小儿癫痫

广大孩子家长和孩子们：大家新年好！每年的春节假期是我一年中难得轻松一点的时光，因为病房里这些天住院孩子最少而且我停诊。但每当春节里我大脑工作思考静下来就会自然回顾过去一年广大孩子的病情长程管理情况：哪里做得很好很科学？哪里做的不足不科学？家长们对癫痫疾病、对自己孩子病情的了解与掌握程度如何？尤及现在信息满天飞、获取容易的情况下是否被误导？怎么样医患（家长们）更好共同帮助孩子战胜疾病？等等。前面文章里我说过：癫痫是人类最复杂疾病之一，因为其症状学抽象：短暂、形式多样、且不具体、孩子自己无意识也无法描述清楚、家长们除了留意其中常见的抽搐外，其它形式不熟悉也容易漏观，更不清楚孩子各种共患病的演变与转归和日常正确引导。因为其病因与机制相当复杂，一个孩子的惊厥或癫痫发作往往是多因素的，且相互关联影响着；而且随着病程的延长和病情的进展不断变化着，没有一成不变的因素在癫痫疾病过程中存在。因为其日常病情管理的艰巨性，由于孩子脑发育与功能不良、或继发脑结构与功能损害带来的喂养困难、胃肠道功能紊乱等等均增加了医从性的难度；同时这类孩子高度考验家长们的耐心与毅力。随着各种先天性因素（致病基因与染色体、脑发育不良、早产儿脑发育不全、其他各种发育性因素），后天获得性因素（脑缺氧缺血性损害、颅脑外伤、颅脑血管性疾病、各种脑炎脑病等等）增加。其实，癫痫孩子每年全国都增加几十万，甚至更多。当然国家也在重视，中国抗癫痫协会（CAAE）成立18年来，带领各省级抗癫痫协会做了大量卓越的工作。尤及广大省抗癫痫协会会员人数最多，大量神经专业的医生投入了抗癫痫事业。因此，广东地区的患儿没必要舍近求远出省求医，登陆中国抗癫痫协会和广东省抗癫痫协会网站，点开“癫痫地图”就可以找到身边医院的一、二、三级“国家癫痫中心”。但是，一个合格的癫痫专业医师，首先必须是一个合格（至少5-10年临床历练）的小儿神经内科、成人神经内科、功能神经外科医师。一个癫痫孩子最终治疗目标是其将来拥有一个良好的学习生活质量，而不是仅仅无癫痫发作；而这除了其致病因素和大脑结构完整性、脑网络差异性起到主要影响外，正确的及时的首次临床诊断、正确的及时的首次药物治疗、正确的规范的癫痫长程管理、孩子家长们对自己孩子疾病的正确理解与熟悉（避免与其他类似孩子对比，因为癫痫疾病的个体化很强、每个孩子个体差异很大），对自己孩子主诊医师及其团队的各类医嘱执行力、社会和学校对孩子的支持与关爱等等密切相关。每年的“6.28国际癫痫关爱日”，各官方癫痫专业机构与专业人员的癫痫科普知识、相关专业知识等等，大家可以多听多收看、去熟悉去理解，但要结合自己孩子的病情特点去消化（不懂之处利用门诊复诊或线上咨询孩子的主诊医师或团队成员）。千万不要迷信（或被家长群、其他病友群的某些不良信息误导）从而走向一条不规范癫痫诊疗之路，耽误或加重孩子的病情。（在我门诊的孩子中仍然遇见这种现象，着实感到痛心）我希望每一位孩子的家长首先尽可能做到思想上藐视这类疾病（因为其可治可控可防），不要过于焦急焦虑从而负面影响到自己和孩子；日常生活中重视孩子的各方面管理（如规律作息睡眠、良好的情绪与肠胃、良好的免疫力、电子产品使用、大一点的孩子良好的兴趣爱好、家国情怀的培养等等）和遵医嘱的各项要求。最后，衷心祝福大家：新春快乐！龙年吉祥！真挚祝愿我们每一个无辜患病的孩子早日好转起来，早日战胜疾病！我愿意竭尽全力一直努力帮助我们这些孩子，直到我生命的尽头。（因为18年的部队生活培养了我，18年的临床生活让我和这些“苦难”的孩子们结下了深厚的感情）周细中2024年2月12日南方医科大学珠江医院儿科中心（原解放军第一军医大学珠江医院全军儿科中心）

本文来自于河北文文妈妈的撰写，字字肺腑之言，希望有缘人可以看到，进而有所行动，并让孩子获益（2024年1月22日）后记：不要因为孩子得了癫痫感到羞耻，并不是孩子主动选择了这个病，而是孩子替所有健康人承

家有癫痫儿童须知儿童大脑处于发育期，一旦被诊断为癫痫，家长会有各种担忧，焦虑在所难免，我把高频问题列个清单逐一回答，希望会对大家有所帮助。问题1：服抗癫痫发作药物期间能否预防接种？抗癫痫发作药物与预防接种无关。为预防癫痫患儿发生传染病，预防接种同样重要。之所以癫痫患儿有预防接种的限制，是某些疫苗接种后可能会引起惊厥，或某些癫痫患者在疫苗接种后易发生变态反应。目前没有统一标准规定癫痫患者怎么接种。中国专家共识是癫痫发作稳定后半年（或1年后）可以开始预防接种。问题2：漏服药了怎么办？如果确信漏服药了，而且距离下次服药时间较长，则应该尽快全量重新补服；如果不能确信是否漏服，只是怀疑，则可以立即补服既定剂量的一半。如果发现漏服时已经很接近下次服药时间，则可以将原定的下一顿药稍微提前服用。问题3：在癫痫治疗过程中，如有生病了怎么办？如为普通呼吸道感染或胃肠炎，治疗疾病即可，不能停抗癫痫药物；如疾病特殊，需要调整抗癫痫药物，应在专业医生指导下调整。如果需要手术，告知麻醉医生所服用的抗癫痫药物，麻醉医师会尽量选用与该抗癫痫药物相互影响小的药物，或者指导您如何术前暂停抗癫痫药物。问题4：癫痫患儿是否忌嘴？不需要特殊忌嘴，均衡饮食。避免兴奋性食物：如浓茶、咖啡、酒精等。在癫痫活动期，部分药物尽量避免服用，以免诱发癫痫发作：如扑尔敏、含有扑尔敏的药物（氨酚黄那敏等）、含有咖啡因的药物。问题5：癫痫患儿能否运动？哪些运动能做？哪些运动不能做？能做运动，特别是稳定期的癫痫患儿，像正常孩子一样运动。危险的运动，如游泳、攀登、冲浪等这些运动，尽量在发作未稳定期不要做。对于失神癫痫，在未稳定期尽量避免剧烈运动（剧烈运动导致过度换气而诱发癫痫发作）。问题6：癫痫患儿能不能生气？稳定的生活习惯和心理环境有利于疾病的康复。但不代表为不让其生气而对其溺爱，这样会导致其心理发育畸形，日后癫痫虽治愈，但心理不健康。问题7：癫痫患儿能不能正常上学？癫痫患儿应该接受正常教育。如因存在共病，如智力障碍等，而不能在普通学校就读，也应该去特殊学校接受教育。问题8：癫痫治疗方法？目前大部分癫痫的治疗首选抗癫痫发作药物治疗。根据患儿发作的类型、年龄特点等个性化选药。癫癎要早期诊断，早期治疗，长期治疗，70%左右完全控制。其他治疗方法：生酮饮食、迷走神经电刺激、手术治疗、反射性神经刺激器（RNS）、激光癫痫病灶消融术。问题9：是不是一旦服抗癫痫发作药物就无法停药？服药2-5年无发作，专科大夫评估后可以逐渐减药停药。问题10：居家期间癫痫发作了怎么办？保持镇定！迅速移开可能造成伤害的物品；辅助患者躺下以免摔倒磕伤，在头颈部下方垫上柔软物体；解开颈部过紧衣扣，将患者翻转至侧卧位，如有呕吐物、假牙等哽咽在咽喉部立即清除，保持呼吸通畅；陪伴患者直至清醒。不要做以下动作：不要慌张！不要向患者口中塞任何东西；不要试图喂水、喂药；不要聚集围观；不要强行掰正在抽搐的肢体；不要泼冷水。出现以下情况，及时拨打120：发作时间持续不停超过5min，或超过平素的发作时间，或频繁的抽搐发作且不抽搐时也不清醒；出现呼吸困难或窒息的表现；出现外伤；在水中发作。癫痫恢复期快乐十点：日常锻炼、增加快乐的朋友、理智的寻求刺激、充足的睡眠、自信、全身心投入、学会感恩、自我调节、远离电子游戏。寄语：每个癫痫患儿，都是上天赐予我们的一份特殊的礼物。历史上很多名人都是癫痫患者，如诺贝尔、肖邦、贝多芬、牛顿、莫泊桑、拿破仑大帝、凯撒大帝等等，都有癫痫史，但不影响他们伟大的成就和辉煌的人生。在孩子治疗期间，每个家庭的自律、相亲相爱、坚持和乐观会成为治疗成功的关键，而这种优秀品质将伴随孩子一生！

