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蔡建主任医师 深圳市第二人民医院 肛肠外科 原创 刘铎 等 中华胃肠外科杂志 引用本文：刘铎, 王辉, 袁紫旭, 等. 肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗能否提高结直肠癌腹膜转移患者生存率的Meta分析 [J] . 中华胃肠外科杂志, 2021, 24(3) : 256-263. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20201111-00604 作者：刘铎 王辉 袁紫旭 陈文乐 吴志杰 刘晓霞 罗坚 初丽丽 李杨 蔡建 作者单位：中山大学附属第六医院结直肠外科 广东省胃肠病学研究所 广东省结直肠及盆底疾病研究重点实验室 摘要 目的 探究肿瘤细胞减灭术（CRS）联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）能否提高结直肠癌腹膜转移患者的生存率。 方法 从PubMed、Embase、Cochrane Library以及CNKI、万方、维普六个数据库中检索腹膜转移的相关文献，并手动检索了法国Elias团队关于腹膜转移的研究。文献纳入标准：（1）研究对象为结直肠癌腹膜转移患者；（2）有接受CRS+HIPEC治疗为试验组和接受其他治疗为对照组的资料；（3）有试验组与对照组的生存分析数据；（4）研究类型为随机对照试验、队列研究或病例对照研究；（5）文献语言为中文和英文。排除标准：（1）仅有摘要的研究；（2）数据不全的研究。文献的筛选和数据提取由两人独立进行，存在分歧的文献由第三人决定。提取的数据包括作者、发表年份、受试者数量、受试者的入组时间、随访时间、研究设计、治疗方案，以及试验组和对照组的风险比HR及其95% CI，若文中未提供，则通过Engauge Digitizer11.1软件从生存曲线中提取随访时间和相应时间点的生存率，计算HR及其95% CI。采用Cochrane风险偏倚评估工具或纽卡斯尔-渥太华量表对文献进行质量评估。使用STATA15.1软件进行统计分析。对所有研究中试验组与对照组的HR及其95% CI进行合并分析，试验间异质性通过Q检验和I2统计量进行评估。当不存在显著异质性时（Q检验：P≥0.10），采用固定效应模型合并分析。当存在显著的异质性时（Q检验：P0.05，Egger检验（P=0.138）>0.05，Begg漏斗图上的散点分布基本对称，表明纳入研究不存在发表偏倚。 结论 CRS+HIPEC可以提高结直肠癌腹膜转移患者的OS。 结直肠癌常见的远处转移包括肝、肺以及腹膜，发生腹膜转移的结直肠癌患者总体生存（overall survival，OS）均较短[1,2]。Jayne等[3]对3 019例结直肠患者进行调查，发现有13%的患者存在腹膜转移，同时性腹膜转移达61%，其中位OS为7个月。Sadeghi等[4]曾经对370例腹膜癌患者进行调查，其中118例结直肠源性腹膜癌姑息治疗平均OS为6.9个月，中位OS为5.2个月。 肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）也被称为Sugarbaker技术，该治疗策略是对腹膜中的所有可见肿瘤进行根治性切除，然后立即进行HIPEC，旨在杀灭导致结直肠癌腹膜复发的微小肿瘤残留物[5]。近年来，CRS+HIPEC在治疗结直肠癌腹膜转移方面取得了较好的成绩。Verwaal等[6]研究表明，结直肠癌腹膜转移患者姑息治疗中位OS为12.6个月，而行CRS+HIPEC患者的中位OS为22.4个月。在Huang等[7]的研究中，结直肠癌腹膜转移患者行CRS后中位OS为8.5个月，而行CRS+HIPEC治疗的中位OS为13.7个月。Cashin等[8]则发现，结直肠癌腹膜转移患者做CRS联合腹腔续贯化疗（sequential postoperative intraperitoneal chemotherapy，SPIC）的中位OS为25个月，而行CRS+HIPEC治疗的中位OS为34个月。从上述研究看，CRS+HIPEC在治疗结直肠癌腹膜转移方面比其他治疗似乎更能够提高患者的生存时间，但尚缺乏大样本的随机对照研究来支撑这一结论。因此，本文旨在对有关CRS+HIPEC能否提高结直肠癌腹膜转移患者生存率的研究进行Meta分析，以期为结直肠癌腹膜转移患者的治疗选择提供参考。 资料与方法 一、文献检索策略通过在PubMed、Embase和Cochrane library以及CNKI、万方、维普六个数据库中检索相关的文献记录，检索截止时间为2020年8月3日，检索内容包括三个方面：（1）对疾病的限定：关键词包括"colon"、"rectal"、"colorectal""rectum"、"peritoneal"、"carcinomatosis"、"metastasis"；（2）对治疗方法的限定：关键词包括"cytoreductive"、"CRS"、"hyperthermic intraperitoneal chemotherapy"、"HIPEC"；（3）对研究类型的排除：在检索式中对"review"和"meta-analysis"进行排除。通过"OR"、"AND"、"NOT"将检索词进行连接。对PubMed和Cochrane library数据库的检索式为"[（cytoreductive）OR（CRS）]AND[（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy）OR（HIPEC）]AND[（colon）OR（rectal）OR（colorectal）OR（rectum）] AND（peritoneal）AND[（carcinomatosis）OR （metastasis）]NOT（review）NOT（meta-analysis）"，对Embase数据库的检索式为"（cytoreductive OR CRS）AND（hyperthermic AND intraperitoneal AND chemotherapy OR HIPEC）AND（colon OR rectal OR colorectal OR rectum）AND peritoneal AND （carcinomatosis OR metastasis）NOT（'review’/exp OR review）NOT（'meta analysis’/exp OR'meta analysis’）AND[humans]/lim AND[embase]/lim"。