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喻东山主任医师 马鞍山市精神病医院 精神科 ⒈阿斯伯格综合征的主要表现是什么？阿斯伯格综合征表现为“四个刻板”。⑴刻板社交：患者不能理解别人的情感感受，故①只知道自己讲，不喜欢听别人讲。②只知道表达自己的感受，不知道说了别人是什么感受。例如，患者看到奶奶戴了一个黑口罩，说奶奶像个死人。③只知道自己想这样做，不知道别人对他这样做的感受。例如，当着一群医生会诊的面，触摸黑板结实与否，凝视地砖上的花纹。刻板社交就像一个机器人，机械地执行说和做的程序，无视对方的存在，包括：①脸部：眼神接触减少，面部缺乏表情，说话语调缺乏阴阳顿挫；②肢体语言：说话时缺乏相应的手势和躯体姿势；③躯体朝向：躯体不朝向对方，或弯腰看着地面，或将头埋在双手中，后将头埋在椅背里。或背对、侧对着医生。⑵刻板生活习惯：穿过的衣服不肯换，喝水的水杯不能用于喝饮料，窗户要开到一定的位置不能动，稍有变化，就感到不安，并为别人引起的变化而愤怒。⑶刻板兴趣：重复玩一款游戏，听一首歌。痴迷高铁，每周都要坐高铁去外地，说将来就学修铁路。刻板的兴趣导致多度专注，可能是成为白痴天才的重要基础。正常幼童也会喜欢多次吃同样的食物，看同样的录像，但不能视为刻板兴趣，因为他们的言语思维尚未发育。⑷刻板动作：大幅的刻板动作引人注目，例如；不断地弯腰做捡东西的动作，其实地上并没有东西；单手举到胸前或者脸前，问他是什么意义？他说没意义。或双上肢不断地向上伸。小幅刻板动作易察觉到。例如，每分钟一次的向上看一眼；不停地单手搓手指，类似打响指的动作。⒉阿斯伯格综合征的发生原理是什么？答：神经胶质细胞是神经系统的框架（类似于葡萄架），围产期缺氧等病理因素导致胶质细胞干瘪死亡后，神经系统的框架就塌陷，神经纤维没法沿着原有框架向远程迁移，只能在局部窝成一团，形成多个闭合短回路，这可解释阿斯伯格综合征的刻板生活习惯、刻板兴趣和刻板动作；由于缺乏长程的神经纤维，缺乏发散性思维，不能随机应变。⒊阿斯伯格综合征的既往特征是什么？答：阿斯伯格综合征患者既往可能找到围产期脑损伤史（例如，出生时全身发紫），说话较晚史，学龄前与孩子协同游戏的能力较差史。例如传球，人家递给他，他抱着球就跑了（不能理解其他人的情感感受）。⒋阿斯伯格综合征会导致什么后果？答：阿斯伯格综合征患者是渴望有朋友的，由于不理解对方的情感感受，故交不上朋友，也就无法适应集体生活，经常不得不为此退学；没法与人协作完成任务，故不得不退出工作岗位，有可能因此而抑郁发作。由于认知刻板，他们只能做很确定的事情（例如，技术性工作），而社交规则不很确定，所以他们就做不来。患者可与上辈或下辈顺利交往，因为一个教，一个学，无需互动，故不会产生互动障碍；如果与同辈交往，就会产生互动，会因不理解对方情感感受而产生互动障碍。⒌阿斯伯格综合征与孤独症有什么不同。答：阿斯伯格综合征与孤独症都是神经发育障碍，都有刻板社交、刻板生活习惯、刻板兴趣、刻板动作，区别在于阿斯伯格综合征无明显言语发育障碍。而孤独症有明显语言发育障碍。故孤独症比阿斯伯格综合征的发育障碍程度更重。⒍言语发育障碍有哪些表现呢？言语发育障碍很像外语学不好的感受，第一种是词汇量不足，导致用词减少，第二种是不能成句，或即使成句，其句式单调，第三种是表达吃力，一不留神就表达错误，第四种是理解困难，以致答非所问。⑴用词减少：完全不会说的就只能无内容喊叫。词汇量不足的就不能成句，只能用单词或短语说话，不能成句。因担心对方听不明白，就反复重复一句话。因兴趣狭窄，倾向反复模仿别人的话。⑵不能成句，表现为句内缺乏动词：例如：“新年好，新年好”；“哎，好的，哎好的，好的，好的”。或即使成句，句式也单一：或只用书面语，不会用口语。⑶表达吃力：口齿不清，要一个字一个字地说，才能说清楚，所以语速慢。一不留神就会表达错误。例如，当讲“我”时，却称为“你”。又如，想叫别人关门声小些，却说成：“不要不停关门。⑹理解困难：别人问他，他没听懂，所以答非所问。 ⒎阿斯伯格综合征怎样治疗呢？答：刻板生活习惯导致害怕变化，一旦变化就焦虑不安，焦虑不安可用舍曲林或氟伏沙明治疗；对家人造成的环境变化可引起易激惹，可用利培酮或阿立哌唑治疗，而对刻板社交、刻板兴趣、刻板行为则无有效治疗方法。02月15日