Gastaut型儿童枕叶癫痫(以下简称COE-G)是一种儿童自限性癫痫，表现为单纯的枕叶发作，以前称为“良性枕叶癫痫”或“Gastaut型特发性儿童枕叶癫痫”(Gastaut,1981,1982a,1982b;Beaumanoir,1983;Gastaut&Zifkin,1987;Gastautetal.,1992;Ferrieetal.,1997;Panayiotopoulos,1999a,1999b;Kivityetal.,2000;Covanisetal.,2005;Gobbietal.,2008;Caraballoetal.,2008a,2009)。在上篇，我们从流行病学、临床表现、及病因学三个方面给大家做了一个初步的了解，下面继续从病理生理学、诊断、预后及治疗四个方面为大家详细的讲述。四、病理生理学枕区起源，致痫区累及枕叶内广泛的神经网络，定位与症状表现一致。简单视幻觉起源于视觉皮质，复杂视幻觉则起源于枕、顶和颞区交界处。视错觉起源于枕叶外侧面-后颞叶交界处，眼球强直偏转则起源于枕叶内侧距状沟上方或下方皮质；发作性失明可能系放电双枕叶扩散，但不能解释无任何先兆的突然发作。枕区放电通常双侧同步，通过失对焦能够激活双侧枕区放电(Panayiotopoulos,1981)，而非Gastaut&Zifkin(1987)提出的丘脑-皮质激活学说。发作后头痛的机制尚不清楚。枕区放电很可能通过三叉神经或脑干机制触发偏头痛(Panayiotopoulos,1999b,1999c)。五、诊断根据定义，除脑电图外所有检查均正常。仍需要行高分辨率MRI检查，因为症状性枕叶癫痫也可能有相同的脑电图特征(Adcock&Panayiotopoulos,2012)。起病年龄早和神经系统检查异常是症状性枕叶癫痫的重要预测因素(Schraderetal.,2011)。1.脑电图(1)发作间期脑电图：可见枕区阵发性放电(Gastaut,1982a;Gastaut&Zifkin,1987)。部分患儿仅有枕区散在棘波，或仅见于睡眠期脑电图。另外一部分患儿脑电图始终正常(Panayiotopoulos,1999b;Tsiptsiosetal.,2010)。16%~20%患者可见中央-颞区、额区棘波、GSES与枕区棘波可同时出现(HerranzTanarroetal.,1984;Gastaut&Zifkin,1987;Wakamotoetal.,2011)。枕区棘波并没有特异性，可见于伴或不伴发作的各种器质性脑病，也可见于伴先天性或早发性视力和眼部缺陷的患儿，甚至还可见于0.5%~1.2%的正常学龄前儿童(Gibbs&Gibbs,1952,1967;Kellaway,1980)。枕区棘波常见于4－5岁的幼儿，“倾向于成年期消失，发作停止伴异常脑电图正常化”(Gibbs&Gibbs,1952,1967)。(2)失对焦敏感(fixationoffsensitivity,FOS）:临床上很多脑电图室常忽略做FOS诱发试验，因此典型的伴FOS枕区阵发性放电的患病率不确定，从100%(Gastaut&Zifkin,1987)、88%(Caraballoetal.,2008a)到19%不等(Panayiotopoulos,1999a)，甚至更低(Tsiptsiosetal.,2010)。FOS并不特异，也可见于非Gastaut型儿童枕叶癫痫患者或成年人(Fattouchetal.,2013;Karkareetal.,2018)；甚至在集中注意力和不同心理过程等各种神经-心理状态下，也可见FOS(Rotsetal.,2012)。(3)发作期脑电图发作期脑电图：有许多关于COE-G发作期脑电图的报道(Gastaut,1982a;Gastaut&Zifkin,1987;Asoetal.,1987;DeRomanisetal.,1988,1991;Beaumanoir,1993a,1993b;Thomasetal.,2003)。发作间期枕区阵发性放电减弱或消失，随后枕区突然出现以快节律或快棘波为特征放电，波幅远低于发作间期枕区阵发性放电。简单视幻觉与最初的快棘波活动有关，当放电频率逐渐变慢时，出现复杂视幻觉。眼球阵挛发作时，棘波和棘-慢复合波节律相对较慢。眼球偏斜前可有局灶性快棘波节律。发作性失明发作期脑电图以假周期性慢波和棘波为特征，与发作性幻视不同，通常无发作后异常。2.鉴别诊断需要与COE-G鉴别的主要有症状性枕叶癫痫、有先兆的偏头痛、非头痛性偏头痛和基底动脉型偏头痛，误诊率较高(Panayiotopoulos,1999a,1999b,2006;Belcastroetal.,2011)。症状性枕叶癫痫的临床表现与COE-G相似，神经眼科检查和常规脑影像学检查正常。因此，需要高分辨率MRI来发现细微的枕叶病变(Kuznieckyetal.,1997)。在鉴别诊断中需要考虑线粒体疾病、Lafora病和乳糜泻所致的枕叶发作(Panayiotopoulos,1999a;Tayloretal.,2003)。COE-G与偏头痛鉴别(见下表)。六、预后COE-G预后不像Rolandic癫痫和Panayiotopoulos综合征那样可预测，主要原因是该综合征的界限尚不明确。有数据表明，50%～60%患者在起病后2～4年缓解(Gastaut&Zifkin,1987;Panayiotopoulos,1999b;Fejermanetal.,2007;Caraballoetal.,2008a)。超过90%的患者对卡马西平有极好的反应。然而，40%～50%的患者会有视觉发作和不频繁的继发性GTCS。很少COE-G患儿进展为伴CSWS和认知功能恶化的癫痫(Tenembaumetal.,1997)。极少数COE-G患儿会在枕叶发作起始前或后出现典型的失神发作(Wakamotoetal.,2011;Caraballoetal.,2005)。部分患者会有轻微的认知功能障碍。神经心理评估显示，COE-G患儿注意力、记忆力、智力评分较低、学习成绩差、行为障碍、视觉知觉或视空间缺陷(Gulgonenetal.,2000;Chilosietal.,2006;Gaglianoetal.,2007;Brancatietal.,2012;Shuetal.,2013;Ferrari-Marinhoetal.,2013)。七、治疗COE-G患儿发作频繁，需要治疗，主要用药为卡马西平、奥卡西平、拉考沙胺。未经药物治疗的患儿很可能继发GTCS。建议在最后一次发作后2～3年缓慢减少药物剂量，但如果视觉发作再次出现，则应重新恢复药物剂量。

Gastaut型儿童枕叶癫痫(以下简称COE-G)是一种儿童自限性癫痫，表现为单纯的枕叶发作，以前称为“良性枕叶癫痫”或“Gastaut型特发性儿童枕叶癫痫”(Gastaut,1981,1982a,1982b;Beaumanoir,1983;Gastaut＆Zifkin,1987;Gastautetal.,1992;Panayiotopoulos,1999a,1999b;Caraballoetal.,2008a,2009);这一期，我们将从流行病学、临床表现、及病因学三个方面带大家了解一下这个疾病。一、流行病学1.患病率COE-G很罕见(Gastautetal.,1992)，据报道，在新诊断的无热惊厥患儿中，患病率为0.3%(Bergetal.,1999)；在儿童自限性局灶性癫痫中，COE-G患病率为2%～7%(Bergetal.,1999;Panayiotopoulos,1999a;Kivityetal.,2000;Caraballoetal.,2008a;Gaggeroetal.,2014)；2.起病年龄COE-G起病年龄为15－19岁，高峰期为8－9岁，无性别差异(Gastaut＆Zifkin,1987;Panayiotopoulos,1999a;Caraballoetal.,2008a)。