中文检索词为"结直肠癌"、"腹膜转移"、"减灭术"、"热灌注化疗"。为进一步减少遗漏，我们手动检索了法国Elias团队关于腹膜转移的研究。 二、文献纳入和排除标准文献纳入标准：（1）研究对象为结直肠癌腹膜转移患者；（2）有接受CRS+HIPEC治疗为试验组和接受其他治疗为对照组的资料；（3）有试验组与对照组的生存分析数据；（4）研究类型为随机对照试验、队列研究或病例对照研究；（5）文献语言为中文和英文。排除仅有摘要的研究和数据不全的研究。 三、文献数据提取提取的数据包括作者、发表年份、受试者数量、受试者的入组时间、随访时间、研究设计、治疗方案，以及试验组和对照组的风险比HR及其95% CI，若文中未提供试验组和对照组的HR及其95% CI，则通过Engauge Digitizer11.1软件从试验组和对照组的生存曲线中提取随访时间和相应时间点的生存率，结合试验组和对照组的人数计算试验组和对照组的HR及其95% CI。文献的筛选和数据提取由两人独立进行，存在分歧的文献由第三人决定。 四、研究质量评估对于随机对照试验，采用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评估，包括对选择、实施、测量、随访、报告和其他共六个方面的偏倚进行评价，对每条指标采用"低度偏倚"、"不清楚"、"高度偏倚"进行判定，若所有条目评估结果均为低偏倚风险，则该研究评价结果为低偏倚风险，若一个或多个条目评估结果为不清楚，则该研究评价结果为偏倚风险不确定，若一个或多个条目评估结果为高偏倚风险，则该研究评价结果为高偏倚风险。对队列研究和病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS量表）进行质量评估。NOS包含8个项目，分为3个方面，包括人群选择、可比性、暴露评价（针对病例对照研究）或结果评价（针对队列研究），范围从0~9颗星，5~9分为高质量研究[9]。研究质量评估由两人独立进行，存在分歧由第三人进行评定。 五、统计学方法使用STATA15.1软件进行统计分析。对所有研究中实验组和对照组的HR及其95% CI进行合并分析，试验间异质性通过Q检验和I2统计量进行评估。I2值25%、50%、75%分别代表低、中、高异质性[10]。当不存在显著异质性时（Q检验：P≥0.10），采用固定效应模型合并分析。当存在显著的异质性时（Q检验：P0.05，通过Begg漏斗图可以看出散点分布基本对称，检验结果表明纳入研究不存在发表偏倚，见图5。 图2 肿瘤细胞减灭术（CRS）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）与对照治疗方案治疗结直肠癌腹膜转移总体生存率（OS）的比较 图3 肿瘤细胞减灭术（CRS）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）与不同对照治疗方案治疗结直肠癌腹膜转移亚组分析结果 图4 敏感性分析 图5 Begg漏斗图对发表偏倚的检验 讨论 本文将CRS+HIPEC分别与PC、CRS及CRS+IPC 3种方案在治疗结直肠癌腹膜转移方面的疗效进行了对比，结果显示，CRS联合HIPEC在提高结直肠癌腹膜转移患者生存率方面优于其他3种治疗方案。减少肿瘤体积一直被认为是实现肿瘤对化疗反应的一个重要因素。CRS通过广泛的腹膜切除和内脏切除以去除所有肉眼可见的肿瘤病灶，目的是最大限度地减少肿瘤体积[19]。药代动力学研究表明，与静脉给药相比，腹腔给药具有重要的剂量优势。高浓度的抗癌药物可与肿瘤细胞直接接触，降低化疗药物全身浓度，从而降低全身毒性，而热疗可增强化疗药物对肿瘤组织的渗透，并与多种抗癌细胞药物表现出协同作用[20]。这在一定程度上可以解释CRS+HIPEC疗效要优于CRS+IPC。因为药物在组织中的渗透深度有限，所以HIPEC只能对手术后残留病变很小的患者有效[20]。因此，CRS联合HIPEC在治疗结直肠癌腹膜转移方面具有协同作用。 当然，这种治疗方式能给患者带来多大益处与患者本人的腹腔种植状态及CRS是否完全有关。Jacquet和Sugarbaker[21]将盆、腹腔分为13个区域，对于每个区域，使用4个类别对肿瘤体积进行估计：V0表示在特定的腹盆腔没有癌症，V1表示肿瘤结节直径5 cm，如果一个器官被肿瘤覆盖，则该区域的评分为V3，即腹膜癌指数（peritoneal carcinomatosis index，PCI评分），总分39分。PCI评分是结直肠癌腹膜转移的生存率的一项重要预测指标，Hallam等[22]对16项研究进行了Meta分析，结果显示，PCI >15分可以预测总体生存率减少。细胞减少的完整性由CC-0~CC-3表示，肿瘤结节直径2021年04月24日
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张伟克主治医师 济南市第八人民医院 肿瘤科 直肠癌是我们生活中非常多见的疾病，65%～75%的恶性肿瘤患者都需要进行化疗，为了帮助患者更快的控制疾病，大家还应该重视很多注意事项。直肠癌不是不治之症，患者首先应该树立治愈疾病的信心。并且任何一种治疗手段都有副作用的出现，那么患者在放疗的过程中有些东西是需要注意的，下面我们一起来看看直肠癌放疗需要注意哪些？在饮食上有哪些禁忌？济南市莱钢医院肿瘤科张伟克直肠癌患者放疗6大注意事项1、患者应正确认识自身病情和所采用的放疗方法，不断给与自己积极的心理暗示，保持乐观情绪，加强营养支持和必要的体育锻炼，为放疗奠定良好的基础，同时与医护人员密切配合，争取早日康复。2、直肠癌患者在医生定位设野之前，要进行全身彻底沐浴1次，这是因为当患者被设定体表标记野界后，直到放疗结束前都不能再进行洗浴，以免擦掉体表标记野界而影响放疗。3、医生设定好体表标记后，患者绝不要擅自涂改，有任何问题应及时与医生沟通。