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徐瑞荣主任医师 山东中医药大学附属医院 血液病科 尿检是临床上一种常用的检验项目，通过尿检可以达到健康体检及疾病筛查和诊断的目的。例如当我们发现尿中含有游离血红蛋白而无红细胞、或仅有少许红细胞而含有大量游离血红蛋白，即发现血红蛋白尿时，我们不得不怀疑一些溶血疾病，其中一种血红蛋白尿容易清晨第一次尿出现，该原发疾病即阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。 PNH是一种获得性造血干细胞(HSC)磷脂酰肌醇聚糖-A类(PIG-A)基因突变所致的难治性溶血性疾病。PIG-A基因突变引起糖基化磷脂酰肌醇锚合障碍，导致GPI 锚链蛋白(GPI-AP)表达减少或者缺失，使得血细胞(红细胞、粒细胞及血小板)膜对补体异常敏感而被破坏，出现持续性血管内溶血，临床主要表现如病名所示，为与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿，可伴有溶血性贫血、血栓形成和造血功能障碍等症状。溶血主要与衰变加速因子(DAF，CD55)、膜攻击复合物抑制因子(MIRL，CD59)的缺失有关，CD55 和 CD59 这 2 种锚链蛋白表达显著减少或者缺失使 PNH 克隆更容易被激活的补体系统攻击，而 PNH 红细胞对补体的溶血作用又比血小板和白细胞更敏感，促使血红蛋白尿成为PNH 患者临床主要特征之一。静脉血栓是 PNH 患者死亡的主要原因之一，可能出现在静脉的任何部位，主要发生在脑静脉、肝静脉、门静脉、肠系膜静脉和肾静脉。大多是在发生急性溶血之后，这提示补体抑制和溶血是血栓发生的重要原因，但是到目前为止，血栓发生的病理机制尚不清楚，还处于假说阶段，可能与凝血酶原复合物的形成能力提高或纤溶作用的减少有关。PNH的诊断方法明确，包括两大方面，一则需要符合临床表现，二则依赖实验室检查，包括酸化血清溶血试验(Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)。此外PNH还经常可与再生障碍性贫血（AA）相互转化或兼具，称为再障-PNH综合征。为表明两病发生先后，或同时兼有两病特征而以某病为主，可分为四种情况：再障→PNH、PNH→再障、PNH伴有再障特征和再障伴有PNH征。作为良性肿瘤，PNH部分患者有自愈的可能，除此骨髓移植(BMT)是目前唯一能够达到治愈目标的手段，但需较高的条件且风险大，一般不采用。西医治疗方案包括传统方案和靶向治疗两种，传统治疗主要是控制临床症状，预防血栓的发生，采用环孢素 A，糖皮质激素，雄激素，抗胸腺免疫球蛋白(ATG)，肝素抗凝，化疗等药物或方法。但是传统治疗方案局限性和副作用都较大，优于此方案的靶向治疗正兴起，该方案通过外源性活性物质阻断补体的激活放大和 膜攻击复合物 （MAC ）的形成达到治疗的目的，但是这种治疗刚起步，药物、理论等还需进一步完善。目前，无论是传统还是靶向治疗都无法根治PNH，只能对症治疗，患者可配合中医治疗来稳定或缓解病情。中医认为，PNH溶血发作期属黄疸范畴，为湿热内蕴所致，治当以清热利湿为主，使用茵陈蒿汤或茵陈五苓散等加减，如伴有瘀血加入桃红四物汤等以活血化瘀，佐以补虚。未发作期属虚劳范畴，当以调补五脏为主，补气养血，阴阳双补，尤其注重补益脾肾，可使用当归补血汤、归脾汤类。肾阴虚象明显使用六味地黄丸、左归饮等方或墨旱莲、女贞子等药，肾阳火衰者使用如金匮肾气丸、右归饮或补骨脂、骨碎补、巴戟天、淫羊藿类。2018年04月10日3759