二、临床表现发作症状学为纯枕叶发作，主要表现为简单视幻觉、失明或两者兼有(Gastaut,1982a;Gastaut＆Zifkin,1987;Gastautetal.,1992;Panayiotopoulos,1999a,1999b;Gobbietal.,2008;Caraballoetal.,2008a,2009)；发作频繁、短暂，多于白天发作。1.发作性视觉症状(1)简单视幻觉：是COE-G最常见、最具特征的发作性症状，通常也是首发和唯一的临床表现；(2)视觉症状演变：症状常在数秒内快速进展，表现为视野周边出现小的彩色圆形图案，在发作过程中逐渐变大并成倍增加，经常从一侧移动到另一侧：“我看到数百万个小的、非常亮的、主要是蓝色和绿色的圆形光点，出现在我的左侧，有时会移动到右侧”。(3)发作性失明：是继视幻觉后的第二种常见症状。突然出现、通常是完全性失明，可以是首发、唯一的症状，也可能仅有其他视觉发作而没有失明：“眼前一切突然变黑了，我看不见，我不得不向其他游泳者询问海滩的方向”。(4)视觉意识受损：部分患者在出现视幻觉前，会有视觉意识受损；(5)复杂的视幻觉：不足10%的患者会出现复杂的视幻觉，如面孔、图形及视错觉（如弱视、复视和视物变形等），主要见于简单视觉症状后(Gastaut＆Zifkin，1987)。2.发作性非视觉症状(1)枕叶发作性非视觉症状：通常出现在简单的视幻觉后，这些症状依次为眼球偏斜、眼睑眨动或重复合眼及眼动感觉性幻觉(Gastaut,1982a;Gastaut＆Zifkin,1987;Panayiotopoulos,1999a,1999b;Gobbietal.,2008;Caraballoetal.,2008a)。①眼球偏斜：最常见的(约70%的病例)非视觉症状，常伴头向同侧偏转；多见于视幻觉后，一般比较轻微，眼球强迫性强直更多见，可进展为偏侧惊厥和GTCS；部分患儿仅有眼球偏斜，不伴视幻觉，上述病例预后较好(Beaumanoir,1983;Ferrieetal.,1997)。②其他罕见的眼部症状：眼球一侧性阵挛发作(眼球阵挛发作)；约10%的患者还会出现眨眼或反复合眼，常见于意识障碍后期，提示有继发性GTCS的可能。(2)发作性头痛：眼眶痛，是一种常见的发作性症状，在少数患者中，可见于首次视觉症状或其他发作性枕叶症状前。(3)意识状态：在视觉症状(简单局灶性发作)发作过程中，意识常保持完整，但随发作进展可能会出现意识障碍，常见于眼球偏斜或抽搐前。(4)晕厥样发作罕见(Panayiotopoulos,2002)；(5)癫痫持续状态：1例7岁女孩，表现为简单视幻觉急性发作和复杂部分性癫痫持续状态，随后突发呼吸骤停，需要气管插管和机械通气(Funataetal.,2018)。3.枕外发作简单视幻觉或其他发作性症状可进展为复杂部分性发作(14%)、偏侧惊厥(43%)或GTCS(13%)(Gastaut&Zifkin,1987)。颞叶复杂部分性发作极为罕见，如果出现往往提示症状性病因的可能(Panayiotopoulos,1999b)。非优势侧颞叶受累时，可出现发作性呕吐(Guerrinietal.,1995)。4.发作后头痛呈弥漫性，偶尔头痛剧烈，也可表现为单侧搏动性头痛；近一半的病例难以与偏头痛鉴别，其中10%的患者可伴恶心和呕吐(Gastaut＆Zifkin,1987;Panayiotopoulos,1999a,1999b;Caraballoetal.,2008a)；头痛可见于发作起始，也可见于视幻觉后5～10min或短暂的简单视觉发作后；头痛持续时间和严重程度与前一次发作的持续时间和严重程度成正比，发作后头痛见于简单视觉发作后。5.发作刻板性对任何患者而言，每次简单视幻觉发作的形态、颜色、位置、运动和其他特征都很刻板；大多数患者也知道继发性GTCS出现在发作哪个阶段。6.持续时间及周期性分布如果单独发生而无枕区或枕外扩散，视觉发作常较短暂，持续时间从数秒到1～3min不等(Gastaut,1982a;Gastaut＆Zifkin,1987;Panayiotopoulos,1999a,1999b;Covanisetal.,2005;Gobbietal.,2008;Caraballoetal.,2008a)；少数患者短暂视觉发作可发展为持续10～20min长程发作；视觉发作可见于白天任何时候，也可见于睡眠或觉醒后。7.发作频率如果未经治疗，大多数患儿可有短暂、频繁的视觉发作，发作频率从每天数次到每周或每月一次不等；进展至枕外的其他发作性表现，如局灶性或全面性抽搐，较为少见。三、病因学有癫痫(21%～37%)或偏头痛(9%～16%)家族史(Gastaut＆Zifkin,1987;Caraballoetal.,2008a)，但家族性COE-G很罕见(Nagendranetal.,1990;Grossoetal.,2008;Tayloretal.,2008)；同卵双胎并没有表现出比异卵双胎更高的共患率，这表明COE-G不是一种单纯的遗传性疾病，遗传因素或环境因素可能起着主要作用(Tayloretal.,2008)。

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（BECTS）2022年新的命名为伴中央颞区棘波的自限性癫痫(SeLECTS)前言：学龄期儿童睡眠期出现抽搐发作，首先要想到它！该病是儿童期最常见的癫痫综合征，多数患者5～10岁发病（3～12岁）。主要特点是局灶运动性发作，可继发全面性发作（很多家属发现时已经表现为全身性发作状态）。大多数患儿仅在睡眠中发作（☝☝☝这是最突出的特点☝☝☝），通常发作不频繁。注意，睡眠中发作不都是良性癫痫，需要结合脑电图等分析。EEG有特征性的改变，为中央颞区棘波，在睡眠中发放明显增多。治疗及预后：对抗癫痫发作药疗效好，一部分十二三岁后缓解，几乎所有病例在16岁前缓解，预后良好。那是不是就不需要治疗了呢？当然不是，如果发作较多还是需要治疗的。本病系局灶性发作，可以选择奥卡西平，左乙拉西坦，丙戊酸钠等，具体需要根据放电量的多少、性别、性格、脾气等分析。比如青春期的女孩尽可能避开丙戊酸钠，放电量太多尽可能不选择奥卡西平，脾气比较暴躁尽量不用左乙拉西坦等等，这些需要个体化分析。注意，少数早期诊断为BECTS的患儿，在随访中演变为BECTS变异型。BECTS变异型的特点包括：①病程早期符合BECTS的临床特点；②病程中出现新的发作类型（负性肌阵挛、不典型失神）和/或口咽部运动障碍；③EEG显示ESES；④起病后可出现轻度的认知损伤。BECTS变异型癫痫发作缓解及EEG恢复正常的年龄与BECTS相似，但由于脑电图大量的放电可遗留认知损伤，故长远预后不如典型BECTS好。

（1）典型失神：发作突发突止，表现为动作突然中止或明显变慢，意识障碍，伴/不伴轻微的运动症状（如阵挛/肌阵挛/强直/自动症等）。发作通常持续5～20秒（＜30秒）。发作时EEG呈双侧对称同步、3Hz（2.5Hz～4Hz）的棘-慢综合波爆发。约90%的典型失神患者可被过度换气诱发。主要见于儿童和青少年，如儿童失神癫痫和青少年失神癫痫，罕见于成人。因发作时症状不明显，动作轻微，常常延误诊断。（2）不典型失神：发作起始和结束均较典型失神缓慢，意识障碍程度较轻，伴随的运动症状（如自动症）也较复杂。发作时EEG表现为慢的（＜2.5Hz）棘-慢综合波节律。可见于某些综合征中的表现之一，如Lennox-Gastaut综合征。（3）肌阵挛失神：表现为失神发作的同时，出现肢体节律性2.5～4.5Hz肌阵挛性动作，并伴有强直成分。发作期EEG与典型失神类似。需要同时加肌电检查评估。主要见于肌阵挛失神癫痫。（4）眼睑肌阵挛失神：表现为失神发作的同时，眼睑和/或前额部肌肉出现5～6Hz肌阵挛动作。发作期EEG显示全面性3～6Hz多棘-慢综合波，脑电图检查时考虑加眼睑肌电。常见于Jeavons综合征。有时被误诊为抽动症。