4、患者要穿棉质的易于穿脱的内衣，以利于皮肤的保护和便于治疗;放疗期间患者要注意身体，避免感冒，以免中断治疗延长疗程。5、每次进行放疗照射前患者要提前15分钟到达机房候诊室，有利于平定自己的心情，避免紧张焦虑的不良情绪，切忌迟到或匆匆赶来后立即进行放疗。6、放疗过程中严格按照医生嘱咐摆好姿势，不要乱动，以免照射不准确而影响疗效，甚至引起严重反应。直肠癌虽然是癌症的一种，但是这种疾病也不是不治之症，如果大家能够积极的进行治疗，治疗的效果就是不错的。患上疾病之后，患者一定要掌握最佳的治疗时间，乐观的面对疾病，才能够更快的治愈疾病。直肠癌患者应食用以下食物： 一，直肠癌患者应更多摄入膳食纤维，膳食纤维摄入可有效预防直肠癌，一定程度上降低直肠癌的发生率，原因主要是由于良好的纤维素具有很强的吸水性，可增加粪便体积，使粪便成形，这将有助于排便，减少肠道中致癌物的浓度，从而降低直肠癌的风险。 二，直肠癌患者应该多食用新鲜的水果和绿色的蔬菜，平时注重水果蔬菜的摄入可以有效补充胡萝卜素以及维生素C，日常生活中适量食用核桃、花生、奶制品、海产品等，以补充维生素E，注意摄取麦芽、鱼类、蘑菇等富含微量元素硒的食物。 三，大蒜和茄子也是直肠癌患者不断的选择，大蒜 性味辛、温，有强烈刺激气味，含有挥发油，主要成分是大蒜素，为一种植物杀菌素，含硫和硒、锗，硒有抑癌的效能，锗可以预防胃癌，有机锗能促进血液循环，增强患病细胞的耐药性。如何在饮食上避免直肠癌的发病率？肠癌发病通常考虑与患者的饮食习惯、结构等等相关，所以说直肠癌患者饮食的指导就显得很重要，现在给出以下几点建议：第一，患者应该禁食霉变和接近腐败的食物，尤其是水果，肉类等等。第二，不要去吃高盐和过度辛辣刺激的食物，其对直肠黏膜都是有一定刺激的。第三，不要抽烟喝酒，目前的研究报道，烟酒对直肠癌的转归是有一定影响的。第四，手术之后的患者两三个月之内应该以流食、半流食、少食多餐为主，同时要富含高纤维的食物，而且不要去吃过多的含有丰富的动物蛋白、动物脂肪等食物。第五，就是不要去吃熏烤或者是腌制的食物，其对胃肠道的肿瘤都是有一定影响的。2021年04月22日1102
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王志刚主任医师 上海市第六人民医院 胃肠外科 近年来，大肠癌在我国的发病率逐年上升，作为消化系统最常见的恶性肿瘤，大肠癌最容易预防，早期治疗效果较好。只要定期肠镜检查，及时切除，就能够“斩草除根”。然而由于早期筛查的不足，我国大肠癌首诊时约90% 的患者都是进展期。局部晚期和复发转移病例的治疗就成了肠癌治疗的瓶颈，也是影响我国肠癌患者五年生存率的关键环节。复发肠癌治疗的最难点不是远处转移（以肝、肺最常见），而是局部复发，前者经手术切除可获得较好疗效，而后者往往会有腹膜播散，邻近脏器侵犯（骨盆、腹壁，肾脏和卵巢，膀胱，输尿管等），再次手术难度大、风险高，放化疗和靶向等非手术治疗效果不佳。患者小王（化名），29岁来自江苏，一年前出现右下腹肿块，诊断为升结肠癌，在当地医院行升结肠癌根治术。5个月后肿瘤复发，局部又长出了肿块。在医生的建议下，患者又做了局部放疗和全身化疗，可是收效甚微，肿块持续增大，并出现了持续腹痛。最后由辗转上海多家知名三甲医院均没有结果，最后经朋友介绍，了解到上海六院胃肠外科有专门的复杂肠癌门诊，专门收治来自全国各地的晚期和复发肠癌病人。于是小王抱着最后的希望找到上海六院胃肠外科王志刚教授，王教授详细询问病情，查体，阅读CT后，给了一个肯定的回复，手术可以做。王志刚教授多次召集MDT专家会诊，指出：这是四期结肠癌术后5个月腹壁复发，放化疗效果均不佳，说明肿瘤恶性程度高；其次从CT上看肿瘤巨大，侵犯右侧腹壁，如手术切除，必然存在较大的腹壁缺损；局部小肠聚集，可能已经有小肠和肠系膜侵犯；肿瘤向右上后侧腹壁蔓延，不能除外肾脏侵犯可能；患者身体虚弱，而再次手术手术创伤又很大，手术的风险极高；王志刚教授迎难而上，带领团队奋战5个多小时，联合泌尿外科、麻醉科、重症监护室成功完成了这台复发大肠癌联合肾脏切除、细胞减灭术加腹壁缺损修补术。术后小王恢复的很好，至今过去5年了也没有再复发，并且生活质量也得到了明细提高。王志刚教授一再倡导：复发肠癌的治疗，必须经过多学科专家、也即MDT团队的讨论。每个病人的情况都不尽相同，经过MDT讨论，为病人量身定制临床路径和治疗方案，对于复发转移肠癌（也即四期肠癌）而言，只要患者全身条件良好，积极的手术干预优于消极的治疗。对于MDT团队而言，如何判断哪些复发肠癌可能从再次手术中获益，是手术成功的关键。据王志刚教授的经验，有以下因素的患者常常提示可能从再次手术中获益：复发时间距离初次手术时间间隔较长；病理类型比较好，初次手术为R0切除（根治性切除）；初次手术前CEA等肿瘤血清学指标数值较低；复发病灶比较局限，影像评估有望做到R0切除；如果评估无法做到R0切除，但是手术可能解决危及生命的并发症，如肠梗阻、内瘘、脓肿、出血等。复发后对于其他治疗比较敏感；患者有较好的全身状态和精神状态，有积极治疗意愿和良好的依从性。结直肠癌术后局部复发再次手术的方式有：1．再次局部扩大切除对于孤立的非吻合口的复发病灶可以连同周围部分正常组织将病灶完整切除。在切除病灶的同时要注意保护周围脏器，如输尿管、阴道、十二指肠、胰腺等。对于二次手术时淋巴结的清扫要根据术中具体情况加以实施，在安全的前提下尽可能地完成。2．联合脏器切除与重建直肠癌术后复发病例，若侵及周围脏器可以考虑行盆腔脏器的联合切除，包括膀胱、子宫、前列腺、输尿道以及相关的邻近组织切除。必要时联合大血管切除并进行人造血管重建， 以及腹壁、盆底修复重建。3．骶骨部分切除术在直肠癌术后复发的病例中，往往有肿瘤侵及骶骨，不联合切除受累骶骨无法达到根治的目的。术前可以通过CT、MRI检查明确肿瘤侵及骶骨的范围，如果在S2水平以下可以联合切除。4．姑息性手术当无法完成以上手术时，姑息性手术应受到重视，它可以达到部分控制症状的目的，有效提高患者的带瘤生存质量。六院复杂肠癌诊治中心多学科手术团队介绍该团队由胃肠外科王志刚主任医师领衔，与泌尿外科、妇科、骨肿瘤科、血管外科、整形外科专家组成多学科手术团队，在放射科、化疗科、放疗科、介入科、营养科等支持下，共同为复杂肠癌患者提供专业化和个体化治疗。