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2019年08月10日
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2019年07月20日1236
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钟兴明主任医师 广东省生殖医院 生殖免疫科 今天，钟兴明主任将一文带领大家了解【生殖免疫领域中常见的母胎免疫问题】，向大家说道说道母亲和胎儿之间的战争与和平。母胎免疫---大自然的相爱相杀免疫是生物体跟外界作斗争的一个产物。人类自卵细胞受精后，在发育成长的过程中，都有一系列免疫作用的参与。原因在于胎儿的遗传一半来自母亲，一半来自父亲，母胎间各有半数染色体的基因或多或少或全不相同，由它们导致产生的抗原即不相同，不同抗原进入母、胎体内，就可能引起彼此的免疫应答反应，造成对母亲和胎儿的危害。但是，在正常情况下，胎儿在母亲体内是不被排斥的。这是为什么呢？我们想象一下，如果在母体内植入的是一个器官，母体是无法耐受的；而在妊娠期间，胎儿作为同种异体移植物与其他器官不同，这是因为母亲和胎儿之间存在着免疫调节关系，大自然对种族和物种的繁衍有着特殊的保护作用。母胎免疫耐受---战争中的偏安一隅大自然是非常神奇的，既然物种的繁衍需要保护胎儿，那么怎样才能在战争中偏安一隅呢？这就需要机体颁发特殊的许可证来保证母胎间不会发动免疫战争。从受精卵开始在母亲子宫内着床后，母体和胎儿间生成一些暂时性的附属器官，包括胎膜和胎盘等，形成胎盘屏障。胎盘屏障属于固有免疫，即天生的。胎盘像海绵一样，能够过滤不同的抗原物质通过胎盘，因而可以阻止母子间产生相互的免疫反应。同样，在胎儿组织中也有保护免疫反应的结构。胎儿的滋养层细胞是不具有组织抗原性的中性细胞，由它长出绒毛穿入子宫内膜中与母体血管接触，进入母体堵塞子宫某些动脉形成栓塞，阻挡母体血液与胚胎其他组织接触。母体的子宫内膜在怀孕后受激素的作用形成蜕膜，蜕膜是免疫惰性细胞，对抗原刺激不敏感，可以缓解胎儿抗原的致敏作用和防止胎儿抗原进入母体内引起免疫反应。孕期特有的激素分泌作用，比如胎盘本身可以分泌HCG、雌激素和孕激素等抑制母体发生免疫应答，构成受孕的子宫成为免疫特赦的部位，使得胎儿能在子宫内顺利发育成长而不被免疫排斥。母胎界面免疫失调——母亲和胎儿的阵地战无论是动物还是人类，“母-胎免疫学调节”讲的是关于胎儿与母亲间的关系。所谓的 “母胎界面”，包含了胎儿的成分与母体的成分，就好像是母亲和胎儿发动免疫战争的战场，之中有非常复杂的各种因素，对于维护人类母婴的健康至关重要。我们前面讲了，胎盘屏障是母体到胎儿之间交互的一个特殊地带，正常妊娠期间保护母与子互不干扰。但是在缺氧、创伤、特殊分娩的情况下，胎盘屏障受到破坏，母亲和胎儿的各种抗原细胞可能发生窜流混杂而发动母胎之间的免疫战争。一旦战争发动，势必造成免疫损伤而导致妊娠期一系列疾病，如妊娠早期的妊娠失败、流产，妊娠中晚期的胎儿生长迟缓、早产，妊娠晚期的子痫前期等疾病，这些均与母胎界面的免疫异常相关。集团军作战——母体自身免疫对胎儿的影响在母体和胎儿的免疫调节中，母胎界面的免疫是局部性的，我们称作为地方军。在人体内，机体受到抗原的刺激后，比如受到外伤细菌、病原体入侵后，细菌和病原体可以作为抗原刺激淋巴细胞产生抗体进入血液循环到全身各处，这些抗体可以消灭再次入侵的相同抗原。这种抗原抗体产生的免疫反应是全身性的，我们也可以把它叫做集团军作战。在某些情况下，免疫系统对自身组织产生病理性免疫应答，从而损伤、破坏正常的自身组织和细胞，导致自身免疫性疾病。孕妇在孕前或者孕中期患有某些自身免疫性疾病，体内产生的自身抗体能通过胎盘进入胎儿体内，侵犯相应的组织，即可引起胎儿发生同样的病症，娩出的新生儿出现与母体相同的症状，称为先天性自身免疫性疾病。这种抗原抗体反应引起的免疫损伤还可以作用于母胎界面，导致母胎界面免疫功能失调而引发病理妊娠。还有一种情况，如果夫妻间白细胞抗原(HLA)相容性增强，可以导致妊娠妇女对胚胎父系同种抗原呈低识别或低反应，无法产生足够的保护性抗体或封闭抗体，母体免疫系统会对胎儿产生免疫攻击，致流产发生。所以说，母胎的免疫调节就像战争的对峙，各个集团军和地方军的作战势力均等，才能保持一种相对稳定的状态。