2018年11月28日来院行生酮饮食治疗2023年12月14日家属撰写的心路历程感恩有你每当回忆过去，是痛苦的，无助的，崩溃的，但为了能让还处于痛苦中、无助中、迷茫的、没有方向的，为了孩子找不到希望之路的家人们，看到希望之光，健康之路，愿为大家去回忆分享孩子治疗的这一切。    孩子出生一切正常，在月子里的时候，有时吃奶会抗拒，哭闹，婆婆就给孩子喝红糖水，因为婆婆之前在城里给人家带孩子，还以为学习到了什么新式的方法，结果孩子满月了还不如出生时的体重重，这就为以后的生长发育，以及后来出现的这个难治性癫痫埋下了祸根。在孩子2岁多左右，一次在喝奶时，不经意的歪倒，还以为是孩子没站好，就去把他扶了起来没有发现一点的不对劲，到中午时孩子开始出现抽搐，也不知道是怎么回事害怕极了，把孩子送到了县医院向医生反应情况医生也没说什么就给开了3天的药，吃上就没事了，等药吃完后又开始有抽搐，斜眼情况比上次更严重了，就去了北京给做了一系列的检查后，医生给开了治疗癫痫的药，说孩子是得了癫痫，那是我第一次听说这种病，在医院呆了几天就出院了，回家后孩子还有发作期间来来回回去医院又加了药，没有抽搐情况了。孩子又开始转为点头愣神发作，于是北京的医生又给加了药，孩子已经吃到3种药了，德巴金，拉莫三嗪，氯硝西泮，加加减减中间有换过其它药物但是发作还是没有得到控制，孩子痛苦大人受累，智力一切能受到影响，孩子的智能水平直线下降，让人心力交瘁，倍感痛苦，不知该怎么办感到了无助害怕。再最无助时，一位老乡浩浩妈妈说到了生酮饮食，他家孩子目前恢复的挺好，建议我们去试试。她耐心又热心的跟我讲生酮饮食对孩子的好处治疗的益处，当时感觉真神奇忽然觉得在黑暗中看到了一束光，又给我们说要去的路线要找的医生，说的清清楚楚，这是浩浩妈妈这位病友给予到的温暖。我没有犹豫就去选择了生酮饮食这条道路，因为让我们看到了希望。赶紧买票，从河南到上海，我们买卧铺，睡一晚上，第二天一大早到医院，正好能看到医生。接着就按照她说的地址来到了医院，找到了王曼医生。第一次见她就觉得是那么的温暖，给人一种踏实的感觉，我们当天就踏实的住到了医院开始了生酮饮食。孩子本身就挑食，偏食，喜爱吃面食，平时肉类吃的很少，营养不良，身高体重都不达标，做这个生酮餐，孩子开始吃的很痛苦，我们看着也很心疼，心想这是最后的希望再难也要坚持，慢慢的在王曼医生和丹丹的帮助下我学会了给孩子做他爱吃的配餐，就这样孩子开始接受了生酮饮食。随之而来的就是发作的减少，从开启生酮前，一天频繁的无数次的点头发作，到血酮上升后，发作有减轻，这神奇的生酮饮食，让我们真切的看到了神奇的效果。看着孩子一天天的好转既开心又觉得神奇，孩子配合不偷吃，很听话，这么乖巧，生这个病这么可怜，感觉是我们没有照顾好孩子，孩子得了这种病。但庆幸的是我们找对了医生，让我们的生活看到了希望，我想等待那一天完全控制了，在这个治疗路上所遭受的所有，这一切付出值得的。     我们白天，晚上都有点头愣神情况，自从生酮后王医生一直帮我们精心细致的调整，即使回到家随时找王医生她都不厌其烦的耐心为我们调整，每天每晚观察孩子，看着孩子是否出现发作，发作几次，每天吃的什么配餐，孩子平时有什么变化，我都用我的小本本记录下来。记录这些，早已成为我的习惯，就这样我们坚持着直到现在我们白天基本上没有发现点头发作的情况。晚上偶尔出现，从孩子一天无数次的发作直到现在的偶尔发作，相信到以后的没有发作想想都开心，孩子治疗有好转，心就不累了，一日制作生酮餐这些劳累真的不算啥，希望就在前方。   生酮饮食治疗后随着孩子的发作得到不断的好转和改善，孩子的自身也得到了很大的进步，一切都在向好的方向发展，对于孩子的健康未来充满了希望，未来可期，当然也要感谢我们善良的王医生，我的老乡浩浩妈妈，生酮饮食，一路走来帮助过我们的病友，还有我的家人你们是我坚强的后盾没有你们就没有孩子的现在未来，我们家辛福美好生活，感谢你们的帮助支持辛苦付出和不离不弃，感恩有你们！谢谢!后记：来自于王曼主任     非常朴实的河南农村的一家人，每次来院检查我都印象深刻。每次来医院都是一大早就在医院的走廊里等我给他开住院证。坐了一夜的火车，大包小裹的，还带着锅碗瓢盆等制作生酮餐的工具。这个妈妈和外婆个子高高的，妈妈说话慢条斯理，她有一个小笔记本，使用铅笔记录，每次都写的满满的一本子，她自己说我学习慢，生怕学不会，影响孩子的效果，你们医生说什么，我都记下来，回去我慢慢的消化。孩子很可爱，很稚嫩，也很腼腆，来医院的次数多了，就和我熟悉了，每次来医院，喜欢坐在我办公室不回去，就这样看着我坐在电脑前工作。有一次他跑到我面前说，王医生我很喜欢你，我想和你一起拍照。

正  文    Dravet综合征（Dravetsyndrome，DS）（OMIM：607208）为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，由法国医生CharlotteDravet在1978年首次报道，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫（Severemyoclonicepilepsyininfancy，SMEI）。DS临床特点为2～15月龄起病，开始常为热性惊厥，随后逐渐出现多种发作类型的无热发作；发作具有热敏感的特点；病程中容易出现癫痫持续状态（Statusepilepticus，SE）；抗癫痫发作药物（Anti-seizuremedications，ASMs）疗效欠佳；有不同程度的发育迟缓/智力障碍；严重影响患者及其家人的生活质量。DS于2018年5月被纳入中国第一批罕见病目录（编号：105号）。近10年来国外针对DS的诊断、治疗及管理的共识陆续发布。国内目前尚缺乏DS诊疗相关专家共识或指南。因此，由中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会牵头，联合中华医学会儿科学分会罕见病学组及神经学组，共同组织相关专家组，根据近年来国内外DS临床实践及相关文献，共同制定本共识，旨在提高中国DS的规范化诊疗水平。１ 共识制定方法在共识形成过程中，以“Dravet综合征/Dravetsyndrome/Severemyoclonicepilepsyininfancy/SMEI/DS”、“丙戊酸/valproicacid/valproate”、“托吡酯/topiramate”、“氯巴占/clobazam”、“司替戊醇/stiripentol”、“左乙拉西坦/leveti-racetam”、“氯硝西泮/clonazepam”、“唑尼沙胺/zonisamide”、“大麻二酚/cannabidiol”、“芬氟拉明/fenfluramine”、“吡仑帕奈/perampanel”、“迷走神经刺激术/vagalnervestimulation/vagusnervestimulation”、“生酮饮食/ketogenicdiet/KD”为关键词，检索PubMed、Embase、Cochranelibrary、中国知网、万方数据、维普数据库中相关中英文文献（截至2023年4月28日）。