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楚瑞阁主任医师 江西省中医院 肿瘤科 紫杉类药物可用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等，是肿瘤化学治疗的基石药物。中国获批用于临床的紫杉类药物包括紫杉醇注射液、多西他赛、紫杉醇脂质体和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)。紫杉类药物在提高了肿瘤患者生存率的同时，治疗过程中也会带来多种短期和长期不良反应，严重影响患者的生活质量，对治疗结局产生不利影响。一、周围神经病变紫杉类药物相关周围神经病变以感觉症状较常见，神经病变开始于手指和脚趾的远端，然后最终到达踝部、小腿和手腕，甚至是袜子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出现感觉症状主要包括：麻木、刺痛、冷诱导的感觉障碍和神经病理性疼痛。紫杉醇类药物也可导致主要影响近端肌肉的运动神经病，其主要症状为肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳等。虽然运动症状较感觉症状罕见，运动神经病的发病率低，但运动障碍能够发展为瘫痪，使患者彻底的失去运动能力。其他相对少见的紫杉醇神经毒性表现包括：口周麻木、自主神经病变(罕见)、紫杉烷相关急性疼痛综合征、癫痫发作、暂时性脑病、幻肢痛等。常于化疗几个疗程后出现并进行性加重；高剂量时可在用药24-72小时后出现。轻症可于停药后数月内改善或痊愈；严重伴疼痛的神经病变恢复时间长。输注药物期间穿戴冷冻手套或者袜子，可有助于预防以及减轻紫杉醇药物相关神经病变。另外，B族维生素、叶酸和烟酰胺用于治疗感觉异常周围神经病患者。神经病理性疼痛的对症治疗使用度洛西汀等抗抑郁药可缓解疼痛等周围神经毒性症状。出现1度或2度感觉神经毒性不需要调整用药剂量，出现3度神经毒性需要停止治疗，直到恢复至2度或小于2度，并在后续治疗中降低用药剂量。对于260mg/m²的标准剂量，降低剂量的方法为:1，初次出现严重感觉神经毒性，后续疗程减量至220mg/m²；2，再次出现严重感觉神经毒性，后续疗程减量至180mg/m²。注：100mg/m²单周方案治疗非小细胞肺癌和125mg/m²单周方案治疗胰腺癌时。如患者出现重度周围神经病变，建议所有后续疗程的剂量降低25mg/m²。有机溶剂可能是紫杉类药物发生周围神经病变的重要危险因素紫杉醇的溶剂：聚氧乙基代蓖麻油可导致轴突肿胀、变性和脱髓鞘；多西他赛的溶剂：聚山梨酯80(或吐温80)，可导致神经元囊泡变性，诱发神经病变；紫杉醇脂质体不使用聚氧乙基代蓖麻油作为溶剂，可在一定程度上避免部分溶剂所致神经病变；白蛋白紫杉醇利用人源白蛋白作为载体，白蛋白浓度与人体浓度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度减少助溶剂引起的毒性，这可能与其降低神经毒性不良反应相关。此外，单次给药剂量和给药时间，治疗持续时间和累积剂量水平等亦与周围神经病变的发生相关。二、骨髓抑制这是一种剂量限制毒性，主要是白细胞及中性粒细胞减少。通常发生在用药后8~10天。一般很快可恢复正常。在260mg/m²每3周用药组，中性粒细胞最低值常出现在第1周，恢复至基线的时间常为第3周；在150mg/m²每周用药组，中性粒细胞最低值常出现在第2周，恢复至基线的时间常为第4周；在患者中性粒细胞数恢复至＞1500/mm²且血小板＞100,000/mm²时，可继续给药；治疗期间如出现重度的中性粒细胞减少（低于500/mm²达7日或更长时间），应在后续治疗时将剂量减到220mg/m²；如再次出现上述重度中性粒细胞减少则应再将随后的剂量进一步减到180mg/m²；患者治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm²，不应给予本药治疗，可考虑运用升白药缓解。三、皮肤反应常见皮肤瘙痒和皮疹，多在开始的几个疗程用药后2-3天出现，通常在数天后能自行缓解或仅需对症处理。轻度皮疹：可局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏；对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部；2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。中度皮疹：有瘙痒或其他伴随症状，局部皮损＜50%体表面积，但主观症状轻，对日常生活影响不大；局部使用氢化可的松软膏、红霉素软膏等，并口服氯雷他定；皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏；有自觉症状者应尽早口服米诺环素；2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。重度皮疹：严重而广泛的皮损，伴有疼痛、疤痕性毁容≥50%体表面积，或发生广泛性表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎，或主观症状严重，较大程度影响日常生活。