多学科手术团队（MDT）致力于-----研究复杂肠癌的多学科联合治疗策略，评估手术切除可能，设计个体化手术策略，围手术期支持，实施复杂手术，制定术后康复方案，评价生活质量，建立医疗档案，长期随访。01为病人提供以下支持：复杂肠癌MDT门诊的预约和资料汇总MDT的手术评估复杂肠癌的网络远程评估和咨询量身定做临床路径和治疗策略选择性入院接受外科手术治疗多学科手术团队协作实施手术围手术期支持和术后康复生活质量评估，建立医疗档案终生随访02什么是复杂肠癌：局部晚期肿瘤超出常规手术范围合并梗阻或/和出血合并结直肠膀胱瘘、阴道瘘、尿道瘘侵犯腹壁、骨盆壁合并局部广泛淋巴结转移侵犯前列腺、精囊腺合并盆腔脓肿复发肠癌（一次或多次手术后）肠癌合并肝转移/肺转移超低位直肠癌需行超低位保肛甚至极限保肛手术肠癌合并其他肠道疾病，如溃疡性结肠炎，家族性息肉病，多发性肠癌其他结直肠少见疾病，如神经内分泌肿瘤、肉瘤、盆腔少见肿瘤等03多学科手术团队：2021年04月20日1693
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张传涛副主任医师 青岛大学附属医院 肿瘤科 深部热疗2.1适应证适用于除颅内肿瘤以外的全身各部位肿瘤：（1）头颈部肿瘤，较大较深的复发或难治性癌或各种软组织肉瘤；（2）胸部肿瘤，如食管癌、肺癌、纵隔肿瘤、胸膜肿瘤、心包肿瘤以及癌性胸腔积液等；（3）腹部肿瘤，如肝癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、胆囊癌、腹膜后肿瘤和癌性腹腔积液等；（4）盆腔肿瘤，如膀胱癌、前列腺癌、直肠癌、子宫颈癌和卵巢癌等；（5）其他部位肿瘤，恶性淋巴瘤、骨与软组织肿瘤和恶性黑色素瘤等；（6）骨转移瘤。2.2禁忌证2.2.1绝对禁忌：孕妇和无自主表达能力的患者；有器质性中枢神经疾病、恶病质、水电解质严重紊乱、严重心肺功能不全者；严重感染不能耐受加温治疗者；体内有热积聚金属置入物和起搏器者；传染性疾病如活动期梅毒和活动性结核等；精神疾病患者；身体感知障碍者；出血倾向者。2.2.2相对禁忌：伴有神经症状的脑转移者；冠心病；腹部皮下脂肪过厚者；加温治疗部位皮肤有感染和溃烂者；妇女经期。肿瘤热疗中国专家共识 （2020版）2021年04月20日2175
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常文举副主任医师 上海中山医院 结直肠外科 什么是微创手术？机器人手术真的是指机器人在给患者做手术吗？ 微创手术就是指微小创伤的手术。 在保证疗效的同时，尽量减轻患者的手术创伤。 它具有切口小。 出血少。 恢复快。 疼痛轻，住院时间短的优点。 对于结直肠癌来说，微创手术包括腹腔镜手术和机器人手术。 那么大家经常会问到一个问题。 机器人手术？是机器人在给患者做手术吗？ 其实，无论是腹腔镜也好，还是机器人，它都只是外科手术的工具。 是由外科医生的双手来操纵机器人的手臂进行手术的实施。 对于直肠癌来说，因为直肠位于盆腔，空间非常狭小，传统的开放手术呢，手术视野不清晰。 而机器人具有稳定的3D视野，尤其适用于在狭小的空间内，操作灵活，可以提供15倍的3D放大视野。 因此呢，非常适用于中低位的直肠癌。 它可以显著提高患者的保肛率，具有巨大的优势。2021年04月18日1942
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蔡建主任医师 深圳市第二人民医院 肛肠外科 【专题论坛】完全肿瘤细胞减灭术是改善结直肠癌腹膜转移患者预后的关键——评述PROPHYLOCHIP和PRODIGE 7研究 原创 安松林 等 引用本文： 安松林, 蔡建, 王辉, 等. 完全肿瘤细胞减灭术是改善结直肠癌腹膜转移患者预后的关键——评述PROPHYLOCHIP和PRODIGE 7研究 [J] . 中华胃肠外科杂志, 2021, 24(3) : 220-224. DOI: 10.3760/cma.j.cn/441530-20210220-00072. 作者：1安松林 2蔡建 2王辉 1李雁 作者单位：1首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科 2中山大学附属第六医院结直肠外科 摘要 腹膜转移是结直肠癌治疗领域的热点和难点，NCCN指南和PSOGI推荐肿瘤细胞减灭术（CRS）加腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗轻中度结直肠癌腹膜转移。在CRS+HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移领域，腹膜转移高风险患者行二次探查+HIPEC是否有生存获益，以及HIPEC在该整合治疗体系中的价值，是两个争议已久的重要问题。针对上述问题，法国学者开展了两项随机对照研究：PROPHYLOCHIP研究和PRODIGE 7研究。（1）PROPHYLOCHIP研究发现，腹膜转移高风险患者初次手术后，密切观察组与二次探查+HIPEC组的DFS、OS比较差异无统计学意义，认为若初次手术理想、肿瘤细胞减灭完全，则无必要行二次探查+HIPEC；（2）PRODIGE 7研究发现，结直肠癌腹膜转移患者行完全CRS，联合或不联合HIPEC，其OS（41.7个月比41.2个月，P=0.99）和无复发生存（RFS）（13.1个月比11.1个月，P=0.43）比较差异均无统计学意义，认为对于此类患者行HIPEC是非必要的。然而，由于该研究设计和实施过程中的系列问题，其结论引起了巨大争议，未得到广泛认可。经过详细分析和深入探讨，我们认为，尚不能根据PRODIGE 7研究否认HIPEC的价值。CRS+HIPEC为核心的整合技术体系是"实体瘤治疗是以手术为主的整合治疗"理念的体现和典范，CRS是基石，完全CRS是改善患者预后的关键，HIPEC是CRS的有效补充。 结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率位居第3位，死亡率位居第2位[1]。中国每年新发结直肠癌病例37.6万，死亡19.1万[2]。结直肠癌治疗失败的主要原因在于局部复发或腹膜转移。结直肠癌根治性治疗后，异时性腹膜转移的发生率高达20%~50%[3,4]。