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刘莉主任医师 北京儿童医院 儿童保健中心 昨天呢，北京下了一场大雪啊啊，现在呢，外面雪景呢还在，嗯，非常的漂亮，但是天气呢也是很寒冷，那今天呢，有一个呃，男方的一个家长跟我视频，他们家孩子呢已经8岁了，那从3岁的时候诊断了一个全面发育迟缓，还有孤独症，那么一直呢在做康复训练，但是呢效果呢就不是太好，孩子在。 六岁的时候做过一次智力测评啊，总体呢是40多分，45分左右，是一个中度低下的一个水平，然后到了七八岁的时候，在测的时候呢，这个孩子非常的不配合，就是连测都测不下去，那么根据这种情况来看呢，就是他的能力呢是嗯还是退步的还是比较明显的，呃，那么他们家后来呢，嗯，就是也没有吃什么药啊，也没有吃什么药，就是最近呢，就是情绪控制特别不好，然后呢，医生呢，给他加了吃了这个阿利哌唑，阿利哌唑呢，他吃着呢，实际上阿利哌唑呢，对这个情绪控制还是有有作用的，对重复磕板也是有作用的，但是他们家呢没有掌握好，就是说吃了以后呢，孩子呢，犯困啊，犯困的话就给它停了啊，那阿利哌唑呢是呃，不能够随便马上停药的，它是逐渐加量的一个过程，逐渐减量的过程。 逐渐停药一定要在医生的指导下，那今天呢，我主要呢，还想跟大家说的是什么呢？妈妈问了我一个问题，他02月01日40
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路聚保副主任医师 上海市第十人民医院 结直肠病专科 阿斯伯格综合征孩子不合群要怎么办？一、为啥孩子会不合群？有的阿斯伯格孩子在大人面前能够侃侃而谈，聊他们感兴趣的话题时滔滔不绝，但在学校就是没有同龄的朋友，甚至老跟人起冲突，这是为什么呢？其实这跟阿斯伯格综合征的特点有关。易，语言交流困难虽然这些孩子在外观上和他人无异，但其实他们难以理解别人想表达的意思，许多时候都只能明白一句话的表层含义。虽然他们说话流利，但其实语调古怪，用词也有些生硬，让人觉得过于正式啊。社会交往困难，就像前文说的，他们能够在自己感兴趣的领域侃侃而谈，但其实他们的话题大多数是以自我为中心的，他们不知道这些话什么时候该说，什么时候不该说。此外，他们还看不懂别人的面部表情、肢体动作等。交往技巧较为。 笨拙，有的孩子甚至会出现在课堂上随意离开座位，突然站起来说话等现象。通常大人会更加包容这样的现象，但同龄人会觉得难以接受而远离这些孩子。三、局限而异常的兴趣行为模式。阿斯伯格综合症患者会表现出对特定领域的强烈兴趣，比如说编程、数学等，他们会在这些领域花费大量时间。这种强烈专注往往伴随着对其他领域的忽视，如许多孩子在艺术领域有很高的天赋，但在其他课程上会比较糟糕。许多孩子还2023年12月19日52
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喻东山主任医师 马鞍山市精神病医院 精神科 问：社交恐怖症、焦虑症与高功能性的孤独症的区别和治疗答：社交恐怖症又叫社交焦虑症，就是在特殊的人群面前紧张害怕，明知不必，不能克制。最轻的一种方式是面试时在考官面前，紧张地说不出话来。不接触所害怕的人，就一切正常；焦虑症（这里特指广泛性焦虑症），就是过分担心对自己不利的事件将发生，担心的事件一件刚过，另一件又出现，每天都是生活在惶恐之中；高功能性的孤独症就是有社交欲望，但不善于表达，以致社交失败，于是从人群中退缩出来，在家可以易激惹，可以焦虑。 在治疗方面，社交恐怖症可用帕罗西汀20mg/早，氯硝西泮1mg/早，1mg/晚（如果怕瞌睡，就0.5mg/早，0.5mg/晚）；焦虑症可用帕罗西汀20mg/早，氯硝西泮0.5mg/早，0.5mg/晚）；高功能孤独症没有特效药物，主要是对症处理，例如，易激惹用利培酮1mg/早，焦虑可用舍曲林50mg/早。2023年09月23日458