同时参考国际抗癫痫联盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE）、中国抗癫痫协会（ChinaAssociationAgainstEpilepsy，CAAE）、美国神经病学学会（AmericanAcademyofNeurology，AAN）/美国癫痫协会（AmericanEpilepsySociety，AES）、英国国家卫生与临床优化研究所（TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）、苏格兰学院间指南网络（ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork，SIGN）等国内外权威机构编著的癫痫指南的推荐意见以及临床实践。本共识参照AAN/AES癫痫指南的补充材料所述证据等级（表1）和推荐意见类别（表2）对研究证据和推荐意见进行分类。２概述2.1  流行病学中国目前尚缺乏针对DS流行病学的大规模调查研究。根据国外文献报道DS患病率为1/40900～ 1/15700[14-16]。2.2  临床表现2.2.1  临床特点　本病起病年龄在2～15月龄，通常在3～9月龄起病，高峰年龄为6月龄，根据DS患者不同年龄临床特点可将其病程分为3个阶段[17]：①第一阶段：发病至1岁以内，此阶段为热敏感期，绝大多数患儿发热或环境温度升高（如洗热水澡）后诱发全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作，易出现长时间的发作或持续状态，发热期间易反复发作；②第二阶段：1～5岁，为发作加重期，多数患儿在此阶段出现无热发作，发作类型多样，可有全面强直阵挛、半侧阵挛、局灶性、肌阵挛及不典型失神发作，强直发作及失张力发作少见。半侧阵挛发作可累及不同侧别的肢体，为DS较为特征性的发作表现。此阶段发作较频繁，易出现SE，发作仍有热敏感特点，约1/3的患儿发作有光敏感特点；③第三阶段：5岁以后，此阶段部分患儿发作可呈减少趋势，故又称之为“发作稳定期”，多数患儿发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。随着年龄增长，不典型失神及肌阵挛发作逐渐减少或消失，SE次数减少，热敏感会逐渐下降，光敏感也逐渐消失，部分患者以睡眠期发作为主，并有一定簇集性。2.2.2  癫痫持续状态DS患儿在病程中易出现SE，发热时更易诱发，发作类型主要为全面强直阵挛持续状态及半侧阵挛继发全面强直阵挛持续状态，少数可出现不典型失神持续状态及肌阵挛持续状态。在发生SE的患儿中，绝大多数患儿经及时止惊及对症治疗后可恢复到发生SE前的发育状态，少数患儿可出现急性脑病（acuteencephalopathy），常见于感染或SE后，此类患者死亡率高，存活者常遗留严重的神经系统后遗症。DS患儿发生急性脑病的危险因素包括高热、临床表型较重、携带SCN1A基因致病变异。其中临床表型较重表现为起病年龄早、病程中出现肌阵挛发作、发作频繁、既往多次出现SE。2.2.3  共患病　DS患者发病前以及发病初期发育正常，后逐渐出现发育迟缓甚至倒退。多数患儿到青少年时期出现不同程度智力障碍、行为异常、睡眠障碍（75%，如入睡困难、呼吸暂停，夜惊和不宁腿综合征、嗜睡等）以及精神心理问题（如注意力缺陷多动障碍、孤独症谱系障碍（22%～46%）和抑郁焦虑等）。少数成年患者还可出现错觉及幻觉。运动受累程度可轻可重，可出现共济失调（59%），锥体束征阳性（22%）；部分年长儿及成年人可能会出现蹲伏步态（crouchgait），表现为膝关节屈曲内收，胫骨外旋，足外翻（图1）[27]，脊柱后凸/侧后凸，可导致扁平足等足部畸形；还可出现颈部肌张力障碍（antecollis），表现为头颈部弯曲，严重者下颌贴胸，年长者还可出现躯干前屈（camptocormia），姿势异常。少数患者还可出现震颤、行动迟缓、肌张力增高等帕金森病样的症状[20,28-32]。DS整体预后不良，发作控制可相对稳定，但智力障碍等共患病可持续存在。图1   DS患者蹲伏步态示意图[27]2.2.4  死亡率　DS患者死亡率可高达10%～15%，死亡高峰年龄为3～7岁。死因可为SE后多脏器功能衰竭、癫痫猝死（Suddenunexpecteddeathof epilepsy，SUDEP）或意外死亡等[24,33]。2.3  辅助检查2.3.1  脑电图DS患者发病初期脑电图可完全正常，随着病情的进展逐渐出现背景活动减慢，发作间期可有局灶性、多灶性和/或广泛性痫样放电。发作间期放电与临床发作轻重无明显关系，疾病早期临床可有频繁发作，发作间期脑电图可正常。少数光敏感患儿闪光刺激可诱发异常放电和/或临床发作（15%～25%），极少数患儿看到特定图像后诱发临床发作[22,34,35]。DS患者需定期复查脑电图，尤其当突然出现不明原因反应减低、行为迟缓、情绪异常等，或出现一些异常表现不易分辨是否为发作时，可复查长程视频脑电图协助诊断有无不典型失神发作、非惊厥持续状态或发作形式改变。2.3.2  头颅影像学　DS患者早期头颅磁共振（Magneticresonanceimaging，MRI）正常，随年龄增长可出现脑萎缩，侧脑室增宽等非特异性改变，少数患者可出现海马硬化，在发作控制欠佳及反复SE患者中更为常见。半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。在多数SE后发生急性脑病的患者中，急性期可出现广泛皮层肿胀，甚至脑疝可能[24-26,36]，后期出现脑萎缩。因为DS患者头颅影像学改变不特异，因此常规复诊时通常不需要复查头颅影像学。如发热时出现长时间的发作或反复发作，发作间期持续意识障碍需进一步完善头颅影像学检查（含DWI序列）协助诊断有无急性脑病等。2.3.3  遗传学检查DS为遗传性癫痫，主要致病基因为SCN1A基因（编码电压门控钠离子通道α1亚单位），其变异检出率为80%～85%，少数患儿或其父母一方可携带SCN1A嵌合变异。其中新生变异占90%～95%，遗传性变异（包括变异嵌合体遗传）占5%～10%，携带遗传性变异的父母一方表型可为热性惊厥（Febrileseizures，FS）、热性惊厥附加症（Febrileseizuresplus，FS+）或正常；变异类型可为错义变异、无义变异、移码变异、剪切位点变异，大片段缺失或重复，未发现热点变异。文献报道2q24.3微缺失（包含SCN1A基因）可导致DS表型。其他少见的致病基因包括PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN1B、GABRA1、GABRG2、GABRB2、GABRB3、STXBP1、HCN1、KCNA2和CHD2等[38-41]。建议对疑诊DS患者可进行SCN1A基因检测，未发现变异者进一步行全外显子组测序，必要时进行拷贝数变异（Copynumbervariant，CNV）测序。另外在DS患者中，约10%通过外周血DNA检测为SCN1A“新生变异”者最终证实其父母一方为变异嵌合体（文献报道变异嵌合比例为1.7%～38.8%）[40]。如果DS先证者被判定为携带SCN1A“新生变异”的家系中有其他同胞患癫痫并携带相同SCN1A变异，则高度怀疑父母一方为变异嵌合体，可对父母进一步行多组织样本SCN1A变异嵌合体定量检测。DS基因型与表型相关性目前尚未完全清楚。需要注意的是，SCN1A基因变异存在显著的表型异质性，从无症状携带者、热性惊厥、婴儿癫痫伴游走性局灶性发作、肌阵挛失张力癫痫到DS等。因此，仅基因检出SCN1A变异不能确定是DS，需要根据临床表现，包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异相关表型。