既往腹膜转移癌被认为是终末期疾病，采取系统化疗、分子靶向药物、姑息手术和支持治疗等传统的治疗手段，疗效甚微，患者中位生存期（median overall survival，mOS）不足12个月[5]。以肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）为核心的综合治疗技术，通过CRS切除肉眼可见的病灶，HIPEC清除微转移灶和游离癌细胞，从而有效控制腹膜转移癌进展，可以使部分结直肠癌腹膜转移患者获得长期生存。 2003年，荷兰Verwaal等[6]发表了CRS+HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的随机对照试验结果，通过对比CRS+HIPEC与以氟尿嘧啶化疗为主的系统治疗，评估CRS+HIPEC的生存获益，结果提示：接受CRS+HIPEC的患者mOS明显延长（22.3个月比12.6个月，P=0.032），生存获益近2倍，此研究在CRS+HIPEC治疗结肠癌腹膜转移领域具有里程碑意义。但在该研究中，对照组未应用奥沙利铂或伊立替康，因此引起一定争议[6]。瑞典Cashin等[7]报道一项随机对照研究，一组接受CRS+术后早期腹腔化疗（early post-operation intraperitoneal chemotherapy，EPIC），另一组仅接受FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）系统化疗，结果发现CRS+EPIC组2年OS优于FOLFOX系统化疗组（54%比38%，P=0.04）。国际腹膜表面肿瘤协作组（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）开展了一项多中心注册研究，共纳入506例接受CRS+HIPEC治疗的结直肠癌腹膜转移患者，结果显示，1、3、5年OS分别为72%、39%和19%，完全CRS患者的mOS达32.4个月[8]。基于上述研究，结肠癌NCCN指南中指出，在有经验的中心，对经选择的可达到R0切除的腹膜转移患者，可进行CRS联合或不联合腹腔化疗[9]。PSOGI推荐，CRS+HIPEC作为经选择的轻、中度结直肠癌腹膜转移的标准治疗[10]。中国专家的意见：在有经验的中心开展CRS+HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移[11]。 多项研究发现，评估腹膜转移严重程度的腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）和CRS完成程度（completeness of cytoreduction，CC）是影响CRS+HIPEC治疗结直肠癌腹膜转移的关键预后因素。PCI越低疗效越好，PCI20分者生存获益很少[12,13,14]。怎样在腹膜转移较为局限且相对较早的阶段及时发现并给予相应治疗、CRS术后HIPEC是否必要等，是CRS+HIPEC综合诊疗体系中争议已久的问题。 结直肠癌腹膜转移高风险因素包括：T3期黏液癌、T4期、肿瘤累及卵巢、腹水细胞学阳性、肿瘤穿孔或破裂[15,16,17,18,19]。目前，对腹膜转移高风险的患者完成术后辅助治疗后，一般仅进行观察性随访。当患者出现临床症状或CT、核磁等影像检查发现腹膜异常病灶时，已发生爆发性、不稳定性的腹膜转移。二次探查+HIPEC的目的在于，早期发现无临床症状或影像学检查正常的腹膜转移患者，让更多的低PCI评分患者接受CRS+HIPEC治疗，防止此部分患者发展成不可切除的广泛腹膜转移癌，从而提高无复发生存（disease free survival，DFS），延长OS；如果二次探查未发现复发证据，可考虑行预防性HIPEC以减少复发风险。然而，既往手术导致的粘连，可增加二次探查副损伤和手术并发症发生风险。对腹膜转移高风险的结直肠癌患者进行二次探查+HIPEC，是否能带来生存获益，法国学者开展的PROPHYLOCHIP随机试验回答了该问题。 PROPHYLOCHIP研究纳入具有初次手术时发现可切除的负荷较小的腹膜转移、卵巢转移、原发肿瘤穿孔或破裂等腹膜转移高风险因素，根治术后并完成6个月FOLFOX4方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）系统化疗、影像学检查未发现复发的结直肠癌患者，随机将其分成密切观察组和二次探查+HIPEC组，主要研究终点为3年DFS，次要终点为3年和5年OS以及3年无腹膜转移生存（peritoneal disease free survival，pDFS），研究流程图见图1。研究结果：71例影像学检查正常的患者，接受二次探查，外科医生发现37例（52%）出现腹膜转移，且其中4例已无法手术切除；密切观察组和二次探查+HIPEC组的DFS和OS比较，差异均无统计学意义；研究结论：如初次手术理想、细胞减灭完全，二次探查+HIPEC则无必要[20]。 图1 PROPHYLOCHIP研究流程图[20] 有学者认为，CRS提供生存获益，而HIPEC是否增加生存获益尚存疑问，因此，有必要进行随机对照试验来具体评估CRS和HIPEC的作用，PRODIGE 7研究应运而生并拟解决此关键问题，该研究流程图见图2。 图2 PRODIGE 7研究流程图[21] 2018年ASCO年会，有学者报道了PRODIGE 7研究的摘要，引发肿瘤学界的学术争议，2021年1月18日此研究结果正式发表[21,22]。该研究共纳入265例结直肠癌腹膜转移患者，均无其他部位转移，全部患者均接受完全CRS（肉眼残留肿瘤< 1 mm），CRS完成后，随机分配接受或不接受HIPEC（奥沙利铂，43℃）；中位随访64个月时，研究未达成主要研究终点，非HIPEC组与HIPEC组的mOS分别为41.2个月和41.7个月，差异无统计学意义；两组患者RFS分别为中位11.1个月和13.1个月，差异无统计学意义[21,22]。此研究发表后，引发肿瘤学界重新思考CRS和HIPEC在结直肠癌腹膜转移中的价值。该研究发现，CRS后非HIPEC组与HIPEC组的mOS分别为41.2个月和41.7个月，明显优于既往其他治疗方式，充分证明彻底的CRS是改善结直肠癌腹膜转移患者预后的最重要因素。 