如果哪一支部队出现偏差，此消彼长，就会引起战争的爆发。同时，母胎免疫的调节，也有一个战争与和平的转化。母-胎之间可以通过直接或间接的对话，执行特异的免疫耐受功能，尽量保持动态的平衡，使妊娠得以继续。由上可见，母亲与胎儿之间的免疫调节是十分精细与复杂的，胚胎、胎盘、子宫内膜、激素水平、母亲整体状态都与胚胎能否顺利着床和成长有密切关系。任何一个环节出错，都有可能导致妊娠失败。怎么才能确保每个环节的顺畅和安全？怎么才能少走弯路，一击即中？就在广州门诊创立一周年之际，我们又为大家找到一位好医生！她，就是广东省计划生育科学技术研究所生殖免疫与遗传中心——钟兴明主任。钟兴明主任从事生殖免疫和妇科内分泌工作20多年，尤其擅长个体化的超排卵方案治疗及其并发症处理，复发性流产、不明原因不孕、多囊卵巢综合症、卵巢早衰等相关疾病的诊治；通过系统规范的病因评估和针对性的个体化治疗，对生殖免疫相关疾病所致不孕不育诊疗取得较好的临床效果。 加入钟兴明主任-备孕交流群，请扫码添加客服（微信号：aidingkefu082019年07月16日4341
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时春艳主任医师 北京大学第一医院 产科 编者按】产妇不是病人，我们需要通过筛查来发现一些异常，对可能发生的不良妊娠结局进行预测，针对这些异常进行个体化地处理从而有效地预防。依据循证医学证据，利用不断发展的技术，如超声检查及一些临床大数据，使得产科很多并发症的预测和预防成为可能。超声检测出的短宫颈是最有价值的早产预测指标。北京大学第一医院妇产科的时春艳教授从医学的最高境界3P原则，即预测（Prediction）、预防（Prevention）和个体化处理（Personalization）谈起，介绍了短宫颈的识别和处理的相关问题，并详细介绍了宫颈环扎在短宫颈孕妇预防早产方面的应用。 一、概述 早产相关的高危因素多种多样，真正有预测及临床处理价值的高危因素主要有早产史、短宫颈和以胎儿纤维连接蛋白（fFN）为代表的生物因子测定，这些也是目前主要的预测手段。但由于fFN的应用不能改善结局，只有在特定条件下才建议使用。当前主要是基于早产史或晚期流产史及妊娠中期短宫颈的早产预测，基于预测基础上根据患者的个体临床资料选择预防手段，主要包括宣教、环扎、孕酮和针对性的感染的诊治等。通过这些预测和预防的个体化处理，可使早产数减少5%，同时可以不同程度延长孕周以及改善早产儿结局。美国的数据[1]显示通过对2000年~2013年美国早产率变化的统计分析发现：美国早产率在2013年降到11.4%，是自1997年以来的最低水平，这一结局的归因于早产预防手段如孕酮的使用、宫颈环扎以及多胎妊娠率的下降。 早产预防的干预治疗及其效果 二、短宫颈的定义及早产风险 临床上将妊娠16-24周孕妇宫颈长度（CL）≤25mm定义为短宫颈。25mm是宫颈的第十百分位数。研究表明，宫颈长度CL≤25 mm者的妊娠时间显著短于CL＞25 mm者；CL＜25mm者18%在35周前分娩；CL小于13mm者约50%在妊娠35周前分娩。宫颈越短早产风险越大。北京大学第一医院的研究资料[2]显示，孕22~24周CL＜25 mm与CL＜15 mm者37周前的早产率分别是CL≥25 mm者的11倍和13.8倍；CL＜25mm者的早产率为32.5%，而CL＞25mm者的早产率为4.7%。如果有早产史或晚期流产史，短宫颈者早产的风险更大。 三、短宫颈的原因 短宫颈不完全等同于宫颈机能不全，造成短宫颈的因素是多方面的，可能的原因（图1）包括：①先天性畸形；②孕酮水平低；③宫颈手术史，如宫颈锥切术；④宫颈机能不全；⑤细胞外基质改变；⑥炎症，如阴道炎、宫内感染等。 四、宫颈长度的标准化测量 宫颈的标准化测量是正确识别短宫颈的关键。研究表明，经阴道超声评估宫颈最可靠，且重复性最高。宫颈长度应测量闭合段部分，宫颈内口开大及羊膜囊嵌入的深度不在作为预测早产指标，羊膜囊嵌入越深则闭合段宫颈长度越短。另外，因为宫颈长度可能会在观察的过程中发生缩短，所以强调测量需要持续观察3分钟。排空膀胱阴道探头放入阴道轻接触宫颈避免过度加压，清楚显示宫颈内口外口和宫颈管粘膜并将图像放大到屏幕的75%，测量3次取最短值。