干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加；必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙；可暂时停药，待皮疹改善后继续用药，也可按说明书减量；若合并感染，则选择合适的抗生素进行治疗；若2-4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或终止治疗。四、疼痛紫杉类药物相关的疼痛称为紫杉烷急性疼痛综合征(taxaneacutepainsyndrome，TAPS)，也称紫杉醇相关的急性疼痛综合征(paclitaxel-associatedacutepainsvndromeP-APS)。TAPS通常在使用紫杉醇之后的1至3天内出现，一周内症状基本消除。通常表现为肌肉、关节痛，呈全身弥漫性疼痛。数据显示，紫杉类药物相关疼痛发生率约为2.8%-72%之间。发生3级TAPS的ROC曲线分析结果提示：白蛋白紫杉醇剂量的阈值为410.2mg或更高，敏感性为84.2%，特异性为43.1%。因此需要提醒临床医生，接受高剂量nab-PTX的患者，特别是剂量超过410.2mg的患者，可能发生TAPS。地塞米松连续给药3天能预防TAPS，白蛋白紫杉醇高剂量患者，尤其是剂量≥410mg时，临床医生可考虑同时给予地塞米松连续3天或更久。经验用药参考：使用白蛋白紫杉醇前预防性使用塞来昔布，直至用白蛋白紫杉醇后第4天；使用白蛋白紫杉醇时处方上吲哚美辛栓，疼痛时自主用药，疗效可。五、胃肠道反应表现为恶心、呕吐、腹泻和粘膜炎，一般为轻度和中度。症状较轻者可不予处理，停药后自行缓解。症状较重者可视情况选择服用5-HT3受体拮抗剂。六、脱发化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用。最早见于化疗后1~2周，2个月后达到高峰，在停止化疗后约一个半月会重新生长。七、注射部位反应静脉注射药物和药物外渗引起的局部炎症。反应较轻微，且不常见。考虑到可能出现药液外渗，建议在给药过程中密切观察注射部位的反应。结语从紫杉树到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，科技的发展、药物的研发为肿瘤患者带来新的治疗选择和治疗机会。也许将来，白蛋白紫杉醇会被更好的药物替代，但目前大家所期待的，是让这个纳米药物更充分地完成它的历史使命。03月08日
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李巧转副主任医师 泰兴市人民医院 神经内科 神经病理性疼痛（NP）是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，为许多不同疾病和损害引起的综合征，根据感觉神经系统受损的部位，可分为周围神经病理性疼痛（pNP）和中枢神经病理性疼痛。临床较常见pNP：如痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）。pNP常用治疗药物主要是抗惊厥药物、抗抑郁药物、曲马多、阿片类药物、局部治疗药物等。1周围神经病理性疼痛（pNP）2010年IASP和欧洲神经病学会联盟（EFNS）最新版指南推荐的治疗神经病理性疼痛的一线药物包括钙离子通道调节剂（如普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药物（TCAs）和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。此外，局部利多卡因可作为带状疱疹后神经痛（PHN）的一线治疗用药，卡马西平可作为三叉神经痛的一线用药。二线药物包括阿片类药物和曲马多。表1.周围神经病理性疼痛用药及注意事项2带状疱疹后神经痛（PHN）带状疱疹后神经痛（PHN）是一种常见的pNP，其发生机制可能涉及外周敏化、中枢敏化、炎性反应、神经去传入、交感神经功能异常，神经可塑性是PHN产生的基础。表2. 带状疱疹后神经痛治疗指南、共识推荐意见3痛性糖尿病周围神经病变痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）是糖尿病最常见的慢性并发症，是一种常见的pNP，其发病机制与外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等有关。表3. 痛性糖尿病周围神经病变治疗指南、共识推荐意见4其他周围神经病理性疼痛治疗术后或创伤后NP：一线推荐普瑞巴林、加巴喷丁、5%利多卡因贴剂及凝胶剂，二线或三线推荐TCAs（阿米替林）、阿片类药物。颅神经痛：一线推荐卡马西平、奥卡西平，二线或三线推荐普瑞巴林、加巴喷丁；化疗诱发的周围神经病变（CIPN）：是一种常见的治疗相关并发症，一线推荐普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀，二线或三线推荐阿片类药物。2023年02月25日170