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何广胜主任医师 江苏省人民医院 血液内科 阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗进展阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）是一种由于1个或几个造血干细胞经获得性体细胞PIG-A（phosphotidyl inositol glycan complementation group A）基因突变造成的非恶性的克隆性疾病，PIG-A突变造成糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）锚合成异常，导致由GPI锚连接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失，包括CD16，CD55，CD59等，临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。正常人体内亦可测到多种PIG-A基因突变，但突变为多克隆，且起源于定向造血祖细胞阶段。PNH患者突变源于造血干细胞阶段，呈单克隆，或虽有多个突变，但存在一个绝对优势突变基因。关于PNH的发病机制，Dacie提出的所谓PNH发病的双重发病学说（dual pathogenesis theory，DPT）是被普遍认可和接受的假说：首先，造血干细胞在一定条件下发生突变，产生GPI缺陷的PNH克隆；其次，由于某种因素（先多认为是免疫因素），发生造血功能损伤或造血功能衰竭，PNH克隆获得增殖优势，超过正常克隆。GPI接连的抗原多种，也造成对PNH细胞生物学行为解释的复杂性，但两个GPI锚蛋白——CD55、CD59，由于其对补体调节中的重要作用，始终在PNH发病机制、临床表现、诊断和治疗被紧密关注。CD55是细胞膜上的C3转化酶衰变加速因子（DAF），通过调节C3和C5补体蛋白转化酶调控早期补体级联反应。起初认为CD55在PNH的红细胞溶血中有重要作用，并以此来解释PNH的红细胞对补体的敏感性。然而，单纯CD55缺乏并能导致溶血，这在先天性CD55缺乏症患者中得到了证实。CD59又被称为反应性膜攻击复合物抑制剂（MIRL），其可以阻止C9掺入C5b-8复合物中，而阻止膜攻击单位形成，达到抑制补体终末攻击反应的作用。1990年发现了1例先天性CD59缺乏症患者，其表现出众多PNH的典型表现，如血管内溶血、血红蛋白尿和静脉血栓，因此，目前认为PNH的典型表现——血管内溶血和血栓是由于CD59缺乏所致。典型的PNH以慢性血管内溶血，血红蛋白尿，及含铁血黄素尿为主要表现，但大多数患者常不典型，发病隐袭，病程迁延，病情轻重不一。发病高峰年龄在20～40岁之间，个别发生儿童或老年，男性显著多于女性。国内总结203例PNH患者，首发症状为贫血占56.7%，血红蛋白尿仅占12.8%，黄疸兼贫血占5.9%。近来阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）诊断与治疗均有一些进展，涉及到PNH的FLAER诊断、肺动脉高压以及Eulizumab和化疗治疗PNH。1 流式细胞术诊断流式细胞术是诊断PNH的金标准，可以对PNH血细胞进行定量分析。基本原理是抗原抗体反应。最常用的是抗CD55及CD59抗体，加入流式细胞仪后可以与细胞表面CD55及CD59特异性的结合。而未被CD55、CD59结合的细胞即为PNH细胞。通过显色分析可以确定CD55ˉ、CD59ˉ的细胞数量。随着研究的不断深入，人们已经注意到了传统的流式细胞术对于PNH克隆检测的局限性。MDS、细胞发育不全或炎症反应等都有可能导致膜蛋白的缺失，如CD14、CD16、CD55、CD59等不表达，这时若还是采用传统的流式细胞术就会出现误诊的可能性。而FLAER白细胞分析法就避免了此种情况的发生。