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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 2015年，在美国奥兰多举办的国际Zumba大赛上，一位特殊的美国小女孩吸引了很多人目光。她是一位先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者，不到7岁的她已经经历20多次的成分输血支持。但这并未使她失去小女孩该有的热情与活泼。从小热衷于音乐的她，在父母的鼓励下学习起舞蹈，并加入了舞蹈队，活泼开朗的性格以及不被疾病打倒的精神，让很多人为之动容。这位小女孩名叫AudreyNethery，她的表现让很多人了解并关注到这些罕见病患儿。先天性纯红细胞再生障碍性贫血先天性纯红细胞再生障碍性贫血也叫做Diamond-Blackfananemia(DBA)，是一种由于核糖体蛋白结构基因突变，而导致核糖体生物合成异常的罕见遗传性疾病，由红细胞内源性生成缺陷所致，呈常染色体显性或隐性遗传。大多数患儿在1岁以内起病，通常表现为大细胞性贫血、发育畸形和肿瘤易感性增高、骨髓红系细胞明显减少等。1936年Josephs首次报道了此病，1938年学者Diamond和Blackfan报道并描述了该病，DBA也因而得名。DBA确切的发病率难以确定，欧洲回顾性研究表明，在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万～1/20万，男女患者比例约为1.1∶1，10％～25％有家族史。DBA的病因先天性纯红细胞再生障碍性贫血是由于基因突变，引起红细胞生成不良，出现红细胞在增殖、分化、凋亡等过程的内在缺陷，发展为贫血，还可累及除红系造血外的多个系统。当红细胞生成过程中的基因出现异常，如编码核糖体蛋白19的基因(RPS19)、编码核糖体大亚基基因(RPL35A、RPL5、RPL11)和核糖体小亚基基因(RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26)出现突变时，其中RPS19突变是最为常见的DBA，RPL5或RPL11的突变更容易出现躯体畸形。DBA的病症1、发病年龄绝大多数的患者会在1岁半以内发病，出生时发病者约35%，大多数患者会在出生后3～4周出现贫血症状。2、贫血表现起病较为缓慢，随着时间推移逐渐加重。通常表现为面色苍白、精神萎靡、软弱无力、无肝脾淋巴结肿大，重症患者可会出现心脏扩大，甚至心力衰竭。患者无出血倾向，晚期容易发生感染以及肿瘤。3、肿瘤易患性相比正常人群，DBA患者容易患肿瘤，概率大约为4%。并且发生年龄早，中位年龄为15岁。患者容易罹患的肿瘤有急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、以及胃癌和肠癌等。如果罹患肿瘤，患者会比一般人预后要差。4、先天发育异常30%～35%的患者可能存在先天发育异常，比如特殊面容、突眼、斜视、唇腭裂、颈蹼、肾脏畸形、先天性心脏病、指或趾畸形、皮肤色素异常、泌尿生殖器官畸形等。DBA检查诊断1、血常规及网织红细胞计数检测对于疑似DBA者应进行，一般是大细胞性贫血，红细胞平均容积（MCV）增大。通常在诊断时贫血很严重，2个月以下的婴儿平均血红蛋白水平65g/L，2个月以上的婴儿为40g/L。但部分非典型的DBA患者仅有轻度贫血、轻微的红系异常。网织红细胞计数有明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。2、血红蛋白电泳分析因DBA患儿多表现为胎儿造血特征，6个月内血红蛋白F（HbF）百分比也比正常同龄儿升高，6个月后HbF仍持续升高，多保持在5％～10％，这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。3、红细胞中腺苷脱氨酶活性患者通常存在嘌呤核苷代谢异常，可表现为47％～100％患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。4、骨髓检查原始红细胞缺少，粒红比例增大，幼红细胞显著减少，并有成熟障碍和巨幼变现象。其他骨髓细胞增生正常。5、其他检查推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。对于临床高度怀疑DBA的患者，建议进行与DBA相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行RPS19基因突变的序列分析，然后通过分子学检测方法检测其他与DBA相关的基因。DBA相关治疗DBA的主要治疗为皮质类固醇和输血1、皮质类固醇药物促进骨髓产生更多红细胞，使血红蛋白达到生长发育所需水平，减轻贫血症状。需要注意的是，在婴儿中使用类固醇有严重的不良反应，尤其是早产儿中激素长期应用可能出现生长延迟，学步时期易出现神经肌肉发育不良及运动神经延迟。