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 摘要化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是常见且严重的临床问题，多呈剂量依赖型特征，越来越多的恶性肿瘤患者在化疗后经历CIPN，多数患者仅能部分恢复且症状长期持续，严重影响其生活质量。CIPN可用且有效的临床治疗策略非常有限，肿瘤专科医师经常被迫减少或停用诱发神经不良反应的化疗药物，然而减量或停用化疗药物可能会对患者预后产生不良影响。目前CIPN面临的挑战包括深入探索其病理机制、化疗药物剂量阈值、风险预测模型等，需要完善CIPN诊断标准和工具，优化有效规范的CIPN预防和治疗方案，并为临床诊断和治疗CIPN提供更多决策证据。为此，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织专家对文献进行分析和讨论，形成化疗诱导的周围神经不良反应诊治中国专家共识（2022版），以指导临床实践。【关键词】恶性肿瘤；化疗诱导的周围神经病变；专家共识；诊断；治疗神经不良反应是化疗较为常见的不良反应，包括中枢神经不良反应和周围神经不良反应，属于化疗药物剂量限制性不良反应。神经不良反应可能限制化疗药物的进一步使用，影响患者长期生活质量。化疗相关神经不良反应的发生率有被低估的可能，肿瘤专科医师需提高对其认知、预警和治疗的能力。为指导临床实践，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会经广泛征求意见，基于临床证据并结合我国临床实际，针对化疗相关周围神经病变的预防、诊断及综合治疗等相关问题，制定本共识，共识循证的医学证据等级、推荐等级及定义见表1、2。一概述化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-inducedperipheralneuropathy,CIPN）是一种常见的、与化疗药物相关的剂量限制性不良反应，约50%～90%的化疗患者会发生CIPN，其中30%～40%会转变为慢性神经不良反应。如在接受多西紫杉醇治疗的乳腺癌患者中，42%的患者在治疗后2年仍有CIPN症状；结直肠癌患者接受奥沙利铂治疗后2年，CIPN罹患率更高达84%。一项在恶性肿瘤患者中开展的调查结果显示，化疗结束后6年仍有47%的患者有CIPN症状。目前已知可能导致CIPN的化疗药物有铂类（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）、长春碱类（如长春新碱）和紫杉烷类（如紫杉醇和多西紫杉醇）、蛋白酶体或血管生成抑制剂类（硼替佐米和沙利度胺）等，不同药物导致CIPN的剂量阈值、CIPN发生率和临床特征见表3。其他与药物相关的因素还包括单次给药剂量、药物累积剂量及药物持续暴露时间、联合方案中的其他药物相互作用等。CIPN发病机制尚未完全明确，目前认为多因素参与其发生，可能的发病机制包括：（1）化疗药物作用于髓鞘垫、背根神经节的感觉细胞体和轴突，释放促炎症细胞因子，激活凋亡信号传导级联反应，改变中枢和外周神经元兴奋性，导致神经外膜脱落；（2）离子通道失调；（3）微管破坏和轴突运输障碍；（4）线粒体功能障碍与氧化应激；（5）触发免疫系统多因素异常包括细胞因子分泌异常和免疫细胞功能异常等，导致神经炎症发展与感觉神经系统敏感化；（6）轴突变性；（7）背根神经节感觉神经元损伤。与CIPN发病相关的个体风险因素包括糖尿病、甲状腺功能减退、肾功能不全、维生素缺乏、贫血、高龄、肥胖、酗酒、吸烟、严重疲劳、焦虑或抑郁状态、促炎症状态［促炎因子干扰素γ和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)升高以及抗炎因子IL-10下降等］和已经存在的神经病变等。除个体风险因素外，化疗药物的种类、药物的暴露时间、方案和合并用药等治疗相关因素也是CIPN的重要风险因素。未来我们需要通过进一步整合基因组（参与药物动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复的相关基因）和临床数据开发CIPN风险预测模型。二CIPN的临床表现CIPN分为感觉神经病变、小纤维神经病变、运动神经病变和自主神经病变等类型，其主要临床表现详见表4。CIPN按病程可分为急性CIPN和慢性CIPN。急性CIPN多发生于化疗药物使用后短时间内，部分可逆转，部分则发展为慢性CIPN，如奥沙利铂输注当天及输注后1～2d内出现的神经不良反应，主要表现为寒冷诱发的远端麻痹、感觉障碍或疼痛，常在1周内逆转；慢性CIPN则在治疗期间和治疗后持续存在。急性期CIPN症状的严重程度与慢性神经病变的严重程度有关，具有一定预测价值。CIPN的症状通常随着化疗继续而加重，化疗结束后CIPN症状迅速稳定，然后逐渐减轻。值得注意的是，紫杉醇或奥沙利铂引起的神经不良反应可能在停止化疗后症状加重或出现新变化，且持续多年，甚至终生存在。三CIPN的诊断CIPN的诊断标准迄今尚未确定，其发病率和严重程度常因患者不报告和医师评估不足而被低估。最好的评估方法是综合临床评估工具（不良事件通用术语标准）和患者报告结果措施，临床评估工具包括EORTCQLQ-C30量表、EORTCCIPN20量表和EORTCCIPN20量表、QLQ-CIPN20量表），还有针对特定药物的不良反应评估量表，如癌症患者生命质量测评量表体系中的具体量表（紫杉烷和奥沙利铂神经不良反应专用评价量表）。以上评估工具均有一定诊断价值，尚无证据显示哪种评估工具明显占优势。建议在用药前行全面神经系统检查，以评估神经功能基线状态并识别CIPN较高风险的患者。建议使用棉签或木棒评估触觉，使用冷热物体评估温感，使用音叉试验评估振感。肌电图可为临床评估提供补充信息，如感觉神经动作电位幅度逐渐降低，神经传导速度受损，提示轴突受损。但是，传统的神经传导参数往往不能反映患者症状，也不适合在治疗过程中监测CIPN严重程度。