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陈青副主任医师 北京天使儿童医院 儿童行为发育科 在一般的社会生活中，正常发育的孩子，会在一岁半之前开始说出“爸爸、妈妈”，以及其他一些单词单句的简单话语。从两岁半开始，正常发育的孩子就逐渐开始学会组织语言，并且能够用语言去表达自己的意图，自此以后，孩子的语言表达能力不断地增强和完善。但是大家也许并没有注意到，在日常中，还有一些孩子，他们3，4岁了，却依然无法开口说话。他们从不和常人进行交流，也绝不会和他人发生目光对视，他们大多数情况下都表现的非常安静，但又会冷不丁的发出奇怪的声响。只要在日常生活中认真观察就会发现，这样的孩子，在我们身边越来越多，他们是来自星星的孩子—自闭症儿童。 自闭症儿童的语言障碍特征归纳为三种类型：完全无语言、有部分语言，及有语言但无交际意图。完全无言语类儿童虽然发音器官没有受到太大损伤，可以正常叫喊、哭泣，发出怪声，但是他们并不会说话，连简单的单词都不会，而且具有非常明显的怪异动作，他们不由自主的摇晃身体，且与他人无目光接触，会对某一种单一形式非常迷恋。由于他们无法理解他人话语、无法去表达自己的需要，因此他们往往用哭喊或手势或僵硬的肢体动作等，来表达自己的需求。当得不到大人的正确理解时，他们会哭闹、尖叫等表现出极端情绪，甚至出现危险刻板的自伤行为。有的不会说话但能听懂口语，有的能听懂一些语言指令但无法用语言表达自己的诉求，因此家长和老师更要注重沟通途径和沟通方式，从而让沟通能达到目的。完全无言语类自闭症儿童又分为终生默默不语和语言退化两类。默默不语类儿童通常沉默不语地孩子活在自己的世界里，他的世界里只有他是唯一的，毫不注意周围的环境。他们有时会在自我刺激下，莫名其妙的发出怪声尖叫。他们的情绪会突然变得异常兴奋，也会自然地露出非常可爱的傻傻的笑容。言语退化类儿童言语退化的自闭症患儿，通常会在一岁半或者两三岁的时候，出现过简单的语言语声或者一直重复一个单音，如“爸爸、妈妈、奶奶、水、抱抱”等，但长大后不知不觉中慢慢地消失。这会导致有的孩子有过言语发展，但发育到3岁以后却部分或者完全丧失了已有的言语，言语缺乏会导致严重的认知功能受损，而认知功能的受损反过来又会严重影响患儿的非言语性交流，使得患儿缺乏想象力与创造力，严重者言语发育完全受阻，无言语理解能力。有部分语言类在自闭症儿童人群中占比例最高、也是最为常见的语言障碍症状人群，大多数自闭症儿童都存在接受性言语障碍或是表达性言语障碍，甚至有一半的患儿就从未学会过日常交际所需要的语言。由于脑部存在质的损坏，所以在词汇掌握上，自闭症儿童积累新词的能力会受到很大的限制。有部分语言类自闭症儿童已经掌握了一定的词汇，但是由于其思维模式是固定的，所以进行词汇的迁移会很困难。例如，他们学会了花园里的玫瑰花叫花，但他们往往弄不明白客厅花瓶里的玫瑰花或者花园里的喇叭花也都叫花。有语言但无交际意图类这一类自闭症患儿存在语言，甚至有的孩子语言能力非常发达，但遗憾的是，他们的语言并非以与人交际为目的，他们说出的话并不是为了和他人进行正常交流，有的会一直自言自语不知所云，也有的患儿在交流中只会机械性的说出自己想要说出的话，而完全不顾说话的情景与表达意图。这一类患儿他们运用语言的过程更像是在寻找自己说话的快乐，或者仅仅是为了满足自己说话的需求，而毫无说话的目的和意图可言。这一类自闭症患儿也可以进一步划分为自言自语类、机械言语类以及自闭症天才类三个类别。自言自语类的患儿通常和他人毫无交流，这类孩子往往说话能力非常发达，甚至是经常性的喋喋不休。但他们的语言能力只是用来自言自语，而根本上不会用来和他人进行语言交流。有部分患儿明白他们自言自语的话语的含义，并且能够在特定情境下，适应当时情景的自言自语。但是大部分患儿对自己说出的话语完全不知所云。机械言语类这一类自闭症患儿可以回答他人的问题，与他人进行交流等，但奇怪的是他们的回答往往是答非所问，他们只是根据提问者的特定问题，完全机械性的背熟自己听过的广告语、背熟天气预报等。他们的语言是一种自我中心语言，这一类儿童在与他人进行“交流”的过程中，他根本上不会关心当时的语境，他只会说出自己曾经看过背熟的套话，不在乎对方能否听懂。比如问：“你想去动物园吗?孩子会回答：“跑得最快的是猎豹......”自闭症天才类这一类患儿一般都是高功能自闭症人群，他们两三岁的时候，就会拥有远超常人的记忆能力，会背诗歌，能识字念书，也有的孩子会表现出异乎寻常的计算能力，被称为“天才”。但随着孩子逐步长大，家长却发现家里曾经的“天才宝贝”有着明显的社交障碍，他们的语言也往往无法用于与人进行交流，他们的语言更多的是用于自己所擅长的那个领域，固执的坚持自己探寻的一个问题，以自我为中心的运用语言。直到现在，自闭症孩子仍然有谜题未解开，有人称他们为“来自星星孩子”，有人称之为“孤独世界”，正因为没人能够进入、读懂他们的世界，所以自闭症的治愈更是难题，应该说到目前为止还没有自闭症完全康复的案例，但是经过治疗和干预，大多数自闭症儿童都可以回归正常生活。2023年07月05日377