所以多数专家推荐在6～12月龄之前应避免使用类固醇治疗，在此期间可以通过输血治疗进行替代。2、输血治疗对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者，输血是主要治疗手段。此类患者依赖长期间断性输血，应进行完全红细胞分型、去除白细胞处理，避免直系亲属供给。通常每4～6周输血1次，血红蛋白水平维持在80g/L以上，可保证生长发育及日常活动需要。3、免疫抑制剂治疗皮质类固醇疗效较差的患者，控制病情发展，减轻贫血。4、造血干细胞移植重建患儿受损的骨髓，达到治愈本病的效果，适用于类固醇药物无效、输血依赖的患者。同胞供者需注意筛查排除供者携带致病基因突变。5、基因治疗伴有RPS19基因缺陷的DBA患者的基因治疗正在研究中，体外实验显示，在患者红系祖细胞中增加RPS19基因的表达可促进红细胞发育，用转基因病毒载体来验证基因治疗功效的动物模型（去除RPS19基因表达）已经被成功制成。大约20％患者可自发达到缓解，约70％经过治疗可达到完全缓解。但部分患者也存在复发倾向，需再次治疗达到完全缓解。还有部分患者预后较差，可因输血引起血色病，或者死于充血性心力衰竭或肿瘤等并发症。部分相关诊疗机构天津血液病研究所竺晓凡医学博士、博士生导师、血液儿科主任从事血液病临床及研究工作20余年，专长小儿血液病的诊断和治疗。北京协和医院韩冰血液内科主任医师、博士、教授、博士生导师擅长领域：各种血细胞减少（包括再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等）、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。通常婴儿患有先天性纯红细胞再生障碍性贫血的症状非常明显，当出现典型症状时一定要及时诊治，避免生命危险。由于DBA是一种遗传性疾病，如果发生了遗传的状况，那么家族内有人患上DBA的几率会非常大，所以一定要做好相关检查与遗传咨询。2022年07月14日
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刘风主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 再生障碍性贫血主要是由于骨髓造血功能衰竭而引起的，因此再障病友的血象会呈现出多系降低的情况。但一般来说，通过治疗后血象会有所上升，但部分疗效不佳的患者也会选择输血缓解。有些再障患者不能输血？1、由于多次输血或妊娠已产生白细胞或血小板抗体的贫血患者；2、心功能不全或心力衰竭的贫血患者；3、年老体弱及婴幼儿的慢性贫血患者；4、对血浆蛋白已致敏，或对血浆内各种反应原致敏的患者；需要患者注意的是，输血只是暂时缓解病情，并非治疗再障，因此，病情稳定时并不需要输血维持。此外，再障患者可以选择成分血或全血输注，之所以不建议再障患者长期频繁输血有三个原因。其一，长期输血只是维持手段，骨髓造血功能尚未恢复的患者会因此患上输血依赖。其二，长期输血的再障患者可能会出现铁过载，而祛铁也是一笔不小的费用。最后，长期输血可能会出现过敏等不适症状。综上所述，血象异常的再障患者应需要积极调整治疗方案，以促进病情尽快恢复，摆脱输血依赖。2022年04月28日707
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李建平副主任医师 中国医学科学院血液病医院 血液内科 重型再生障碍性贫血（SAA）是一种以骨髓增生低下和造血干细胞缺乏为特征的骨髓衰竭综合征。其一线非移植方案为强化免疫治疗（IST），艾曲泊帕（TPO受体激动剂）联合IST对难治及初发SAA均有良好疗效。艾曲泊帕由于代谢需要尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）和UGT1A3参与，可能会导致肝功能受损。在其慢性肝病研究中也出现了肝功能失代偿比例高于安慰剂组的情况。同为TPO受体激动剂的阿伐曲泊帕，其经CYP2C9和CYP3A4代谢，无明显肝毒性，目前用于行择期侵入性操作的慢性肝病合并血小板减少患者。本研究将带领大家一起探索：对于IST联合艾曲泊帕治疗后出现肝肾功能异常的SAA患者，阿伐曲泊帕能否改善疗效呢？以及耐受性如何呢？治疗方案：8例SAA患者在IST基础上接受阿伐曲泊帕治疗。阿伐曲泊帕起始及维持剂量均为20mg/d。结果8例患者中7例患者获得至少1系血液学应答，余下1例未达到4个月随访评估时间。中位起效时间68.5（28~107）天（如表3）。7例接受阿伐曲泊帕治疗的患者，ANC、Hb及PLT均较基线水平增高，血液制品脱离输注或间隔期增长。1例经艾曲泊帕治疗达到CR的患者，维持艾曲泊帕治疗期间出现肝损伤，换用阿伐曲泊帕治疗后维持CR，肝功能指标恢复正常。小结：初步结果显示，阿伐曲泊帕治疗不耐受IST联合艾曲泊帕治疗的患者有效，且耐受性良好。扩展样本及延长治疗时间的探索值得期待！2022年04月16日800
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