具体测量示意图如下（A:漏斗部分长度；B:宫颈长度；CA：宫颈前唇长度；CP：宫颈后唇长度；其中CA=CP） 需要注意的是：宫颈内口漏斗样改变不是预测早产风险的独立因素；有一些宫颈内口呈漏斗样改变的孕妇宫颈长度正常，可能存在宫颈下段收缩。 五、短宫颈的处理 对于短宫颈的处理，临床上经常采取的措施包括： 1、卧床休息：目前在早产的预防中并不倡导绝对的卧床休息。绝对卧床有害无益。但对于短宫颈者应适当限制活动。 2、宫颈托： 4个关于宫颈托预防短宫颈孕妇发生早产的RCT研究中，只有1个研究显示宫颈托对于预防短宫颈早产有意义，其余3个均无显著性益处，因此宫颈托预防短宫颈孕妇早产的作用尚不确定。 3、 宫颈环扎术：针对符合宫颈机能不全的情况建议环扎术。环扎对于下列孕妇有明确益处（无论单双胎）：①符合宫颈机能不全者：有典型病史或首次妊娠宫颈外口开大胎囊突出者（体检或超声诊断）；②有早产史或晚期流产史且超声测量CL≤25mm者。 （1）有早产史或晚期流产史的短宫颈孕妇，可以诊断为宫颈机能不全。研究表明对这类孕妇进行宫颈环扎是有明确益处的，且宫颈越短，疗效越显著。另外，研究显示[3]对于单胎、短宫颈且无早产史或晚期流产史的患者，宫颈环扎无显著效果，虽然尚待更大样本的研究证实，但这样结果提示我们对于这类无病史者，不考虑积极进行宫颈环扎术。 （2）对于短宫颈者应动态监测，有研究数据[3]支持，在妊娠＜26周的前提下，无论有无早产史，对CL＜10mm者行宫颈环扎，可以显著减低不同孕周的早产率。 （3）关于双胎妊娠：符合宫颈机能不全的诊断则环扎；单纯短宫颈行环扎术预防效果不显著；其与单胎妊娠的处理原则是相同的[4-6]。研究显示[7]16-24周的双胎妊娠，宫颈外口开大1~4.5cm（外口可见胎囊者）者在抑制宫缩抗生素预防感染基础的上的救援性宫颈环扎术较卧床期待组显著延长了孕周6周的时间。 （4）超声的价值：能够帮助诊断首次发生的宫颈机能不全；对于可疑者可以明确诊断；并且可以减少一些不必要的环扎术。 4、孕酮：对于不符合宫颈环扎的短宫颈孕妇，推荐使用孕酮处理，期间推荐动态监测宫颈长度。孕酮可以显著降低中孕期短宫颈孕妇不同孕周的早产率，孕激素预防早产的几个RCT研究的荟萃分析显示应用阴道应用孕酮可以显著降低不同孕周的短宫颈孕妇的早产率。适合应用孕酮的情况包括[8-9]：①单胎短宫颈，无早产史或晚期流产史的妊娠18-23+6w者；②有早产史或晚期流产史者拒绝环扎或不宜环扎者，需要知情交代。 2018年发表的应用孕酮预防短宫颈发生早产的荟萃分析结果显示[10]：①单胎短宫颈阴道应用孕激素可降低33周前早产风险(RR:0.62,95%CI 0.47~0.81 高级别证据)；②应用孕激素可明显减少新生儿死亡率、呼吸窘迫发生率、低出生体重率及NICU住院率；③孕激素不增加母体不良事件发生；④随访至2岁,孕激素组和对照组后代的先天畸形、严重神经系统发育异常等无明显差异。北大医院研究了孕酮对CL为10~20mm的单胎初产妇在33周前的自发性早产率的影响，数据显示应用孕酮有显著疗效（9.5% vs 45.5%，P=0.02）[2]。 六、小结 宫颈环扎—YES or NO？ 综上所述，对于不同情况的短宫颈孕妇，其诊断及处理的原则是不同的。因此我们在临床工作中，应进行个体化的诊治，这样才能给短宫颈孕妇带来更大的临床获益。 参考文献： 1.Schoen C, Tabbah S, Iams J D, et al. Why the United States preterm birth rate is declining[J]. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2015, 213(2): 175-180 2.Maerdan M, Shi C, Zhang X, et al. The prevalence of short cervix between 20 and 24 weeks of gestation and vaginal progesterone for prolonging of gestation[J]. Journal of Maternal-fetal & Neonatal Medicine, 2017, 30(14): 1-4. 