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陈晓丽医师 首都儿科研究所附属儿童医院 儿童营养研究中心 16p11.2微缺失综合征 原文作者：WendyKChung1,TimothyPLRoberts2,ElliottHSherr3,LeeAnneGreenSnyder4andJohnESpiro51DepartmentsofPediatricsandMedicine,ColumbiaUniversity,NewYork,NY,SimonsFoundation,NewYork,NY,UnitedStates2LurieFamilyFoundationsMEGImagingCenter,Dept.ofRadiology,Children’sHospitalofPhiladelphia,Philadelphia,PA19104,UnitedStates3DepartmentofNeurology,WeillInstituteofNeurosciences,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,UnitedStates4SimonsFoundation,160FifthAvenue,NewYork,NY10010,UnitedStates 翻译：刘芳1，陈晓丽21国际和平妇幼保健院中心实验室，上海2首都儿科研究所遗传研究室，北京 【摘要】16p11.2微缺失（BP4-BP5区域）是长度约600kb的再发性拷贝数变异，该微缺失是神经发育障碍和自闭症谱系障碍最常见的病因之一，发生率约为1/2000。16p11.2微缺失携带者早期神经发育迟缓，具体来说，70%的携带者会言语、语音、语言受损。智商比正常人低1.8个标准差。其他常见的神经行为障碍包括运动协调困难(60%)和自闭症(20-25%)。无明显诱因的癫痫发作很常见(24%)，多易于治疗或者随着时间自愈。肥胖贯穿携带者整个童年，到成年时，75%的人都是肥胖的。先天畸形比一般人群中更为常见。该微缺失与大脑全区域的脑容量增加、脑白质微观结构改变以及听觉皮层的早期电生理反应改变有关。对特定遗传变异的研究，尤其是与严重畸形无关的拷贝数变异(CNVs)，为研究基因变异对大脑发育、结构和功能的影响提供了共通性，从而更好地理解复杂的神经行为表型（如自闭症）。 【前言】16p11.2区域（BP4-BP5）两端都存在约147kb高度同源低拷贝重复序列，该区域缺失（大约600kb）是神经发育障碍最常见的病因之一。在一般人群中16p11.2微缺失和微重复的发生率分别约为1/2000和1/1100。虽然我们将简要地和16p11.2微重复携带者的特征进行比较和对比，但本文的大部分内容将集中在16p11.2微缺失携带者。该微缺失通常是新生的，其中大约7%为遗传性的。该微缺失是孤独症谱系障碍(ASD)最常见的遗传病因之一(0.5%)。为了更好地理解16p11.2微缺失对大脑结构、认知和行为上的影响，Simons基金会创建了SimonsVariationinIndividualsProjectVIP联盟，招募和研究了大量的该微缺失携带者，并将这个数据与一个类似的欧洲联盟相结合。 SimonsVIP项目于2010年启动，由SFARI资助，该项目基于“遗传学优先”的策略来探索不同基因变异致ASD的共通性，招募并研究了大量携带相同具有高外显率的拷贝数变异/单基因变异的个体。招募时不考虑临床诊断。一个关键的目标是纵向研究临床表型，并评估遗传病因之间对临床表型影响的相似性和差异性。项目的第一阶段集中于对16p11.2微缺失和微重复携带者进行直接、详细的表型分析。临床诊断来源于互联网搜索，临床测试实验室和医生。在携带者家庭中还进行级联测试鉴定出其他的携带者来解决临床诊断偏倚。对那些不使用镇静剂也能合作的个体进行评估，评估内容包括神经学评估、心理测试和大脑结构成像。一部分携带者进行了详细的功能成像(fMRI)和MEG检查。