此外，尽管患者临床症状和功能恢复有所改善，但神经生理学评估的指标改善却不明显。其他评估工具（如体感电位）有助于明确近端感觉神经是否受损。在小纤维神经病中，所有基于标准神经生理学的检查可能都是正常的，此时只能通过皮肤活检作为诊断金标准。定量感觉检查（quantitativesensorytesting,QST）可测定感觉刺激的检测阈值，从而达到量化无伤害性刺激、热刺激和振动感知的变化。在乳腺癌患者中，QST结果与患者报告的CIPN程度相关，可用于检测CIPN症状变化和评估CIPN治疗效果。目前尚无确切的生物标志物可用于诊断和监测CIPN。临床前研究显示，个体特定遗传变异会影响参与药物药代动力学、离子通道功能、神经不良反应和DNA修复等过程的基因调节，从而影响CIPN的发展和严重性。推荐意见1（1）CIPN尚无确定的诊断标准,一些临床评估工具有一定诊断价值（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）；（2）诊断应重点识别对患者生活质量影响最大的症状，首先区分神经性疼痛和单纯功能障碍。如疼痛是导致生活质量恶化的主要原因，需行药物治疗；而无严重疼痛的功能障碍则适合理疗。同时出现疼痛和功能障碍时，联合治疗是合理选择（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）。四CIPN的预防和治疗（一）CIPN的预防曾有研究评价抗惊厥药（普瑞巴林）、抗抑郁药、维生素B、钙镁矿物质和其他化学保护剂等可否预防CIPN，但尚无可靠或确定的临床获益证据。因此，尚无高级别证据或指南共识推荐将其用于CIPN预防。调整化疗药物剂量可能有助于减少严重的CIPN，同时不影响治疗效果。非药物预防方面，一项在63例患者中开展的针灸预防紫杉醇诱发CIPN的随机对照研究结果显示，与非针灸比较，针灸预防CIPN无获益。因此，本共识暂不建议针灸预防CIPN。需要说明的是，上述针灸预防CIPN的研究样本量及随访时间实属有限，专家组鼓励在高选择性人群中开展基于明确临床终点指标的临床研究。有研究显示，使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防CIPN是安全且潜在有效的,其中一项包括2250例接受紫杉醇化疗患者的荟萃分析结果显示，冷冻疗法可以显著降低紫杉醇诱发的运动和感觉神经病变发生率（感觉神经病变：RR=0.65，P＜0.00001；运动神经病变：RR=0.18，P=0.04）。另一项小样本单臂研究提示，外科手套压迫疗法可预防和减少白蛋白紫杉醇诱发的周围神经病变并降低CIPN的发生率。因此，本共识建议可以使用冷冻疗法和外科手套压迫疗法预防紫杉烷类药物诱发的周围神经病变。临床前研究提示，靶向线粒体功能障碍、氧化应激途径、恢复微管稳定性、预防轴突变性及神经纤维脱髓鞘化合物的临床应用前景广阔，如将匹菲他林-l、HDAC6抑制剂、二甲双胍、抗氧化剂和过氧亚硝酸盐分解催化剂用于CIPN的预防性治疗。推荐意见2（1）预防CIPN可考虑应用抗惊厥药、抗抑郁药、维生素、矿物质和其他化学保护剂等，调整化疗药物剂量和使用时间间隔有助于减少严重CIPN的发生（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）；（2）冷冻疗法可预防并降低某些化疗药物（如紫杉烷类）诱发CPIN的发生率（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）；（3）外科手套压迫疗法可预防并降低白蛋白紫杉醇诱发CIPN的发生率（证据等级：Ⅲ级，推荐级别：弱推荐）。（二）CIPN的治疗CIPN相关神经症状的治疗包括药物和非药物治疗，药物治疗又分为全身和局部药物治疗。调整化疗剂量和使用时间间隔是目前限制严重CIPN的有效方法。1.全身药物治疗全身药物治疗的推荐均来自于其他类型神经性疼痛或证据级别较低的研究，包括抗癫痫药、抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药及阿片类药物等，以上均为减轻症状的治疗药物。现有指南仅推荐度洛西汀作为治疗CIPN神经病理性疼痛的一线药物。全身药物治疗需从低起始剂量缓慢滴定，直至达到最佳疗效和可控不良反应的剂量，同时需关注合并用药的影响。针对某些CIPN特定病理机制分子的单克隆抗体，如白介素6和基质金属蛋白酶9单克隆抗体的临床前研究结果显示了潜在疗效。（1）5-羟色胺再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：对除CIPN外的周围神经病变，度洛西汀已显示明确疗效，推荐度洛西汀用于CIPN治疗。在231例合并神经病理性疼痛的CIPN患者中，与安慰剂比较，使用度洛西汀5周（第1周度洛西汀30mg/d，第2～5周度洛西汀60mg/d）后疼痛程度显著减轻。156例合并神经病理性疼痛的CIPN患者中，度洛西汀（30mg/d）比文拉法辛（37.5mg/d）更能有效地减轻化疗诱导的周围神经和运动神经病变症状。但必须注意度洛西汀和其他经肝脏代谢相关药物的相互作用。小样本病例报道显示，文拉法辛用于CIPN的治疗效果优于安慰剂。（2）γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)受体阻滞剂：普瑞巴林是一种新型GABA受体阻滞剂，在CIPN神经病理性疼痛治疗中呈现良好疗效。