3.Berghella V, Ciardulli A, Rust O A, et al. Cerclage for sonographic short cervix in singleton gestations without prior spontaneous preterm birth: systematic review and meta‐analysis of randomized controlled trials using individual patient‐level data[J]. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2017, 50(5): 569-577. 4.ACOG Practice Bulletin No.142: Cerclage for the management of cervical insufficiency.[J]. Obstetrics & Gynecology, 2014, 123(2 Pt 1):372. 5.张梦莹,时春艳.宫颈机能不全的诊治进展[J].中华围产医学杂志,2016,19(7):548-551. 6.RCOG Green-top Guideline No.60. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. 2015 7.Roman A, Rochelson B, Martinelli P, et al. Cerclage in twin pregnancy with dilated cervix between 16 to 24 weeks of gestation: retrospective cohort study[J]. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2016, 215(1). 8.Romero et al AJOG 2012 : 206 : 124 9.FIGO Recommendation 2014 International J Gyn and Obstet . 10.Romero R, Condeagudelo A, Fonseca E D, et al. Vaginal Progesterone for Preventing Preterm Birth and Adverse Perinatal Outcomes in Singleton Gestations with a Short Cervix: A Meta-Analysis of Individual Patient Data[J]. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2017, 218(2): 161-180. 专家简介： 时春艳，主任医师，教授。 1989年毕业于北京医科大学（现北京大学医学部），1997年获得德国LUEBECK医科大学临床医学院妇产科博士学位，博士课题是“胎儿心脏的超声研究”。1997年回国后在北京大学第一医院妇产科从事产科学的临床、教学和科研工作。现任北京医科大学第一医院妇产科主任医师、教授。中华医学会妇产科分会学术秘书，中华医学会妇产科分会产科学组委员及秘书。北京市产前诊断专家组成员。中华围产医学杂志等杂志的编委。发表学术论文70余篇，参加多部教科书等专业书籍的编写，主（副）编和翻译5部产科专著。 致力于晚期流产和早产的诊治及相关研究及胎儿畸形的超声诊断。在临床方面对各种高危妊娠的识别和处理具有丰富的临床经验，擅长诊断和处理各种难产和危重孕产妇的诊治、早产及各种高危妊娠。结合临床实践做了很多有价值的研究，比如妊娠期糖尿病领域的大样本诊断研究，早产的预测研究和B族溶血性链球菌的母胎感染的防治研究等，在产科超声诊断方面重点进行了胎儿畸形、胎儿体重测量方面的研究，建立超声预测胎儿体重和诊断巨大儿的方法被国内同道广泛应用，率先在国内开展了宫颈长度预测早产的研究和基于超声诊断宫颈机能不全的宫颈环扎术的手术治疗。 声明：本文为妇产科在线独家采编，2019年06月01日8050
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