这些数据还是与欧洲16p11.2队列进行了联合分析，该欧洲队列由转诊医生招募。该项目的第二阶段已被重新命名为“SimonsSearchlight”，旨在通过将招募转变为远程在线、电话护理人员报告和医疗记录审查来大大扩大队列规模和特定研究状态的数量。一小部分个体的血液储存在一个中央储存库中，该项目利用这些血样构建iPSC并将其分发到研究实验室。重要的是，该队列是可再联系的，研究人员可以请求访问179个个体的其他问题。 【医学特征】16p11.2微缺失的影响体质特征。虽然16p11.2微缺失携带者出生时头围较小，但2岁时头围整体增加，17%的携带者出现大头畸形。通常在儿童时期出现肥胖和身体质量指数(BMI)上升。出生时体重低于平均水平，10岁时BMI的Z值显著高于平均水平。纵向数据显示，BMI的这种增长可以是突然而剧烈的。在成人中，75%的个体是肥胖的，而在所有的成人肥胖患者中，45%的人是病态肥胖，与过度饮食有关。超过一半的微缺失携带者有畸形或主要的医疗问题，大多数只有一个医疗问题，尽管大多数被研究的个体是儿童或年轻人。未观察到具体的顺序发病的或者全身受累的复发性畸形，因此16p11.2微缺失不应主要被视为畸形综合征。罕见的畸形包括脑皮质畸形、颅缝早闭、缺损、小眼症、尿道下裂、隐睾、膀胱输尿管反流、幽门狭窄、先天性心脏病和腭裂/腭咽功能不全。最常见的异常是椎体异常(半椎体或脊柱后凸影响20%的携带者)。一半的携带者都有面部畸形，但面部特征不明显，也不容易识别。 【行为特征】16p11.2微缺失儿童的神经行为特征主要是普遍的言语和语言障碍(>70%)和运动协调困难(60%)，其他还包括学习和智力障碍(20%)、孤独症(20-25%)和其他行为/精神问题(在少数个体中观察到)。16p11.2微缺失携带者的全量表智商(FSIQ)比非携带者的兄弟姐妹和父母低1.8个标准差。16p11.2微缺失的影响表现为特定的言语、语音和语言障碍以及智力障碍。随着年龄的增长，携带该微缺失的幼儿在语言能力上有所提高，在运动协调和社交技能上存在持续的迟缓和缺陷，这需要持续的支持。对语言的详细研究表明，16p11.2缺失与儿童言语失用症(77%的儿童、一半的成人)、发音缺陷和临床构音障碍密切相关。此外，语言产生障碍(包括语法和更高层次的语言语用)会持续存在，甚至在控制ASD和认知障碍后仍然存在。在行为和精神问题方面，最近的一份来自U.K.IMAGINE-ID研究报告证实了16p11.2微缺失具有广泛的神经行为特征，最常见的特征与多动症和ASD有关。与ECHO和欧洲16p11.2联合队列的数据一起分析，抑制解除行为、注意缺陷多动障碍(ADHD)和ASD仍是最常见的(20-25%)行为特征。即使在没有被诊断为孤独症的儿童身上，重复行为和较差的社交技能也是普遍存在的，并导致社会反应性量表得分显著区别于兄弟姐妹和父母。然而，早期关于精神分裂症风险的担忧并没有在最近的研究中得到证实。 【神经特征】我们对136名微缺失携带者进行了全面的病历回顾和儿童神经科医生的亲自检查，确定了微缺失携带者的特征包括对称性张力减退(50%)、异常敏捷或笨拙(47%)、震颤(相当于原发性震颤-25%)和反射/阵挛增加(13%)。34%的患者有骶部小凹，但影像学检查时无相关的脊髓栓系。最开始研究中显示22%的携带者发生无诱因癫痫发作，一项更全面的癫痫研究发现，在129名16p11.2微缺失患者中，24%的个体至少有一次癫痫发作，其中21人(16%)继续出现复发性无诱因癫痫发作。近一半的癫痫患者可被归类为良性婴儿癫痫(可能是由于PRRT2基因缺失)。大多数癫痫患者的癫痫发作得到很好的控制或长大后不再发作，只有少数患者为难治性癫痫。 【16p11.2微缺失和微重复携带者的脑成像比较】一套全面的神经成像技术(磁共振成像(MRI)和脑磁图(MEG))被用来评估大脑的结构和功能差异。16p11.2微缺失与脑结构体积(以及脑总大小和颅内体积，ICV)的增加相关。除了研究高功能16p11.2微缺失携带者的成像外，基于临床损伤范围越大，我们就能够检测到更大范围的结构/功能改变的假设，我们还对脑MRIs进行了集中评估。事实上，我们发现与对照组相比，16p11.2微缺失携带者的胼胝体更厚，30%的缺失携带者有小脑扁桃体异位，9%有ChiariI型畸形。