３诊断3.1  DS的临床诊断要点①2～15月龄起病（高峰年龄为生后6月龄），表现为发热或环境温度升高（如热水浴等）诱发的全面强直阵挛发作或半侧阵挛发作；②病程中逐渐出现多种形式的无热发作，包括全面强直阵挛发作、半侧阵挛发作、局灶性发作、肌阵挛发作和不典型失神等；③发作具有热敏感的特点，部分具有光敏感性；④病程中容易出现长时间（10min以上）的发作或癫痫持续状态；⑤发病前智力运动发育正常，发病后逐渐出现不同程度的智力运动发育落后或倒退，可有共济失调和锥体束征；⑥脑电图在病程早期多正常，随病程进展可出现背景节律减慢，全导棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电；⑦ASMs通常疗效不佳，钠离子通道阻滞剂可能会加重发作（图2）[1,18,20,22]。图2   Dravet综合征的诊治流程图如发现DS相关致病基因变异可进一步支持诊断。如基因检测未发现致病基因亦不能排除DS诊断，可根据DS相关临床诊断标准进一步确定是否 诊断DS。3.2  DS的早期识别要点既往发育正常的2～15月龄婴幼儿，出现发热（尤其低热）、环境温度升高（如热水浴等）或接种疫苗后抽搐，具有以下2条特点以上时应警惕DS，尽早完善基因检查[42]。①表现为局灶性阵挛发作（尤其半侧阵挛发作）；②持续时间>15min； ③24h内发作≥2次。3.3  DS诊断的排除性警示如病程中无长时间的癫痫发作（发作持续时间>10min），癫痫发作缺乏热敏感性，起病年龄在1～2月龄或15～20月龄，起病时即存在发育迟缓，或发现局灶性神经系统异常，2岁后脑电图没有发作间期异常放电，应用奥卡西平、卡马西平或拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂效果良好，应谨慎诊断DS[22]。如发现局部致痫灶或出现痉挛发作，应排除DS。如未在儿童早期明确诊断的DS患者，随年龄增长其临床特点发生演变可能更难识别，基因检测可协助鉴别诊断。进行癫痫术前评估的年长儿或成年难治性癫痫患者，如果临床上具有热敏感、局灶性发作、反复长时间发作、钠离子通道阻滞剂加重发作、起病年龄小等特点，应警惕DS，需进一步完善基因检查协诊。4鉴别诊断DS需要与SCN1A基因变异相关的非DS癫痫表型进行鉴别，如早发性婴儿发育性癫痫性脑病（Early-infantiledevelopmentalandepilepticencephalopathy，EIDEE），后者起病年龄早（3月龄以内），癫痫发作前即存在发育落后和/或运动障碍。一部分早发性SCN1A基因相关的EIDEE患者所携带变异位点，如Thr226Met，为功能获得性变异，因此钠离子通道阻滞剂治疗可能有效。可根据临床表现，包括起病年龄、发作类型、是否具有热敏感、癫痫持续状态、药物治疗效果、智力运动发育情况等综合判定SCN1A变异所致癫痫表型[22]。DS患儿在病程第一阶段即热敏感期要注意与热性惊厥附加症鉴别，多数DS患儿1岁前表现为复杂型热性惊厥的特点，即表现为半侧阵挛发作或局灶性发作、发作持续时间大于15分钟、24小时内出现2次以上发作。当同一患儿出现2条复杂型热性惊厥的特点时要高度警惕DS[42]。DS患儿在病程第二阶段即发作加重期，出现多种形式的无热发作后，要注意与肌阵挛失张力癫痫（Epilepsywithmyoclonic-atonicseizures，MAE，既往又称Doose综合征）和Lennox‑Gastaut综合征（Lennox‑Gastautsyndrome，LGS）鉴别[18]。可根据发作起病年龄、是否有热敏感、发作类型、脑电图特点及药物治疗反应进行鉴别。DS还需要与结构性局灶性癫痫及线粒体病鉴别，均可以发热诱发的长时间局灶性发作起病，DS的局灶性阵挛发作（半侧阵挛发作）通常交替累及双侧，结构性局灶性癫痫发作通常累及同侧或同一肢体，肌阵挛和不典型失神发作不常见，头颅MRI通常显示局灶性致痫性病灶。线粒体病通常有多系统受累，血乳酸升高，头颅影像学具有特异性改变等进行鉴别。5治疗DS为难治性癫痫综合征，ASMs治疗效果欠佳，很难达到发作完全控制，治疗的主要目标是减少发作频率及减少SE的发生，并尽可能降低ASMs的不良反应[18]，促进智力运动发育，提高生存质量。推荐治疗目标：发热时无反复发作及长时间发作（持续时间超过10min），无热发作不超过数月一次，发作程度轻，持续时间短（Ⅳ级证据，专家推荐）。5.1  药物治疗2022年发布的DS诊断和管理国际共识中，丙戊酸作为一线药物，司替戊醇、芬氟拉明和氯巴占作为二线治疗，药用级大麻二酚、托吡酯作为可选择的治疗[8]。根据国内ASMs的具体情况，2023年中国癫痫诊疗指南推荐丙戊酸、氯巴占、托吡酯为治疗DS的一线药物，司替戊醇、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮和药用级大麻二酚为可以添加的药物[12]。现将治疗DS的ASMs治疗总结如下。5.1.1  丙戊酸（Valproicacid，VPA）该药是一种广谱ASMs，通过增强GABA抑制神经元的功能，抑制神经元的T型钙离子通道等发挥作用。对全面强直阵挛发作、肌阵挛发作和失神发作等均有效。关于丙戊酸治疗DS的回顾性观察性研究显示其有效率（发作频率减少50%以上）为22.2%～52%（Ⅳ级证据）。VPA已获得2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南和2021年SIGN指南[6]的一线推荐，多篇关于DS的治疗综述也一致认为，VPA应该是儿童DS的一线治疗选择。专家推荐：VPA是DS的一线治疗药物。 5.1.2  氯巴占（Clobazam，CLB）　该药为一种新型苯二氮䓬类药物，作用于GABAA受体的氯离子通道，增加氯离子内流，引起神经元的超级化，终止异常放电。一项回顾性研究显示，司替戊醇+丙戊酸+氯巴占组可降低62.5%DS患者的癫痫发作频率，其有效率高于司替戊醇+丙戊酸组（57.1%）和司替戊醇组（33.3%），提示CLB作为添加药物治疗DS是有效的（Ⅳ级证据）。CLB添加治疗DS的相关回顾性观察性研究显示其有效率为27.6%～89%（IV级证据）。CLB在2017年北美关于优化DS诊治的共识[4]、2021年欧洲一项关于婴儿及成人DS的照护指南、2023年中国癫痫诊疗指南、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。专家推荐：CLB是DS的一线添加治疗药物。5.1.3  司替戊醇（Stiripentol，STP）　该药又名二氧苯庚醇，是GABAA受体的变构调节剂，该药作用机制复杂，包括直接作用于GABAA受体，抑制细胞色素P450的活性，提高其他ASMs的血药浓度，并具有神经保护作用。对于惊厥性癫痫发作、伴意识障碍的局灶性发作、肌阵挛发作、不典型失神发作及长时间发作均有效[46]。2022年7月美国食品及药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准司替戊醇用于6个月及以上、体质量7kg及以上同时应用CLB的DS患者的添加治疗。在≥3岁DS患者中开展的2项Ⅲ期、双盲、安慰剂、随机对照试验显示，与安慰剂+VPA+CLB相比，司替戊醇+VPA+CLB治疗2个月后应答率显著提高［STICLO-法国研究：71%vs.5%（P<0.0001），STICLO-意大利研究：67%vs.9%（P=0.0094）］，癫痫无发作率也显著提高［STICLO-法国研究：43%vs.0%（P=0.0013）］，75%在随访期间耐受性良好[47-48]。