Ceelen[23]指出此项研究设计的不足之处：一般在系统治疗的临床试验中，mOS的预期改善通常在5个月左右，而PRODIGE 7研究中，HIPEC预期改善OS达18个月，显然是因样本量受限，提高了HIPEC的预期效果；结直肠癌腹膜转移患者进行CRS+HIPEC治疗后，多数患者又接受多种多样的系统治疗，系统治疗的差异和不良反应将掩盖HIPEC对OS的改善，因此选择OS作为主要研究终点不合理，应该以无腹膜转移生存为主要研究终点。笔者认为，影像学检查难以有效判断腹膜转移，二次探查无生存获益，所以目前无法有效评估无腹膜转移生存；同时，腹膜转移分期为M1c，分期最晚，治疗难度最大，此阶段改善患者OS尤为重要。因此，对于Ceelen的第2个观点，我们持保留态度。经过详细分析和深入探讨，我们认为，尚不能根据此项研究否认HIPEC的价值。第一，该研究时间跨度达15年，纳入19个中心，其中7个中心入组少于10例，可能对研究结果造成系统性偏倚；第二，非HIPEC组16例（12.1%，16/132），后来接受HIPEC，扩大了非HIPEC组疗效，此统计学偏倚导致认识偏倚；第三，亚组分析发现PCI评分为11~15分的患者从HIPEC治疗中获益，此部分患者证明了HIPEC的治疗价值；第四，研究中HIPEC方案为奥沙利铂单药，而非联合用药。 回顾结直肠癌腹膜转移领域产生重大影响的里程碑研究和历史性事件，不难发现，HIPEC的治疗受益明显，HIPEC技术水平在过去15年有缓慢进步见表1。临床试验的偏倚和偏见是认识进步的最大障碍。PRODIGE7研究将成为结直肠癌腹膜癌治疗策略选择的"分水岭"：信者益坚，怼者益固。须设计和实施更加严谨的临床试验来评价彻底的CRS后HIPEC的治疗价值。 法国学者在结直肠癌腹膜转移领域完成的这两项重磅研究给我们带来以下启示：（1）临床医生应深入认识肿瘤生物学，转移是恶性肿瘤的最本质特性，是肿瘤致死的根本原因，其包括腹膜转移、淋巴道转移和血道转移3种经典的途径。腹膜转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一，传统治疗方式效果欠佳，患者因肠梗阻或腹腔内肿瘤进展而死亡。微转移灶和游离癌细胞是发生腹膜转移的主要病理因素，CRS通过腹膜切除和联合脏器切除，能够清除肉眼可见肿瘤（宏观CRS），HIPEC通过局部区域化疗、热效应和大容量溶液的物理作用，清除微小癌灶和游离癌细胞（微观CRS），从机制上看，CRS+HIPEC是腹膜转移癌的最佳治疗方式。临床实践证实，CRS+HIPEC可改善结直肠癌腹膜转移的生活质量、延长生存期，已成为结直肠癌腹膜转移的推荐治疗。（2）将基本的肿瘤生物学认识成果融会贯通地运用于日常临床实践，从而自然而然地体现了每一个具体病例诊断治疗的全流程中。术前根据肿瘤发展病程、肿瘤标志物水平、静态（平扫+增强+三维重建全腹及盆腔CT）和动态（碘海醇全消化道造影）影像学检查，筛选CRS+HIPEC的生存获益人群；术中，严格遵守无瘤、整块切除、不切割等肿瘤外科手术原则；术后，结合患者的身心状态，根据肿瘤的组织学、细胞学、分子生物学特性，制定包含系统化疗、腹腔化疗、放疗、靶向药物、抗肿瘤免疫等在内的综合治疗策略，降低复发和转移风险，延长生存。（3）在精准治疗个体化治疗的新时代，丰富和发展"实体瘤治疗是以手术为主的整合治疗"这一命题的科学内涵和技术内涵。CRS+HIPEC核心的综合诊疗技术理念的体现，CRS改善结直肠癌腹膜转移患者预后的基石；彻底切除肿瘤，是外科医生实施CRS至关重要的原则和理念；理想的手术是最佳治疗，只要初次手术满意，二次探查则无必要；HIPEC是CRS的有效补充。2021年04月08日1676
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陈鹏举副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区 老年结直肠癌结直肠癌的中位发病年龄在65岁，大约 60% 的患者年龄大于 70 岁，超过 40% 的患者大于 75 岁，随着经济社会发展，人均寿命的提升，这些比例在未来还可能升高。老年患者常常伴随其他疾病，并且体质较弱。由于缺乏相关循证医学证据，对于这一群体的患者，那些被认为“标准”的疗法不一定适合。老年患者的发病症状和治疗过程都呈现不一样的特征。发病特征 由于老年人身体机能的下降，由于自身忽视或症状不典型，在发现结直肠癌时，往往中晚期的比例较高，出现肠梗阻等急症的比例也较高，造成老年患者的急诊手术率增加。另外，由于肿瘤的长期慢性消耗，造成贫血、一般状态较差、营养不良的比例也显著升高。伴随疾病风险 手术是结直肠癌的患者的最优选治疗方式，大部分患者可以从手术中获益，然而，相比于非衰弱老年患者，衰弱老年患者患中重度术后并发症的风险更高，平均住院时间更长，长期生存率亦明显下降，因而手术治疗所带来的获益也将大大降低。老年的患者身体机能已经退化，往往合并高血压、糖尿病、心脑血管疾病。对于一般状态较差的患者，手术之外的风险超过手术本身的风险，手术创伤的打击会诱发一些心脑血管意外等不良事件的发生。有时会出现手术很成功，但是病人术后出现肺部感染、心梗、脑梗、肺栓塞等恶性事件，甚至出现生命危险。这时候系统的评估麻醉风险、手术风险，是非常重要的。除了肿瘤相关检查外，还需要加做其他的一些检查，比如超声心动、Holter、冠脉CT、肺功能等。这些检查对评估围手术期的风险，对于手术的耐受程度都是至关重要的依据。对于手术风险较高的患者，术后的ICU也是必要的。手术方式的决策 由于老年患者的手术风险较高，在手术决策时，不仅需要考虑病情本身需要的手术方式，还需要对手术并发症的风险有所考虑，简而言之，就是老年患者的容错率较低，外科医生可能会选择退而求其次的更稳妥的手术方式，来尽量避免一些严重的并发症风险，但此时也会造成患者在其他方面的不便。比如对于年轻或者身体状态较好的直肠癌患者，可能会首选切除肿瘤后一期吻合，虽然有一定的吻合口漏的风险，但是此时患者对风险的承受力较高，即便出现吻合口漏也会平稳度过或者发生需要二次手术的严重情况几率较低。而对于老年、身体状态欠佳或者合并较多其他疾病的，可能外科医生会选择不做吻合，直接造口的方式，避免发生吻合漏的风险，但此时的选择也会给患者带来背负造口而导致生活的不便。