在一项随机Ⅱ期临床研究中，82例紫杉醇诱导的周围神经病变患者合并神经病理性疼痛，普瑞巴林（150mg/d）治疗组和度洛西汀（60mg/d）治疗组均显示出缓解神经病理性疼痛的良好疗效，但度洛西汀的疗效（38.1%）低于普瑞巴林（92.5%）。（3）三环类抗抑郁药：阿米替林的两项随机安慰剂对照研究结果为阴性，其中一项随机双盲、安慰剂对照研究评估了小剂量阿米替林对44例CIPN合并神经病理性疼痛患者的治疗疗效，阿米替林治疗8周（起始剂量为10mg/d，如耐受，则将剂量逐步提高直至50mg/d，然后稳定剂量≥4周），结果显示，阿米替林并未改善神经病理性疼痛症状。此外，一项关于顺铂诱导的周围神经病变（n=51）的Ⅲ期研究结果显示，去甲替林仅有轻度获益，但差异无统计学意义。（4）抗惊厥药：尽管加巴喷丁已被证明可有效治疗多发性神经病，但在CIPN治疗方面的数据非常有限。一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究显示（n=115），加巴喷丁在疼痛强度和感觉神经病变等方面均无改善。由于证据不足和不良反应严重，一般不推荐卡马西平用于治疗神经性疼痛，偶尔可用于三叉神经痛。（5）阿片类药物：化疗期间使用羟考酮能降低CIPN相关疼痛的发生率。德国神经病学学会推荐阿片类药物作为治疗神经性疼痛的三线选择。（6）非阿片类止痛药：非甾体抗炎药、安乃近或扑热息痛等非阿片类镇痛药在治疗神经性疼痛方面的疗效有限，还可能出现多种潜在的不良反应。但是，当慢性静脉功能不全导致手足肿胀引起组织压力增加导致外周神经损伤和神经性疼痛时，非甾体抗炎药可有效减轻肿胀和疼痛。推荐意见3（1）度洛西汀（60mg/d）可作为治疗CIPN导致的神经病理性疼痛的一线药物（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）；（2）普瑞巴林（150mg/d）可作为治疗紫杉烷类药物相关周围神经病神经病理性疼痛的优选药物（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）；（3）作为后线治疗选择，CIPN可根据临床经验使用非阿片类（非甾体类抗炎药物）和（或）阿片类药物止痛，注意合并症和合并用药的影响（证据等级：Ⅲ级，推荐级别：强推荐）。局部药物治疗包括贴剂和各种凝胶制剂。利多卡因贴剂可用于治疗带状疱疹后神经痛以及其他病因导致的局部神经性疼痛，包括CIPN。利多卡因贴剂可推荐作为治疗CIPN的二线选择，尤其是在口服药物不耐受的情况下。欧盟批准辣椒素贴剂（179mg）单药或与其他药物联合用于局部周围神经性疼痛的止痛治疗。德国神经病学协会指南推荐将辣椒素贴剂（179mg）作为二线治疗用于任何类型的神经性疼痛，其效果与口服药物相当，具有良好的耐受性和安全性，且系统性不良反应发生率低。来自QUEPP研究中15例患者的亚组数据支持辣椒素贴剂在CIPN中的疗效。在两项开放标签的单中心小样本研究中，高剂量辣椒素贴剂可有效减轻CIPN疼痛。不建议使用低剂量制剂（＜1%）或将辣椒素用于治疗非疼痛性多发性神经病。一项纳入51例患者的研究显示，1%薄荷醇凝胶局部治疗可显著减轻CIPN相关疼痛，可改善功能和降低疼痛敏感性。推荐意见4局部周围神经性疼痛应首选局部治疗方案，如辣椒素贴剂（179mg）、利多卡因贴剂、其他贴剂和凝胶制剂等（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：强推荐）。2.非药物治疗（1）针灸：作为辅助方法，针灸安全有效且不良反应发生率低。一项随机对照试验中，研究人员评估了针灸干预对乳腺癌患者中重度CIPN的可行性、安全性，结果显示，8周的针灸干预与常规护理比较，可显著改善轻度和中度乳腺癌患者CIPN神经病理性感觉症状，未观察到严重不良反应。但是未来需合理的临床设计，包括适当的样本量、足够的随访时间和明确的研究终点指标，以建立CIPN金标准的针灸方案。（2）冷冻疗法和压迫疗法：冷冻疗法和压迫疗法对治疗紫杉醇诱发的周围神经病变的疗效已有报道，耐受性和安全性良好。临床试验也显示，使用外科手套的压迫疗法是一种安全且潜在有效的疗法。（3）其他疗法：使用耳穴贴（包括神门、肝脏、脾脏和手指或脚趾穴位）治疗能够减轻CIPN相关症状。CIPN症状的居家理疗可能改善乳腺癌患者的CIPN疼痛，在化疗期间进行全身锻炼对感觉功能的保持是非常必要的。推荐意见5CIPN非药物治疗包括功能锻炼、针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法等，化疗初期尽早开始功能锻炼，中医针灸、耳穴贴、冷冻疗法和压迫疗法可以改善和减轻CIPN相关症状，减少功能损伤发生（证据等级：Ⅱ级，推荐级别：弱推荐）。2022年09月28日815
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方有生主任医师 复旦大学附属华山医院 手外科 第一瓶脉冲治疗仪对神经移位术后有帮助吗？一般术后什么时候开始用？嗯，这个问题问的也比较好啊，这个现在对神经的治疗呢，有很多仪器啊，这个仪器的目的是什么呢？大家要了解一点，因为我们神经呢，呃，是干什么用的？ 啊，我们神经就像电线一样，它是个导线，它是传递信号的，什么意思呢？比方讲我想做一个动作，不是我手要做一个动作，是我想着我大脑想做，明白吧，比方说我想喝水了，不是我手要喝水。 是我脑子想，我想喝水，所以这个想法是大脑先有的。 但是大脑它没办法把这个水杯放到我嘴里来，他需要我手去完成这个动作，那么我手怎么知道？ 要去完成这个动作呢，所以大脑把这个命令通过神经，这个神经是手和大脑连在一起的，懂吗？他把这个命令通过神经告，告诉手，你去给我断这个手背，然后我才能。 完成，达到我的目的。 所以呢，神经它的作用就是把大脑的信号传达到手上。 这个信号呢，是电信号，所以呢，为什么我们检查神经功能就用叫肌电图检查啊，我们就人为的给神经一个电信号电，然后看这个电能不能通过神经传到肌肉上去，如果能传上去，说明它是通的，就没问题，明白了吗？所以神经生上以后呢，它这个大，它这个传导的2022年08月20日224