在对遗传背景不知情的情况下，神经放射学家评估发现胼胝体较厚与这些携带者的适应性行为评估得分相关(p<0.003)。当考虑由磁共振弥散张量成像(DTI)获得的脑白质微观结构特征时，16p11.2微缺失与弥散“各向异性分数”的广泛增加有关，这表明非典型白质成熟，与大脑连接和大规模网络功能有关。在脑磁图研究中（以毫秒尺度评估神经功能），与年龄匹配的对照组相比，16p11.2微缺失携带者的听觉皮层早期皮质反应(特别是100毫秒的“M100”反应)延迟20毫秒。这种延迟是由于听觉通路(从耳朵到脑干到皮质)的传播受损，还是与皮质-皮质延迟有关，目前尚不清楚。同样，这种延迟是否归因于白质传导与突触传递仍未解决。最后，16p11.2微缺失携带者的听觉混合磁场(MMF)延迟。有趣的是，这些延迟与一般认知(非语言智商)和语言基础临床评估量表(CELF-5)临床评估相关。因此，结构和显微结构成像以及早期电生理反应对基因剂量表现出敏感性，MMF延迟与临床表现和行为表型的相关性。 【16p11.2微缺失和微重复携带者的比较】16p11.2微重复的携带者相对普遍，并且76%为遗传性的。将16p11.2微缺失和微重复携带者进行比较为研究基因剂量效应提供了极好的机会。与微缺失携带者相比，微重复携带者临床表型较轻。通过认知和行为的标准化测量以及对医疗记录的回顾显示从基于人群的筛查或级联试验中确定的许多微重复携带者是神经正常的。与微缺失携带者头围增大相对应，微重复携带者的头围减小。大脑MRI也显示这种“镜像”关联，微缺失携带者脑容量增大，微重复携带者脑容量减小。16p11.2微缺失携带者的DTI改变与微重复携带者的发现直接相反，呼应了脑结构的发现，再次提示基因剂量对脑白质微观结构性质的影响，并最终影响脑结构连接。在评估早期皮质反应时，在微缺失携带者中观察到M100反应延迟，在16p11.2微重复携带者中未发现。考虑到有证据表明这种听觉皮层诱发的反应潜伏期与听觉通路白质的微观结构特性有关，这可能并不令人惊讶。最后，与上述在结构和微观结构成像以及早期电生理反应中观察到的相反效应相比，听觉混合磁场(MMF)延迟在16p11.2微缺失和微重复携带者中均显示延迟。基因剂量对大脑结构和功能的主要和次要影响的研究只有通过对具有可比性的微缺失和微重复携带者并行应用全面和详细的方法才能实现。 【是什么导致了微缺失携带者的表型异质性?】16p11.2微缺失携带者存在显著的表型异质性，但其原因尚不清楚；一些初步的研究表明围产期并发症和携带其他CNVs可能是表型特征更严重的因素。基因组的其他部分罕见和常见变异也影响这些医学和神经行为表型。随着时间的推移，更完整的基因组特征和对基因组的理解可能会让我们确定一些额外的发挥作用的因素。16p11.2微缺失与一些非特异性表型相关，外显率问题经常被提出。每个个体的相关特征(头围大小、脑容量、ASD、智力障碍、语言和协调障碍、癫痫、肥胖或先天畸形)的外显率与年龄有关。然而，重要的是也要考虑到微缺失如何改变数量性状的分布：作为一个群体，平均而言，微缺失携带者智商比父母的智商下降了1.7个标准差，头围增加了0.6个标准差，尽管有个别例外。对于离散型的表型，如先天畸形，大多数这些畸形是罕见的，提示其要么是偶然的关联，要么是低外显率。我们评估了SimonsVIP队列的原始数据旨在发现该区域可能的隐性变异，但我们没有发现。在该区间内的29个基因中，有3个基因(MAZ,TAOK2和CORO1A)对功能丧失具有剂量敏感性(pLI为>0.9)，可能会是影响表型的主要因素。该区域内TBX6基因是椎体畸形的候选基因，因为它与常染色体显性和隐性脊柱畸形5(OMIM#122600)有关，Tbx6纯合突变的小鼠显示肋骨和椎体异常。PRRT2基因突变已在癫痫和阵发性运动障碍(OMIM#128200,602066,605751)患者中被发现。在一个三代家族中，包含MVP、CDIPT、SEZ6L2、ASPHD1和KCTD13基因的118kb缺失与ASD和其他神经发育异常表型分离，但不与癫痫表型分离。在斑马鱼中减少KCTD13同源基因的表达会导致巨头畸形，而在小鼠中敲除KCTD13同源基因会导致细胞增殖增加。 【展望】随着临床染色体微阵列技术在产前和儿科（适应症包括先天畸形、发育迟缓/智力障碍、孤独症和癫痫）应用的增加，拷贝数变异（包括16p11.2微缺失）的诊断增加。