化疗的选择 根据多项临床研究结果，基于奥沙利铂的联合化疗被认为是三期结肠癌患者的标准治疗。然而，根据已有数据，很难对奥沙利铂为基础的辅助化疗在老年患者中的应用得到明确的结论。当然，需要考虑剩余生存年限（无复发）的评估，并且其对老年患者辅助治疗的花费 / 获益比率产生的影响。目前明确的是：XELOX 和 FOLFOX 被认为是三期结肠癌的标准辅助治疗，但其在 70 岁以上患者中的应用获益尚无明确证据。随着年龄的增加，能完成标准化疗的患者比例也逐渐减少，老年人的身体机能下降，对化疗药物的代谢能力下降，对毒副反应的耐受性也显著降低，75岁以上的患者能完成标准化疗的比例不足30%。鉴于联合化疗药物相关的严重的不良反应事增加，老年患者是否应用包含奥沙利铂的联合治疗或者氟嘧啶单药治疗，应取决于治疗医师的临床判断及患者的复发风险。联合应用奥沙利铂后获益有限，大部分疗效仍然来源于氟尿嘧啶。应用氟尿嘧啶单药治疗，包括5-Fu/亚叶酸钙或卡培他滨，对许多 70 岁以上的患者来说都是合适的辅助治疗方案。总结个体的治疗对于老年结直肠癌患者是绝对必要的。包括进行全面的身体状况评估，以及对剩余寿命和生活质量的预期，无论是手术、内科治疗还是放疗，都需要进行各种治疗的风险/获益的严格评估。如有可能，使患者参与临床决策的制定也是必要的。在治疗开始前，就需要提前讨论可能发生的风险，以及出现严重并发症或治疗失败后的治疗选择。2021年04月05日999
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陈鹏举副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区 近年来，随着外科技术的突飞猛进及新的综合治疗手段应用，更多的直肠癌患者可以进行保肛手术，即直肠癌前切除术（anterior resection）。整体而言，需要手术切除肛门的患者比例逐渐下降，目前仅有30-40%的患者需要切除肛门。很多外科医生以低位保肛作为追求手术技能的目标，各种超低位保肛的术式也被人们津津乐道，很多患者也访遍各大医院，寻遍多位专家，只为手术能保肛。但是……等等……保肛真的能好吗？保肛手术保住了肛门的外形，但是，肛门的功能怎么样呢？前切除术是一把双刃剑，虽然避免了肛门切除和永久性造口，但同时也带来了相应的临床问题。除了吻合口漏、吻合口出血和肠梗阻等常见并发症以外，90％的患者还可能出现各种不同程度的肠道功能改变，从最轻的排便次数增多，到严重的大便失禁和排空障碍，都在病人身上出现。。结直肠外科学界将这一系列症候赋予统一的命名，即直肠前切除综合征（anterior resection syndrome，ARS）。ARS严重影响了患者术后的生活质量，而其根本机制尚有待阐明。一、ARS的定义ARS症状复杂多样，包括排便失禁、排便困难和便秘等。目前国内外均尚未建立统一和客观的量化指标来测定ARS的真实发病率及病情严重程度，这给它的准确定义和分类造成了一定的困难。因此，目前对ARS的定义主要基于专家共识和临床经验。目前将ARS定义为：在直肠前切除术后，由于直肠结构改变、括约肌和神经等组织损伤、以及直肠储袋功能和排便反射下降，引起的以排便紊乱为主要表现的各种肠道功能障碍。通常认为，ARS的出现是暂时的，术后1年内肛门括约肌功能尚未进入稳定的状态，其症状较为明显，但大多数将在1年后逐渐缓解。但也有报道，少数患者的不适症状可持续长达15年。二、ARS的分型和临床表现ARS可分为两种类型：（1）急迫失禁型：主要表现为排便次数增多，严重者可超过10次/天，控制排便、排气能力下降，甚至完全失禁，伴有排粪急迫感；（2）排空障碍型：由于吻合口狭窄等原因，患者排便极度费力，排空不全，如厕时间长而排出粪便少，有时需要数日积累粪便形成足够的压力才能使粪便排出。值得注意的是，这两种类型之间互有重叠。ARS严重影响了患者的日常生活和社会功能，保肛患者的生活质量并不比接受直肠腹会阴联合切除（及切除肛门，不保肛）的患者更有优势。三、ARS的诊断和评估目前对ARS的研究主要通过生活质量量表来实现，常用的量表包括EORTC QLQ-C30和ARS专属量表LARS量表。EORTC QLQ-C3034量表为国际上应用最为广泛的量表，从患者的总体生活质量、社会功能、一般状态、疾病症状和经济状况等多个方面综合考量。LARS量表则是最近在欧洲多国的研究中开始使用的专门针对ARS的量表，它需要患者回答5个关于排粪习惯的问题，根据得分将ARS患者分为无症状、轻症和重症3个等级。四、ARS的发病机制国内外学者在探索ARS的确切机制和诱因方面做出了许多尝试，现在一般认为：ARS应该是受多种因素影响的，是直肠结构永久性改变以及术后短期的肠道功能紊乱的共同结果。可能的机制包括肛门括约肌功能受损、直肠容积和顺应性降低、胃肠动力异常以及由于传出神经受损引起的新直肠敏感度降低等。五、治疗目前直肠前切除综合征（Anterior resectionsyndrome，ARS）的治疗尚不尽如人意，缺乏有效的治疗手段，主要是依靠临床经验来对症治疗。此外，一些特殊的治疗手段也开始应用于临床。1、一般治疗对于术后短暂的肠道功能性紊乱，可给予相应的对症治疗，如应用抵制肠道蠕动的药物（洛哌丁胺）和解痉药（山莨菪碱）等。加之饮食调节，多吃富含纤维素的食物，增加运动，补充必要的水分，采取正确的排粪姿势，随着时间推移，大多数症状将会逐渐消失。但对于直肠解剖结构永久改变所引起的障碍，则需要进一步特殊的防治方法。2、改进重建技术，术中精细操作外科医生应在术中特别注意保护神经，这对患者排粪、排尿以及性功能的保留是极其重要的。直肠腔内操作（例如使用吻合器）时应轻柔，尽量减少对内括约肌的损伤。3、经直肠扩张和灌洗吻合口狭窄和硬管形成的患者，药物治疗通常无效。我们建议，低位直肠癌患者在术后的1周左右尽早开始食指扩肛，以减少吻合口狭窄的发生概率。指导患者家属在家中进行，每周1次，以顺利通过食指为宜，动作轻柔，不必强求将直径扩大。对于已经形成硬管的患者：如食指不可通过，可以行内镜下吻合口扩张。经内镜留置导丝穿过狭窄段，沿导丝置入分级扩张球囊，逐级充气后将吻合口扩张至2 cm左右。这项操作有一定的风险，可能导致吻合口穿孔、破裂或出血，引起严重不良后果，因此，最好在富有经验的内镜中心进行。