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 中国神经免疫学 脱髓鞘及自免脑二三事 2022-06-2119:29 发表于浙江 吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）是一种自身免疫介导的周围神经病，主要损害神经根、神经节和周围神经，也可有脑神经及自主神经功能的损害。当呼吸系统受累严重和（或）自主神经功能障碍严重者可危及生命。尽管经治疗患者的预后可明显得到改善，但仍有不少患者会遗留有明显的神经系统后遗症。目前研究认为，GBS的周围神经系统髓鞘及轴突的损害是由分子拟态引起，细胞免疫和体液免疫均与其发病机制有关，这奠定了免疫疗法在GBS治疗中的基础。 静脉注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血浆置换（plasmaexchange，PE）是目前治疗GBS最常用的免疫疗法，虽然其作用机制尚不明确，但大量临床研究证实了其有效性。基于体外研究、原位观察及动物模型数据，研究者已经提出了几种免疫调节疗法，如抑制或调节免疫反应的干扰素β-1a（IFNb-1a）、雷公藤多苷；保护神经和刺激轴突再生的脑源性神经营养因子（BNDF）；从循环中去除致病因子的脑脊液滤过等，但其疗效尚不明确。因此，深入了解GBS的发病机制、确定可接受药物阻断的途径，并对不同GBS变异体或对PE及IVIg疗效不佳患者开展分子靶向治疗研究具有重要意义。现就GBS免疫治疗的最新研究进展进行综述。01经典免疫治疗1.1IVIg 免疫球蛋白是一种血浆制品，是从至少1000名健康献血员的血浆中纯化而来，含有多种不同的抗体，具有多种免疫调节作用，可减少脱髓鞘和轴突损伤。近年研究发现，IVIg可诱导抗神经节苷脂IgG抗体的二聚化，减轻抗神经节苷脂IgG抗体在GBS患者血清中的免疫反应性，这在一定程度上表明IVIg对抗神经节苷脂IgG抗体阳性的GBS患者可能具有更好的疗效。 标准的IVIg治疗方案为按体重0.4g/（kg·d）用药，连续5d。约20%的患者治疗6个月后仍然不能行走，20%-30%的患者需要机械通气，3%-7%的患者死亡，许多患者会有持续的残余症状，如疲劳和疼痛。在病程早期预后不良的患者可能会从其他治疗中获益。既往研究认为，当患者发生严重或不可逆的神经损伤前，即在病程早期给予第2次IVIg治疗可能有益。然而2021年发表的研究结果发现，第2次IVIg治疗并没有使不良预后GBS获益，反而可能增加严重不良事件发生的风险，表明对IVIg疗效不佳的患者需改用其他的免疫治疗方案。1.2PE和免疫吸附（immunoadsorption，IA） 治疗性血浆置换（therapeuticplasmaexchange，TPE）是最早被证实治疗GBS有效的方法，其原理是利用自动化设备将全血从患者体内取出，并在体外分离其成分，清除血浆中的致病物质，然后再将血浆通过置换液重新输注给受试者。TPE能够改变GBS患者辅助性T1细胞（Th1）与Th2细胞的比例，改变B细胞和T细胞的数量和活化程度，有助于降低血浆病原性成分的水平，如自身抗体、免疫复合物、补体、细胞因子或其他免疫活性物质，进而可减少脱髓鞘和轴突损伤的程度。 为使致病物质在血管外和血管内重新分布，通常在7-14d内隔天进行3-5次的TPE。TPE的次数和时间间隔与许多因素有关，例如患者的基础疾病、血浆成分（IgG或IgM）在血管内重新平衡分布所需的时间，同时还要考虑将因为凝血因子耗竭而致的出血风险降至最低（纤维蛋白原是主要要考虑的因素，因为它最易被清除）。 IA与TPE相似，也是借助体外循环，利用血浆分离、置换、吸附等技术除去患者血浆中的致病物质，达到血液净化的目的。其原理是基于吸附柱中蛋白质和氨基酸之间的静电和疏水相互作用，能较为特异地吸附并清除血液中的致病因子。因此，与PE相比，IA在很大程度上保留有用的其他血浆蛋白（如凝血因子），使IA的治疗效率更高，处理的血浆容量更大，可清除更多的免疫球蛋白。 IA的疗效与IgG亚型关系密切，IgG1主要包括与视神经脊髓炎有关的抗水通道蛋白4（AQP4）抗体、重症肌无力的抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体，IgG3主要包括抗神经节苷脂抗体，IgG4主要有抗MuSK抗体。研究表明，IA对IgG2和IgG4亲和力好，效果佳；而与IgG1和IgG3亲和力差，效果不佳。 PE和IVIg治疗的价格昂贵，对于大多数患者来说负担较重。这在一定程度上解释了低收入国家患者的发病率和死亡率更高。小容量血浆置换（smallvolumeplasmaexchange，SVPE）是基于与传统等离子体相同的原理（选择性去除等离子体），使用一种更加新颖、简单的技术，成本低得多。