FLAER能特异地与细胞膜上的GPI蛋白结合，在膜上形成孔洞而使细胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH细胞的专有特性，可以用此法把PNH细胞和正常细胞区分开来，从而为PNH诊断提供一种简便的方法。最近有文献报道，以FLAER为基础对粒细胞和单核细胞进行多参数分析能够检测到较小的PNH克隆，这种方法可以提高检测的阳性率。主要原理是利用PNH的粒细胞和单核细胞缺乏CD45、CD33、CD14。在流式细胞仪中加入相应的抗体后，正常细胞可以与之结合，而PNH粒细胞和中性细胞由于缺乏相应抗原而不能与之结合，最后通过显色分析确定PNH粒细胞和中性粒细胞的数量。在此项研究中收集了536例患者，将FLAER对白细胞的分析和CD59对红细胞的分析进行了比较。结果发现采用FLAER分析法，有63例患者检测到了PNH克隆，检出率11.8%，并且克隆数都较大，不受溶血和输血的影响；而传统的CD59分析法只有33例患者被检测出有PNH克隆，检出率6.2%，检测出的克隆数都较小，很容易受到溶血和输血的影响。因此，FLAER对白细胞的分析能够更可靠的反应PNH克隆的数量。此篇文献还建议，对于疑似PNH患者的初筛应选择FLAER分析法，CD59对红细胞的分析应该在检测到有PNH粒细胞和单核细胞克隆的基础上再进行。这种做法既可靠又经济。有少数PNH患者只有粒细胞表达异常，对于此种情况来说只能采用白细胞分析法才能检测到PNH克隆，若此时采用红细胞分析法只能导致错误的诊断。许多文献已经报道了血栓事件的发生可能与PNH白细胞克隆数有关，PNH粒细胞大于50%，血栓形成的风险增加，此时应采取预防性抗凝治疗。所以可以这样理解，以FLAER为基础的多参数分析法对白细胞检出率的高敏感性能够指导治疗。再障患者随着病情的发展也可以检测出PNH克隆，FLAER白细胞分析法的高敏感性对于监测AA患者病情的变化有着总要意义，可以较早的了解疾病所处阶段，以调整治疗方案。有文献报道，再障患者检测到PNH克隆后会影响到免疫抑制治疗的效果。免疫抑制剂治疗PNH+再障的6个月疗效、5年无失败生存率明显好于PNH-再障患者。对于PNH患者异基因骨髓或干细胞移植术后微小残留病灶的检测，FLAER白细胞分析法的意义更大。2 肺动脉高压肺动脉高压是溶血性贫血的常见并发症，主要机理可能为血管内溶血释放游离血红蛋白入血，游离的血红蛋白与NO的结合能力要比氧气高百倍，使得血液中NO的含量下降；或者是溶血使得血管内皮功能紊乱，内皮合成的一类重要的舒血管物质就是NO,内皮功能紊乱使NO的化学合成减少。PNH患者NO的消耗增加、合成减少使血液中NO的量进一步降低，而NO在体内可以参与动脉血压的调解，当血压升高时，内皮细胞合成并释放NO,NO能够使阻力血管扩张，故血压下降。另外，NO还可以介导某些舒血管效应。基于NO的种种舒血管效应PNH患者出现血压增高、肺动脉压力增高就不足为奇。Anita Hill等对有溶血性PNH患者做了超声心动图来评估肺动脉高压的状况。标准为：在静息状态下三尖瓣反流（TRV）≥2.5m/s。20例被评估患者中14例（70%）有PH。12例（60%）轻中度PH，2例（10%）重度PH（均值TRV 3.7±0.2m/s）。这些患者的NO清除率都很高。32例患者血浆NO清除量为34.6±8.3ug，而9例正常个体NO清除量为2.2±0.6ug（P<0.0001）。虽然此项研究并没有给出患者肺动脉压力的直接数据，但是已经很好的证明了血管内溶血与血管阻力密切相关。以前有文献报道将PNH患者PH的状况用TRV和血BNP(brain natriuretic peptide)水平衡量。血BNP和 NT-proBNP(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)升高往往预示右心功能衰竭及冠脉疾病。治疗常规治疗主要是控制溶血发作，如右旋糖酐、碳酸氢钠、肾上腺皮质激素等免疫抑制剂，以及雄激素刺激血细胞生成。