个体被诊断得更早，甚至是在产前，这为包括自闭症谱系障碍在内的神经行为疾病的早期干预、癫痫的早期识别和治疗、甚至控制体重提供了机会。临床研究协会(ClinicalResearchAssociates)将很快启动一项使用arbaclofen治疗16p11.2微缺失的临床试验，该试验部分基于3种不同背景的16p11.2小鼠模型(同源7qF3区域）表明在许多情况下，arbaclofen有使小鼠自发野外活动以及情境性恐惧记忆缺陷正常化的作用。通过这项试验和其他试验，我们将测试基于遗传学优先策略开发ASD和相关神经发育障碍治疗方法的能力。我们正在继续扩大16p11.2微缺失和微重复携带者的队列，并随时间纵向追踪。为了增加参与研究的机会，通过远程在线和电话采访收集数据。我们正在探索更多的方法来收集在线表型数据，并在家庭环境中使用可穿戴设备和传感器来收集更自然的行为定量数据，包括睡眠，这可能会提供对大脑和行为的洞察。对于能够提供详细的纵向的神经心理测试和神经影像学数据的微缺失和重复的个体进行更同质的研究，能够为了解基因对大脑结构和功能以及复杂的人类行为的主要和次要影响提供了宝贵的机会。大量的个体是必要的，以有力地解释结果，并支持研究相对常见的遗传变异对表型的影响的策略。如果能够评估足够数量具有相同拷贝数变异的个体，就有可能研究其他因素（遗传、家庭、环境和/或发育）对携带相同CNV个体表型的复杂性和异质性的贡献。2023年05月08日548
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刘咏秋副主任医师 福州市妇幼保健院 神经内科 前些年，瑞典少女通贝里因为在联合国气候大会上的发言而爆红网络，她有一些特点：表情冷峻，眼神僵硬，语言犀利，兴趣特殊，固执己见，爱钻牛角尖。国内外医学专家认为，她是典型的阿斯伯格综合征人士。这种病的患者常常被当做神童、“学霸”附体，他们“特立独行”，存在社交困难……福州市妇幼保健院儿保科刘咏秋副主任医师就接诊过这样的孩子。今天是4月2日，世界孤独症日，刘咏秋带大家了解阿斯伯格综合征，呼吁社会接纳这类孩子。有这些特点小心是“天才病”福州4岁男孩丁丁（化名）从小就特别聪明，在妈妈开车的时候，他能熟记各个路口，并喜欢跟着导航仪播音，再走同一线路时，他可以化身导航为妈妈指路。起初，妈妈挺自豪，但渐渐发现不对劲。平时，丁丁想和其他小孩玩，往往没有任何交流，直接上前不是打一下其他孩子，就是抱住其他孩子，渐渐地没人和他一块玩。丁丁上了幼儿园后，老师说丁丁特别好动，担心多动症，建议家长带他去医院看看。丁丁到医院，经过评估，医生认为丁丁患的是阿斯伯格综合征。 “这种病，男孩比女孩多很多。”刘咏秋说，不久前还接诊过一个7岁的男孩，特别喜欢研究火箭、逃逸塔、垂直总装等。与火箭“硬核”知识有关的名词说得头头是道，让家长都觉得孩子懂得可真多。但渐渐发现，这孩子说话方式很奇怪，总是反反复复提到这些名字，而且总是明知故问。最后上医院一查，也是阿斯伯格综合征。什么是阿斯伯格综合征呢？刘咏秋介绍，它归属孤独症谱系障碍，具有与孤独症相似的社交问题、局限的兴趣爱好和重复刻板的言行，但比典型孤独症的症状轻得多，患者智力正常甚至超过常人，没有明显的语言障碍，但说话角度和方式特别。大多数阿斯伯格综合征人士由于基本属于“直男”、“直女”，智商不低情商低，缺乏同理心，不会察言观色，常常不留情面当面指责别人的错误，固执甚至偏执，有时难以控制自己的情绪，在学习、生活和工作中常常会遭遇各种困难或挫折，少数人还会受到来自同学、同事以及社会的排斥乃至欺凌，出现社交退缩症状，厌学、退学，个别人甚至走上极端。刘咏秋介绍，患这种病的孩子表现多种多样，语言交流基本没问题，但不少孩子话多、喜欢重复提问、明知故问，有时自言自语；说话韵律奇特，或者喜欢用电视上的语言跟人说话；很多孩子喜欢和比自己大的孩子或成年人交流，对陌生人“自来熟”，能与陌生人聊天，但缺乏谈话技巧或交友技巧；固执，不喜欢改变，不善于变通，不太喜欢穿新衣服、新鞋子，偏食、挑食；经常逼着别人参与自己的兴趣。这类患儿智商正常，有的记忆力非常好，常常对某些领域特别感兴趣。”刘咏秋指出，阿斯伯格综合征患者，在幼年期特别喜欢玩某一方面的玩具或者活动，童年期可能痴迷于机械、兵器、物理、数学、地理、音乐、绘画、设计等等，有时他说出的知识深奥得连大人都难以接话。