2018年一项开放性研究探讨了SVPE的安全性和可行性，该研究招募了20例成年（>18岁）GBS患者，经SVPE治疗4周后，14例（70%）患者GBS残疾评分至少降低一个等级，且无患者死亡，表明针对GBS患者，SVPE似乎是一种安全可行的治疗方法，且成本降低，但其确切疗效尚需进一步研究。1.3激素 根据目前的证据，不推荐使用类固醇治疗GBS。虽然单独静脉注射甲强龙对GBS患者不会产生明显损害，但与单独使用IVIg治疗相比，IVIg联合静脉注射甲强龙对GBS的长期疗效无显著影响。Hughes等一项系统综述纳入了6个针对皮质类固醇或促肾上腺皮质激素与阴性安慰剂对照或单独支持治疗GBS的随机对照研究，共587例GBS患者，结果表明皮质类固醇不会明显促进GBS的恢复或影响GBS的远期预后，作者推测轴突损伤后皮质类固醇的抗修复作用可能抵消其在GBS最初的抗炎作用。总之，皮质类固醇不建议用于GBS的一般管理，而其在GBS罕见亚型中的疗效尚有待进一步研究。02新兴免疫治疗2.1拉链法 确诊GBS后应立即开始TPE治疗，行第1次TPE治疗时，用5%的白蛋白作为置换液，置换1.5倍体积的血浆，结束后立即按体重0.4g/kg给予IVIg。24h后，行第2次TPE，置换相同体积的血浆。每次TPE后给予IVIg，循环重复5次，7d左右完成整个治疗。由于存在低纤维蛋白原血症的风险，第3次TPE中使用新鲜冷冻血浆作为替代液。这种治疗策略被命名为“拉链法”，是重症GBS患者治疗的新选择。在拉链法中，TPE可强烈清除血浆中的抗体，控制高细胞因子血症，减少白细胞脱颗粒，立即启动TPE可抑制巨噬细胞活化和吞噬作用。在每个TPE结束后立即开始IVIg阻断Fc受体，并通过抑制补体激活阻止膜攻击复合物的形成。 有学者认为，TPE清除血浆自身抗体后，自身抗体开始从组织转移到血浆，通过血浆交换去除自身抗体可能会刺激自身抗体的反弹合成，此时立即给予IVIg可中和这些再生的自身抗体。这些抗体从组织到血浆的移动在24h内完成，因此倾向于在完成IVIg后24h内开始下一次TPE。这与既往认为的TPE可将IVIg清除而降低其疗效的观点有所不同。 研究表明，拉链法在需要重症监护的GBS患者中取得良好的疗效，可降低死亡率，有利于脱离机械通气，缩短住院时间。Kesici等采用拉链法治疗9例需要机械通气的儿童重症GBS患者，结果显示患者平均机械通气时间为7d，平均住院时间为18d，患者均康复较快，能够独立行走。尽管IVIg联合TPE治疗增加了治疗成本，但由于缩短了住院时间，减少神经后遗症的发生，拉链法的实际成本仍可减低。目前，有关对拉链法的确切疗效仍需进一步的随机对照试验证实。2.2补体抑制剂 研究结果显示在GBS患者和GBS模型中均存在补体沉积和激活。补体系统在GBS神经损伤的诱导中作为一种终末效应因子发挥作用，这使补体因子抑制剂作为GBS潜在治疗手段成为可能。 依库珠单抗（eculizumab）是一种特异性结合补体成分5（C5）的人源化单克隆抗体，能有效抑制促炎性C5a和C5b-9的产生（与GBS的轴突损伤有关）。2018年日本一项研究探讨了依库珠单抗治疗GBS的有效性。该研究将34例患者分为依库珠单抗（n=23）组和安慰剂组（n=11），治疗第4周后，依库珠单抗组能够独立行走（功能等级≤2）患者的比例为61%，34例患者均发生了不良事件，其中3例出现严重不良事件，依库珠单抗组2例（1例出现过敏反应，另1例出现颅内出血和脓肿），安慰剂组1例（抑郁），不能排除过敏反应和颅内脓肿与依库珠单抗有关的可能性。该临床试验主要结果未达到预定的应答率，且没有与安慰剂组进行统计比较。因此，依库珠单抗的疗效和安全性需进一步随机对照研究证实。 2016年一项研究观察了抗C1q的新型单克隆抗体（mAb）在急性运动性轴索神经病和MillerFisher综合征小鼠模型中的作用。在两种GBS小鼠模型中，抗C1q单克隆抗体治疗可减弱补体级联激活和沉积，减少免疫细胞募集和轴突损伤，同时改善呼吸功能，表明与依库珠单抗在更下游水平抑制补体级联反应的激活相比，抑制C1q具有更好的效果：在C5的抑制中，3种补体激活途径均被抑制，且抑制过程中产生的C3a和C5a（趋化剂）可自由招募巨噬细胞和单核细胞至损伤部位；抗C1q治疗可在不产生趋化产物的情况下发挥预防和治疗作用，其他补体途径也可自由维持补体系统的功能和预防感染。目前正在进行一项评估健康志愿者对抗C1q抗体（ANX005）的安全性和耐受性的1期临床试验。2.3其他免疫治疗 GBS潜在的发病机制是形成抗神经节苷脂抗体，降低致病性自身抗体水平可能是治疗的关键。酿脓链球菌分泌的免疫球蛋白G降解酶（immunoglobulinG-degradingenzymeofstreptococcuspyogenes，IdeS）是一种半胱氨酸蛋白酶，可将IgG分子切割成抗原结合片段F（ab'）2-和Fc两部分，在体外和体内有效阻断IgG介导的免疫攻击，而不会产生明显的副作用。一项针对健康男性受试者的双盲随机对照研究结果显示，20名接受单次递增剂量的静脉注射IdeS的健康受试者，IgG于给药后6-24h达到最低点，然后缓慢恢复，提示IdeS可能为IgG抗体介导的疾病提供了一个新的治疗机会。 Fc受体（FcR）在IgG抗体的稳态中起关键作用。在小鼠GBS模型中，抑制FcR抗体可促进抗神经节苷脂抗体（特别是IgG抗体）降解，进而防止抗体介导的神经元损伤。由于这种方法会导致所有IgG的非特异性降解，因此推测临床上主要用于单相疾病（如GBS）的短期或脉冲治疗。然而，目前尚未有利用FcRn抑制策略用于GBS的临床试验。 