长期血红蛋白尿可导致缺铁。铁剂可使活性氧产生，PNH细胞对氧化损伤很敏感，易诱发血红蛋白尿。肯定缺铁后应从小剂量开始治疗，为常规剂量的1/3～1/10，仍有反应者应停用。输血除能提高血红蛋白，维持组织需氧，尚能抑制红细胞生成，间接减少补体敏感的红细胞。近来，PNH治疗主要有以下进展：2.1 EulizumabEculizumab人源型抗补体C5单克隆抗体，补体C5是补体级联反应中最后一个酶促反应底物，C5在C5转化酶作用下裂解为C5a和C5b, C5b参与膜攻击复合物(MAC)C5b-9的形成。Eculizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体，能特异性与人末端补体蛋白C5结合，通过抑制补体C5向C5a和C5b的裂解，阻断炎症因子C5a的释放及膜攻击复合物C5b-9的组成。临床研究表明，该抗体对C5有高度亲和力，能阻断C5a和C5b-9的形成，并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤，完全阻断补体介导的血细胞破坏。Eulizumab可以降低PNH患者血压，从而改善患者肺动脉高压的情况。有文献报道，大部分PNH患者血NT-proBNP水平较高，它是肺血管阻力增加、右心室舒张功能不全的标志，最终会导致PH 的发生。用Eulizumab治疗后，溶血、NO清除、血管张力、呼吸困难等症状在2周内会得到明显改善，同时高NT-proBNP水平也有所下降。可以认为PH的改善是由于溶血、NO消耗、肺血管阻力的快速下降，或者肺微血栓的迅速溶解的结果。在Eulizumab治疗1-4周过程中，患者的血压明显下降，收缩压中位改变为-10mmHg。已经发现患者NT-proBNP高水平、呼吸困难与肺动静脉压力升高高度相关。 Eulizumab还能够使患者呼吸困难的症状得到改善。呼吸困难是肺压力增高的重要表现。Anita Hill等观察了Eulizumab对呼吸困难治疗的疗效，与安慰剂组相比实验组患者呼吸困难明显改善（P<0.001）,大概2周左右出现疗效，持续到实验结束。值得注意的是患者呼吸困难的改善与血浆游离血红蛋白的水平无关。血红蛋白总水平在Eulizumab 26周的治疗过程中并没有发生改变。Eulizumab能够减少血栓的形成。血栓形成是PNH患者最常见的症状，肺栓塞及肺微血栓形成也可以导致肺动脉高压。为了确定Eulizumab对血栓形成的影响，Peter Hillmen等对195例患者进行了对照试验，接受Eulizumab治疗的患者血栓发生率从7.37%降至1.07%(P<0.01),而未接受eulizumab治疗的对照组血栓发生率从2.34%升至4.38%；接受抗凝治疗的血栓发生率为10.61%，同样的病人再接受eulizumab治疗血栓的发生率降至0.62%（p<0.01）。说明抗凝治疗不足以预防血栓的形成，而eulizumab可显著减少pnh病人血栓的发生率。< p="">Eulizumab减少补体介导的溶血作用，使红细胞的破坏减少，溶血依赖的输血就会相应减少，从而提高患者的生活质量。2.2 联合化疗对于难治、复发的PNH患者还可以进行联合化疗。有文献报道，予8例难治及复发的PNH患者化疗方法，其中3例应用DA方案：柔红霉素40mg静滴，第1、2天，20mg静滴，第3天，阿糖胞苷100mg/d静滴，共5天。5例使用HA方案：高三尖杉酯碱2-3mg/d静滴，共5天；阿糖胞苷100mg/d静滴，共5天。同时给予基础及支持治疗。结果发现8例例患者化疗均有效。治疗后所有患者肾上腺糖皮质激素的用量较化疗前减少66％-100％，中位数75％；化疗前用量为(62.9±19.1)mg/d，化疗后(10.6±3.O)mg/d(P<0.01)，2例已经脱离激素治疗。