（Ⅰ级证据）。其他相关观察性研究显示STP作为VPA和CLB的添加药物，有效率在61%～89%[43,47-49]。STP在2023年中国癫痫诊疗指南[12]、2022年NICE指南[7]和2021年SIGN指南[6]中推荐作为DS的一线添加药物。推荐起始剂量15～20mg/kg/d，每1～2周增加10mg/kg/d，目标剂量30～50mg/kg/d，儿童最大剂量可用至50mg/kg/d，成人建议剂量20～30mg/kg/d，最大每日不超过3000mg，需要与食物同服，每日2次或3次（体重10kg以内患者每天不超过2次）。最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、烦躁不安、共济失调、体重减轻、肌张力低下、恶心、震颤、构音障碍和失眠。因该药明显抑制细胞色素P450活性，可提高CLB、VPA和芬氟拉明等药物的血药浓度，因此联合应用时应注意调整受影响药物的剂量。与VPA联用时部分患者可出现血氨升高或高血氨相关脑病，可通过补充左旋肉碱治疗。A级推荐：STP可作为DS的一线添加治疗。5.1.4  芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）　该药又名氟苯丙胺，为5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂，可能调节N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）介导的兴奋作用，两项随机、双盲、安慰剂对照研究表明FFA联合司替戊醇等ASMs可显著降低DS患儿及成年患者的惊厥性癫痫发生[50-51]（Ⅰ级证据），同时研究显示低剂量FFA（0.2mg/kg/天）即可有效减少发作[52]，STP作为添加治疗在DS中的有效率为54%～78%[51-53]，未发现肺动脉高压及心脏瓣膜损伤，说明该药在DS患者中治疗效果好，耐受性可。2020年美国和欧盟先后批准FFA作为DS治疗的添加药物。推荐起始剂量0.2mg/kg/d，每周加量，根据发作及耐受情况，最大剂量0.7mg/kg/d（不与司替戊醇合用，最大量26mg/d）或0.4mg/kg/d（与司替戊醇合用，最大量17mg/d），每6个月监测心脏超声。不良反应包括心脏瓣膜病和肺动脉高压、乏力、昏睡、嗜睡、腹泻、食欲不振、发热和体重减轻。A级推荐：FFA可作为DS的一线添加治疗。 5.1.5  药用级大麻二酚（Cannabidiol，CBD）　该药是一种来自大麻植物的非精神类成分，不含四氢大麻酚，因此无欣快等副作用。该药具体抗癫痫机制不明，可能通过G蛋白偶联受体55和瞬时受体电位香草素1调节细胞内钙浓度，并通过平衡型核苷转运体1抑制细胞腺苷摄取发挥作用。该药在美国和欧盟分别于2018、2019年获批作为DS的添加治疗。两项Ⅲ期、双盲、安慰剂对照RCT研究GWP-CARE1［CBD20mg/kg/天］和GWPCARE2［CBD10和20mg/kg/天］）评估了CBD在治疗DS方面的有效性和安全性。在高度难治性患者（既往服用ASMs的中位数为4，联用的ASMs为3）中，有效率显著高于安慰剂（42.6%～49.3%vs26.2%～27.1%），在联用CLB的患者亚组中有效率更高（47.5%～62.5%vs.23.7%～36.6%）[54-55]（Ⅰ级证据）。推荐作为DS的添加用药，与CLB联用效果更佳，同时注意监测不良反应。推荐起始剂量5mg/kg/d，一周后可调整至目标剂量10mg/kg/d，根据发作及耐受情况最大剂量为20～25mg/kg/d，最常见的不良反应包括嗜睡、食欲减退、转氨酶升高、腹泻、乏力、不适、失眠。A级推荐：CBD可作为DS的一线添加治疗。5.1.6  托吡酯（Topiramate，TPM）　该药为广谱ASMs，通过阻断电压依赖的钠离子通道，抑制谷氨酸AMPA受体，增强GABA受体及碳酸酐酶抑制剂的作用等发挥作用。回顾性观察性研究显示，TPM联合其他ASMs对DS的有效率为35%～78%[45,56-58]（Ⅳ级证据），2023年中国癫痫诊疗指南[12]和2021年SIGN指南[6]推荐TPM作为DS的添加治疗，其他治疗综述及共识推荐TPM作为DS的添加治疗（Ⅳ级证据）。专家推荐：TPM为DS的添加药物。5.1.7  氯硝西泮（Clonazepam，CZP）或硝西泮（Nitrazepam，NZP）　CZP、NZP为经典的苯二氮䓬类药物，CZP及NZP治疗DS无相关临床研究仅在数篇文章中提及[45,59-60]，根据国内可获取ASMs的特点，2015年中国癫痫诊疗指南[61]及2023年中国癫痫诊疗指南[12]推荐CZP、NZP为治疗DS的添加药物。专家推荐：CZP或NZP可作为DS的添加治疗。5.1.8  左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）　该药为广谱ASMs，是一种吡咯烷酮衍生物，通过突触囊泡蛋白（Synapticvesicleprotein2A，SV2A）发挥作用，协助囊泡的融合或释放。对全面性和局灶性癫痫均有效，相关回顾性观察性研究显示LEV对DS患儿的有效率30%～75%[45,62]（Ⅳ级证据）。专家推荐：LEV可作为DS的添加治疗。5.1.9  唑尼沙胺（Zonisamide，ZNS）　该药是一种新型磺胺类ASMs，作用机制为抑制电压依赖性的钠离子通道，抑制神经元的T型钙离子通道，增强GABA神经元的功能以及有较弱的碳酸酐酶抑制作用。相关观察性研究显示ZNS对DS患儿的有效率为13.5%～45.5%[43,45,50,63]（Ⅳ级证据）。专家推荐：ZNS可作为DS的添加治疗。5.1.10  吡仑帕奈（Perampanel，PER）　该药为选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic-acid，AMPA）受体拮抗剂，与突触后膜上的AMPA受体非竞争性结合，降低兴奋性神经递质谷氨酸的活性，避免神经元过度兴奋而发挥抗癫痫作用。对局灶性发作，全面强直阵挛发作，肌阵挛发作，失神发作等多种发作类型均有一定疗效[64]。目前吡仑帕奈用于DS治疗的样本量较少，有效率为50%～80%[66-72]（Ⅳ级证据）。专家推荐：PER可作为DS的添加治疗。5.1.11  避免使用的药物　卡马西平，奥卡西平，苯妥英，拉莫三嗪，拉考沙胺，氨己烯酸，普瑞巴林，加巴喷丁，噻加宾，醋酸艾司利卡西平等药物，可能加重SCN1A变异相关DS患者的癫痫发作[46]。5.2  生酮饮食（Ketogenicdiet，KD）KD是一种高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白质和其他营养素的配方饮食，改变体内代谢环境发挥作用。既往相关回顾性研究及前瞻性研究显示生酮饮食在DS患儿中有明确效果，有效率在38.4%～85%[73-76]。2020年一项关于KD治疗167例DS患者的荟萃分析显示，KD治疗3、6、12个月有效率分别为63%，60%和43%。无发作率（发作控制1年以上）为5%～37.5%。5篇文献提及认知及行为发育得到改善[74]（Ⅳ级证据）。2023年一项中国回顾性、多中心队列研究纳入114例DS患者，KD治疗1、3、6和12个月有效率分别为57.9%、76.3%、59.6%和43%，副作用发生率低，表明KD治疗DS安全有效，耐受性较好[76]（Ⅳ级证据）。