2018年Liu等发表的一篇综述文献中提到通过控制致病性白细胞从体循环经血神经屏障转运至外周神经或神经根可以作为一种新的治疗靶点。致病性白细胞通过紧密连接形成的神经内膜微血管运输，形成血神经屏障，这与GBS的发病相关。针对白细胞转运的各个步骤可进行靶向分子免疫治疗，例如趋化因子受体CCR2拮抗剂可阻止致病性白细胞对激活的神经内膜内皮细胞的趋化，CD11b拮抗剂可阻止白细胞黏附。另外，Fcγ受体和转运蛋白拮抗剂可阻止致病性IgG抗体从血液循环穿过血神经屏障进入外周神经和神经根，这亦可能成为一种治疗靶点。 除此之外，国内外的许多专家学者致力于研究的GBS分子生物学机制，发现了许多治疗靶点，例如Th17细胞及其细胞因子、巨噬细胞移动抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor）、神经肽Y（neuropeptideY）等。 综上所述，除糖皮质激素外，IVIg、PE、IA传统的免疫治疗均对GBS有较好的疗效。尽管如此，GBS仍具有相当高的发病率和死亡率，且传统的免疫治疗不具有特异性，因此需要深入研究疾病的病理生理学机制，为开发新的、有针对性的和个性化的治疗奠定基础，进而优化GBS的治疗效果。越来越多的证据表明，补体激活在GBS的病理生理学中起关键作用。依库珠单抗小规模的初步试验结果为GBS的治疗带来了一些希望。抗C1q的新型单克隆抗体已被证实可能减轻脱髓鞘程度，但其确切有效性仍需进一步明确。随着研究的深入，新的GBS潜在治疗靶点被识别将为GBS的治疗带来更大希望。中国神经免疫学和神经病学杂志 2022年5月第29卷第3期作者：林修雯吴晓牧（南昌大学第一附属医院神经内科）2022年07月19日504
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方有生主任医师 复旦大学附属华山医院 手外科 2月3号马桶卡压做过神经四小时，也引起下肢周围神经病变，近期接电图反馈神经传导差，建议手术，还在保守。2月3号到现在已经五个月了，我刚才讲过，如果神经损伤三个月不好的话，就很难自己好，那么首先要问你，你自己感觉怎么样？你感觉影响大不大？ 啊，比方讲麻木厉害不厉害，影不影响你的生活啊，这个走路是不是没力气，一个神经有两个功能，一个是皮肤的感觉，一个是肌肉的力量啊，如果感觉好的，力量好的，问题不是很大啊，这个不要只看机电图啊，要首先看啊，如果你觉得问题不大，你自己感觉应该能感觉出啊，看对你的影响啊，这个肌电图这我不知道你是进入在什么地方做的啊，一般来讲基电图应该会给我们一个明确的诊断。 啊，是不是有坐骨神经的损伤啊，如果是损伤很明显，已经五个月了，那应该要考虑手术啊，如果损伤不是很明显啊，那问题也不大。2022年07月08日209
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崔文瑶主任医师 辽宁省肿瘤医院 疼痛舒缓科 原创高丽丽丁香园神经时间2022-02-2419:58化疗诱发的周围神经病变（CIPN）：是一种常见的肿瘤治疗相关并发症，一般的表现是手脚麻木、发冷，少数患者会出现全身广泛疼痛，正常生活如进食睡眠情绪都被严重打扰，甚至不得不放弃化疗。一线推荐普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀，二线或三线推荐阿片类药物。神经病理性疼痛（NP）是由躯体感觉系统损伤或疾病导致的疼痛，为许多不同疾病和损害引起的综合征，根据感觉神经系统受损的部位，可分为周围神经病理性疼痛（pNP）和中枢神经病理性疼痛。临床较常见pNP：如痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）。pNP常用治疗药物主要是抗惊厥药物、抗抑郁药物、曲马多、阿片类药物、局部治疗药物等。1周围神经病理性疼痛（pNP）2010年IASP和欧洲神经病学会联盟（EFNS）最新版指南推荐的治疗神经病理性疼痛的一线药物包括钙离子通道调节剂（如普瑞巴林、加巴喷丁）、三环类抗抑郁药物（TCAs）和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。此外，局部利多卡因可作为带状疱疹后神经痛（PHN）的一线治疗用药，卡马西平可作为三叉神经痛的一线用药。二线药物包括阿片类药物和曲马多。表1.周围神经病理性疼痛用药及注意事项2带状疱疹后神经痛（PHN）带状疱疹后神经痛（PHN）是一种常见的pNP，其发生机制可能涉及外周敏化、中枢敏化、炎性反应、神经去传入、交感神经功能异常，神经可塑性是PHN产生的基础。表2.带状疱疹后神经痛治疗指南、共识推荐意见3痛性糖尿病周围神经病变痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）是糖尿病最常见的慢性并发症，是一种常见的pNP，其发病机制与外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等有关。表3.痛性糖尿病周围神经病变治疗指南、共识推荐意见4其他周围神经病理性疼痛治疗术后或创伤后NP：一线推荐普瑞巴林、加巴喷丁、5%利多卡因贴剂及凝胶剂，二线或三线推荐TCAs（阿米替林）、阿片类药物。颅神经痛：一线推荐卡马西平、奥卡西平，二线或三线推荐普瑞巴林、加巴喷丁；2022年02月24日652
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