7例患者化疗前重度贫血，1例中度贫血，血红蛋白浓度为(52.8±13.6)g/L，化疗后2例进步，6例明显进步，血红蛋白浓度为(85.5±17.1)g/L(P＜0.01)。8例患者中除1例从未输过血外，6例患者化疗后完全脱离输血；另1例输血间期延长。提示da或ha方案化疗能够有效地减少pnh克隆负荷，控制溶血，改善血常规，而且大大减少了激素的用量，无严重、致命的不良反应。2.3异基因造血干细胞移植这是目前唯一能够治愈PNH的方法。BMT治疗一般仅限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌症的PNH患者。移植前要进行化疗，只有在预处理中尽可能地清除PNH克隆，才能够防止PNH复发。对于大多数患者目前还是以药物治疗为主。 2.4 抗凝治疗静脉血栓是PNH最重要的并发症，主要在腔静脉和颅静脉，约50%的欧美PNH患者发生过静脉血栓，且约1/3由于血栓致死。东方人较西方人更易罹患再生障碍贫血，PNH患者也以PNH/AA综合征表现多，溶血和血栓的表现要少些。PNH患者易形成血栓确切原因未知，但目前已知道GPI缺乏的血小板较正常血小板更易被补体激活。由于一次静脉血栓发生就可以对PNH患者的预后产生极大影响，已有建议在PNH患者中常规抗凝治疗。回顾性研究分析表明，华法令能显著降低血栓的形成，建议中性粒细胞中PNH克隆超过50%，血小板大于10万/dL，无其他华法令禁忌症者考虑使用。关于抗血小板药物，如阿司匹林的应用尚无研究报道。总之，流式细胞技术在PNH的诊断中发挥着重要作用，只采用抗CD55和CD59抗体对红系和粒系检测的方法相对已较成熟，但对于那些只有粒系表达障碍的患者此种检验方法就存在局限性。FLAER为基础的多参数分析弥补了这一不足，但目前还没有统一诊断标准。在治疗上主要是Eulizumab所引起的不良反应，常见的有头痛、背痛、乏力、上呼吸道感染、单纯性疱疹、便秘等。应用Eulizumab的病人会出现脑膜炎球菌感染，因此在开始治疗前2周要注射脑膜炎球菌疫苗。此外，在临床应用过程中尚存在限制因素包括：①药物相关因素：Eculizumab可显著减少血管内溶血，但并不能治愈PNH，患者一旦应用Eculizumab，则需每两周输注一次直到患者去世或PNH自发消失(极少发生)，若中断治疗，患者随即出现溶血性PNH临床症状及其并发症；输注次数频繁，输注计划严格，长期应用不良反应不可预知和价格昂贵等。至于其对PH的影响，由于病例数有限，Eulizumab是否真的能够逆转PH还需要大量的临床数据来证实。2012年03月12日8865
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徐文江主任医师 廊坊市中医院 血液科 1、本病在临床表现，血象及骨髓等方面与再障颇为相似，尤其在无血红蛋白尿出现者，常易误诊为单纯再生障碍性贫血。故对此类病人应认真检查，长期随访以区别单纯为阵发性睡眠性血红蛋白尿、再障—睡眠性血红蛋白尿综合征或单纯为再生障碍性贫血。另外，本病尚需与其他溶血性疾病进行鉴别，尤其是阵发性冷性血红蛋白尿、冷凝集素综合征、血红蛋白病等。 2、阵发性睡眠血红蛋白尿起病多较缓，但亦有起病较急者。临床出现血红蛋白尿的典型病例诊断不难。对于无明显典型血红蛋白尿者，则易误诊、漏诊。故临床具有如下表现者，应考虑本病可能，进一步作有关检查：如不明原因贫血，特别是初步诊断为溶血性贫血而病因不明者；不明原因全血细胞减少，无论骨髓增生减低与否；顽固性不明原因缺铁，尤其是伴有溶血者；反复发作静脉血栓形成，尤其是伴有腹痛或头痛者；不明原因的血管内溶血，尤其是有血红蛋白尿者。 3、对于无血红蛋白尿发作，骨髓增生低下，中重度血细胞减少的本病患者，常用刺激造血的药物，如雄激素，一般以口服为主，但在使用时应注意肝损害等副作用，应常规加强护肝，如肝太乐、肝得健等，不宜使用联苯双酯，因其味酸，以免诱发或加重溶血。 