若DS患者应用三种以上ASMs发作仍控制欠佳，可尝试应用生酮饮食。经典的生酮饮食要求严格控制饮食，年长儿依从性较差，对于婴幼儿DS患者，结合家长意愿，可尽早尝试生酮饮食治疗（不用必须应用三种以上ASMs后才考虑），青少年和成人患者可采用改良的阿特金斯饮食。该方法的不良反应包括恶心、呕吐、便秘、高脂血症和肾结石等。专家推荐：KD可作为DS的添加治疗。5.3  外科治疗迷走神经刺激术（Vagusnervestimulation，VNS）是治疗药物难治性癫痫的神经调控方法之一，在少部分DS患者中有效[8,45]。一项针对13项研究（68例DS患者）的荟萃分析显示VNS对52.9%的患者有效，但不同研究有效性差异较大[77]（Ⅳ级证据）。一项针对216例遗传性药物难治性癫痫患者（DS患者92例）VNS疗效的荟萃分析显示，VNS可减少DS患者发作持续时间，对整体发作频率改善有限[78]（Ⅳ级证据）。因此在选择VNS治疗前应先尝试ASMs和生酮饮食治疗，如效果不佳可尝试应用VNS。不推荐对DS患者进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗。5.4  癫痫发作及癫痫持续状态的治疗惊厥性癫痫发作时建议尽早使用苯二氮䓬类药物终止发作，有效的院前治疗可明显缩短SE的持续时间，建议家庭备用发作急救药品（咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等），如全面强直阵挛发作持续3～5min不缓解可启动院前急救，应用家庭备用发作急救药品，如近期有过长时间的惊厥性发作，则发作一开始就应启用发作急救药品。5min后如发作仍不缓解需尽快就近医院就诊，家庭急救时不建议交替应用不同种类急救药品，到达医院后如发作仍不缓解尽快启动SE院内治疗流程（无静脉通路可选择咪达唑仑肌肉注射或口颊粘膜给药，水合氯醛灌肠剂灌肠等，尽快建立静脉通路后应用苯二氮䓬类药物，如苯二氮䓬类药物无效，可选用静脉注射VPA或LEV等）。尽管苯巴比妥/苯妥英为钠离子通道阻滞剂，不推荐用作DS的维持期治疗，但在SE下，使用苯巴比妥、苯妥英或磷苯妥英作为急救治疗并不是禁忌症[8,57]。注意监测生命体征，管理气道等，合并发热时应重视积极降温，尽量避免长时间的发作导致急性脑病的发生。5.5  共患病的治疗尽管DS患者的共患病对其生活质量有严重的负面影响，但临床医生对其的诊断和治疗可能都不足。调查发现监护人对共患病的反馈普遍比医生要高。因此需要神经内科、康复科、保健中心和/或精神心理科对DS患者进行长期随访，定期评估，并进行专业指导，改善DS患者的整体生活质量[8]。针对认知障碍、语言障碍、孤独症谱系疾病及注意缺陷多动障碍，进行专业评估后早期进行认知、行为及语言干预，必要时添加药物治疗，生酮饮食治疗可在一定程度上改善认知和行为；针对运动障碍，可进行适当的运动干预训练、穿戴矫正鞋垫/鞋等延缓进展；针对帕金森样症状可尝试卡比多巴-左旋多巴治疗；如出现睡眠障碍可进行长程脑电图、睡眠监测等相关检查后酌情治疗，入睡困难者可尝试褪黑素治疗；如年长儿或成年患者出现抑郁焦虑等情绪障碍，需及时到精神心理科寻求专业帮助；可通过积极调整ASMs或其他治疗方法控制发作，增加夜间监测设备等方法预防SUDEP的发生。如果多种ASMs联合应用需注意除外药物副作用可能。5.6  DS患者发热期间的药物调整DS患者发作具有热敏感性，低热即容易诱发发作，并且在高热时容易出现癫痫持续状态，因此对体温的控制尤其重要，同时洗澡时要避免水温过热或在较闷热的环境中洗澡时间过长。目前根据临床经验建议DS患者在发热期间应积极口服或使用直肠退热剂控制体温，既往有SE者，若同时应用苯二氮䓬类药物者可进行适当加量，根据体温情况酌情恢复至原有剂量，如未添加苯二氮䓬类药物，可加用地西泮片进行预防，根据体温情况酌情停用。   【治疗推荐意见】：丙戊酸是治疗DS的一线治疗药物（Ⅳ级证据，专家推荐）。氯巴占（Ⅳ级证据，专家推荐）、司替戊醇/芬氟拉明/药用级大麻二酚（Ⅰ级证据，A级推荐）为一线添加药物。托吡酯/氯硝西泮/硝西泮/左乙拉西坦/唑尼沙胺/吡仑帕奈为二线添加药物（Ⅳ级证据，专家推荐）。ASMs治疗效果不佳者，考虑应用生酮饮食治疗，婴幼儿患者可尽早开展（Ⅳ级证据，专家推荐）。ASMs和生酮饮食治疗效果不佳可应用迷走神经刺激术（VNS）。不建议进行胼胝体切开术及局部脑叶切除术等外科治疗（Ⅳ级证据，专家推荐）。针对SCN1A基因变异患者应避免使用奥卡西平、拉考沙胺、卡马西平和拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂 （Ⅳ级证据，专家推荐）。6健康管理6.1  日常管理DS患儿注意尽量避免诱发因素，有发热时及时退热，预防高热；尽量减少热水浴，天热时避免过度活动；光敏感者注意避免电子产品画面变化及室内外光线突然变化。备用家庭自救止惊药物（咪达唑仑口颊粘膜溶液、地西泮鼻喷雾剂、地西泮直肠凝胶及水合氯醛灌肠剂等），发作时及时止惊。部分患儿容易夜间睡眠期发作，因此监护人应注意可能存在夜间发作后呕吐窒息以及SUDEP的危险。学习DS相关知识及发作时的应对措施，规律用药，定期复诊。了解高热时癫痫持续状态可能会导致急性脑病相关知识。根据患儿情况酌情康复干预。提高对共患病的认识及诊治意识，同时注意患儿及监护人的心理辅导[8,79-80]。6.2  疫苗接种DS为热敏感相关难治性癫痫，尽管疫苗接种后出现反应性发热可能会诱发发作，但不会改变病程和预后，目前无充分证据表明DS患儿应调整或停止疫苗接种。发作控制欠佳并非为疫苗接种的绝对禁忌（尤其是破伤风疫苗和狂犬病疫苗），文献报道表明疫苗接种后出现相应病原感染时急性脑病发生率较低，疫苗接种总体获益大于风险[8,81-83]。在家属知情理解情况下，建议DS患者接受所有常规疫苗接种，可在疾病相对稳定期且无其他疫苗接种禁忌（如感染状态、过敏等）时进行正常疫苗接种（如流感疫苗、新型冠状病毒疫苗等），通常在接种时或接种后24h预防性使用退热剂和苯二氮䓬类药物，但暂缺乏明确的证据支持其有效性。可到当地医院疫苗评估门诊进行规范化咨询。 6.3  成年后管理成年期患者发作类型以全面强直阵挛发作和局灶性发作为主。SE次数减少，热敏感程度降低，部分患者以睡眠期发作为主，夜间发作后呕吐窒息风险风险增加；成年患者日间发作时因缺少照护更容易发生危险，同时服药依从性降低；另外睡眠障碍及情绪障碍等共患病发生率增高。医护人员及照护人员应针对成年患者特点进行重点关注及干预管理，青少年患儿应提前做好过渡准备，儿童神经内科医师应向成人神经内科医师详细交接患者病情及病历资料，做好转诊工作，帮助患者顺利过渡，同时教育家庭进行渐进式护理过渡。 6.4  遗传咨询DS为遗传性癫痫，有再生育计划时应到有资质的专业机构进行遗传咨询。7总结与展望DS为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，通过调整ASMs和生酮饮食等治疗，尽量减少发作频率及SE的发生，提高生存质量。目前治疗证据充分的药物有司替戊醇、FFA、大麻二酚等，更多的新药如Soticlestat（TAK-935）正在临床试验阶段及研发中。包括反义寡核苷酸及腺相关病毒等相关的基因治疗方法也正在临床前或临床试验阶段。各诊疗单元应熟练掌握该病诊疗原则及SE治疗流程。神经内科、康复科、保健中心、精神心理科和患者组织等多部门协作，共同提高DS患者及其家庭的生活质量。本共识结合了国内外最新诊治研究进展和相关指南共识，提出了具体推荐的规范化诊治方案，以期促进我国DS诊治水平的提升。