在国外，经肛门逆行结肠灌洗（retrograde colonic irrigation）已广泛应用于各种肠道疾病，如顽固性便秘和排粪失禁。近年来，这项技术也开始应用于治疗ARS，有文献报道，经肛门灌洗可使ARS患者的排粪失禁和排空障碍等症状得到改善。4、练习主动收缩肛门国外学者报道，患者在医护人员或家属的帮助下进行主动收缩肛门。在收缩的同时，通过经直肠腔内超声、测压装置或直肠指诊对患者的收缩动作进行评估，并反馈给患者，使本人能够感知收缩产生的变化，强化训练，最后掌握控制肛门括约肌的收缩方法，称之为生物反馈治疗。该技术可以提高直肠排空障碍患者生活质量，减少括约肌共济失调和肠蠕动次数，但在国内尚未广泛采用。我们推荐，患者在术后早期开始，有意识主动收缩括约肌，收缩肛门动作和排粪动作交替，每天2次，每次30min。一方面可以预防吻合口硬管形成，另一方面提高肛门括约肌的力量。5、其他治疗方法有学者报道，骶神经刺激可以改善ARS失禁症状，提高排粪能力。其机制可能是直接刺激了肛门括约肌以增加静息和排粪压力，同时还可以减少顺行性结肠蠕动，增加逆行性蠕动。对于严重失禁或排粪困难、发生肠梗阻的患者，如果症状在术后1年仍未缓解，应行永久性结肠造口，以解除患者疾苦，提高生活质量。6、合理选择病例，充分医患沟通由于现有的治疗手段大多只能缓解症状，一旦发生ARS，外科医生往往处于尴尬的境地。对于术后吻合口并发症以及ARS风险极大的患者，为了保证生活质量，APR反而成为更好的选择。外科医生不应一味追求手术技术，而忽略对生理功能的保护。尽管新的手术技术层出不穷，包括结肠肛管吻合、Parks术和Bacon术等超低位吻合的方法，如果保肛只保外形而不保功能，术后患者生活质量不高，这样的保肛便没有意义。因此，外科医生在选择保肛手术的时候应实事求是，严格掌握保肛适应证。对于中低位直肠癌行保肛手术的患者，特别是低位吻合或超低位吻合的患者，术前充分的医患沟通至关重要。要充分交代超低位吻合可能发生吻合口瘘、出血以及ARS等并发症，取得患者的知情同意和理解。六、结语直肠癌治疗中不仅要改善肿瘤学预后，还应注意保留患者生理功能，提高生活质量，此项工作任重道远。我们期待将来能够有更加深入的ARS病理生理机制研究和客观准确的诊断方法，为开创具有针对性的治疗手段奠定基础。2021年04月05日941
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陈鹏举副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区 医学的进展总是日新月异的，新的药物和治疗方法源源不断的涌现。免疫治疗，听起来很是高大上的新的治疗手段，作为放化疗和靶向治疗后的另一大进展，也是近些年来最大的热点，不断的占据各种媒体的显要位置。似乎，人们距离攻克癌症已经真的不远了。然而，现实情况是，和所有的新进展一样，任何一个显著的进展，能够实际受益的人群，比例都不会太高。在介绍免疫治疗之前，需要先了解一些基本概念。人体细胞的DNA在复制的时候，不可避免的会发生各种错误，但同时人体也具备相应的检查和修复机制，去发现和修正这些错误。DNA中有一些简单的重复序列被称为“微卫星（英文缩写MS）”，负责检查和修正的叫“错配修复（英文缩写MMR）”。当DNA错配修复（MMR）功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（MSI），MSI可分为三类：微卫星高度不稳定（MSI-H）、微卫星低度不稳定性（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）。MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异，在子宫内膜癌、胃癌和结直肠癌中发生率较高。 错配修复主要包括四个蛋白，分别为MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。错配修复缺陷称为dMMR，错配修复正常称为pMMR。错配修复状态的异常与微卫星不稳定情况基本上一致。因此，dMMR与MSI-H基本等同，而pMMR和MSS/MSI-L基本等同。MSI-H/dMMR出现在15%~20%的II期和III期结直肠癌患者中，与pMMR患者相比有更好的预后。MSI是II期结直肠癌患者的预后因子，还可作为晚期实体瘤免疫治疗疗效的预测因子。目前，NCCN指南、CSCO指南中都推荐所有结直肠癌患者应进行MSI检测。但是，对于晚期结直肠癌，仅有5% 患者为dMMR。这少部分人群就是免疫治疗的适应人群。免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方式。目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂。2015 年在新英格兰医学杂志发表的研究结果表明，PD-1 单抗治疗对 MSI-H 的晚期结直肠癌表现出高缓解率，因此 Keytruda 单抗治疗 MSI-H 的晚期结直肠癌获得 FDA 突破性疗法认定。无论是从无进展生存期还是总体生存率来看，同样是接受 Keytruda 治疗的情况下，具有 MSI-H 特征的比具有 MSS(微卫星稳定性) 特征的晚期结直肠癌患者生存期更长。目前，除了Keytruda以外，多个免疫检查点抑制剂药物都已经广泛使用，有国外的药物也有国内的诸多药物。那是不是免疫治疗和放化疗组合起来是不是会达到1+1＞2的效果呢？已经开展了多项临床研究，相信未来几年会有诸多研究结果告诉我们答案。除了MMR和MSI状态以外，人们还发现了其他一些分子标志物可以预测免疫治疗的效果，如肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1/PD-1等。然而能可靠被临床应用的主要还是MMR/MSI。以MSI/MMR来看，占据晚期结直肠癌主要的还是不适合进行免疫治疗的。如何在这部分人群中开发更有效的手段，仍是一个巨大的难题。2021年04月05日1400
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