4、对于有典型血红蛋白尿发作，骨髓增生活跃者，应积极控制溶血发作，可用皮质激素、右旋糖酐、碳酸氢钠、大剂量维生素E等，还可定期足量输注洗涤红细胞以抑制II、III型红细胞生成而减轻溶血；必要时可考虑小剂量化疗。另外，铁剂在确有缺铁时可予常规剂量的1/3~1/10酌情补给，注意不能按常规剂量补充，更不能在未有明确缺铁证据前盲目补铁，以免刺激补体敏感细胞大量增殖诱发溶血。对于有血栓形成者，宜使用右旋糖酐，据报道分子量为142000者效果更好；还可使用抗凝剂，但肝素使用要慎重，除非广泛血栓形成，否则最好不用，因有报道可诱发溶血。对于本病还有报道可使用大剂量654-II，如血红蛋白尿发作时予90mg~120mg，静脉滴注，病情稳定后改为20mg，每日3次口服。 5、阵发性睡眠性血红蛋白尿属祖国医学黄疸（阴黄）、虚劳、瘀证等范围。其主要病机是湿热交蒸，郁而发黄；或湿毒化火，伤营败血；或气血亏虚，血不华色；或久病入络，气滞血瘀。其中慢性贫血期病机关键在脾胃、肝肾虚损，气血不足；急性溶血期病机关键在湿热毒邪蕴蒸；变证则因气虚气滞，瘀血阻络。本病以脾肾阴阳气血亏虚为本，湿热、瘀血为标。临床正虚与邪实常同时存在，标本缓急时可互相转化，证型之间常互相兼夹，尤须把握病机，辨证施治。一般慢性贫血期多选用益气养血，健脾补肾，填精生髓，滋补肝肾等法；急性溶血期多采用清热利湿，祛瘀退黄；瘀血闭窍阻络变证则选用益气活血，祛瘀通络，开窍等法。有报道黄芪建中汤、茵陈蒿汤、茵陈五苓散等加减可防治溶血发作。尚有报道单味中草药杨梅根皮提取物制成的“防溶灵”治疗本病，有效率79.3%，可供参考。另外，凡酸味中药亦有可能诱发或加重溶血，故对本病均宜慎用或忌用，如五味子、山萸肉、酸枣仁、乌梅、川木瓜等。亦可于方中加入乌贼骨、瓦楞子、珍珠母、牡蛎等制酸药物。6、本病至今尚未有理想的治疗方法；异基因造血干细胞移植可望去除异常造血克隆，达到根治目的，但由于受到供体缺乏、费用高昂、副反应大等限制，未能广泛、常规使用。由于缺乏特效疗法，尽量避免诱发因素就显得更为重要，包括积极增强体质，防治病毒感染；避免使用可能诱发溶血的药物；避免食用桔子、芒果、食醋等酸味食物，以及韭菜、饮酒等；避免剧烈运动、过度疲劳及精神刺激；尽量避免或减少手术、创伤，必要时不输全血及浓缩红细胞而改输洗涤红细胞；对于本病患者慎行预防接种，妊娠、月经来潮期间尽量减少酸味饮食。对于溶血发作频繁的病人，可酌情加服小苏打等碱性药物。2010年06月06日6643
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练诗梅主任医师 大连市中心医院 血液内科 大连市中心医院血液内科练诗梅：1本病为一慢性病，目前除骨髓移植外，尚无特效治疗方法。2通过正确处理，包括避免劳累和精神紧张、避免感染发热、避免滥用药物、避免一些诱发因素等，可以减少急性溶血和并发症的发生。3若存在骨髓增生不良，可试用ATG/ALG、环孢素A等药物，但是均有副作用。4异基因骨髓移植风险较大，须权衡利弊。移植的费用因具体情况不同而异，至少30-50万。5国内外均有PNH作异基因骨髓移植成功的报道。患者：异基因骨髓移植风险怎么大？我想知道具体情况以及存在的风险是怎么样的？能麻烦练医生说一下吗？大连市中心医院血液内科练诗梅：移植并发症大概如下： 1预处理相关急性毒副作用：口腔溃疡、急性胃肠反应等，大多数能耐受。 2感染：细菌感染、真菌感染、病毒感染等，严重时可危及生命。 3移植物抗宿主疾病：急性或慢性GVHD，可危及生命。所引用预防和治疗药物副作用较大，均抑制机体免疫力，可继发或加重前述感染。 4肝静脉阻塞病，治疗较困难。 5间质性肺炎：是严重并发症之一。 6出血性膀胱炎 7复发 8移植失败，排斥 9等等2009年02月11日8488
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