另外，特立独行，在课堂上注意力不集中，好动，多动，常被误诊为多动症；而且运动发育不良，写字别扭，有时会被误诊为学习障碍，甚至有的人无法忍受某种声音或场景。到医院评估可能会被认为是“感统失调”。如果有以上情形，刘咏秋建议，尽快到医院神经发育门诊找专科医生就诊评估。据统计，大约每1万名小孩里就有7名阿斯伯格综合征患者。刘咏秋表示，因为患儿的表现不同，干预方案也因人而异、各不相同，如症状轻的并不需要特别的干预治疗，只需引导其适应学校环境即可，但多数孩子要进行必要的行为疗法、社交训练、认知疗法及适当的医学干预，以提高孩子的社交技能和社会适应能力。阿斯伯格综合征的主要并发症是情绪障碍，并可能衍生出其他问题，如社交困难可能导致其社交退缩，遭孤立和挫败感可能导致其焦虑抑郁或暴怒，所以干预时要重点关注其情绪问题，指导他们积极疏解，同时希望学校及社会能宽容接纳这类孩子，让他们多感受人间温暖，帮助他们平稳度过童年期和青春期，让“孤独的天才”不再孤独。2023年04月07日420
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2023年04月01日537
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师建国主任医师 医生集团-广东 线上诊疗科 至今为止，虽然有关孤独症生物标记物的研究日益开展，但是还没有实验室检查指标可以用于孤独症或孤独症谱系障碍的诊断。孤独症或孤独症谱系障碍的诊断依然主要基于儿童的发展及行为特征，因此在进行孤独症或孤独症谱系障碍诊断时，应采集详细而客观的病史，进行全面的精神检查，进行发育水平、智力、孤独症症状等方面的评定，进行必要的躯体、神经系统检查及MRI等辅助检查，最后结合诊断标准，综合分析予以诊断。同时，也应进行共患病诊断。（一）早期筛查孤独症或孤独症谱系障碍是一种预后不良的疾病，早期诊断、早期干预对改善预后非常重要。采用提示发育异常的预警征或适用于婴幼儿的孤独症或孤独症谱系障碍筛查量表可以对孤独症或孤独症谱系障碍婴幼儿进行筛查。在我国已采用发育预警征（表1）在儿童出生后3、6、8、12、18、24个月对儿童进行筛查，对于可疑患儿，进一步进行改良婴幼儿孤独症量表（M-CHAT）等评估，并及时转介到专科医院进行临床诊断。对于筛查阴性的小年龄儿童，依然需要继续定期筛查，以免遗漏倒退起病的孤独症或孤独症谱系障碍儿童。对于筛查阴性，但是家长依然怀疑发育存在问题的孩子，需进一步追踪、定期评定，以免漏诊，同时注意假阴性问题。我国孤独症筛查中推荐使用的预警征，常用的筛查量表包括以下几种。1.交流和象征性行为发展评定量表（Communication and SymbolicBehaviorDevelopmentalScales-Profile，CSBDSP）2.婴幼儿孤独症量表（ChecklistforAutisminToddlers，CHAT）3.改良婴幼儿孤独症量表（ModifiedChecklistforAutisminToddlers，M-CHAT） （二）孤独症DSM诊断系统演变史：DSMI(1952)000-x28 精神分裂症反应，儿童型；DSMII(1968)295.8精神分裂症，儿童型；DSMIII(1980)婴幼儿自闭症诊断标准 (原文InfantileAutism）；DSMIII-R(1987)自闭障碍诊断标准(原文AutisticDisorder）；DSM-IV(1994)、DSM-IV-R(2000) 299.00自闭障碍诊断标准(原文AutisticDisorder)；DSMV(2013) 299.00自闭症谱系障碍诊断标准(原文AutismSpectrumDisorder)。早在2013年美国精神病学标准DSM-5出世以前，精神病学家逐渐达成共识，认为孤独症、阿斯伯格综合征、广泛性发育障碍等有着共同的行为表现和不同的程度，无论文化、种族、社会经济水平，ASD患者具有相同的两个特点：社交受限，重复的刻板行为（或兴趣）。将DSM-4中诊断孤独症的三大症状“社交障碍”“交流障碍”“重复/受限行为”，减为两大症状“社交/互动障碍”，“受限/重复行为”。即DSM-5减少了语言障碍在ASD诊断标准中的权重:语言发育落后、刻板重复语言或特殊语言、社交语言缺乏是DSM-4中孤独症的重要诊断依据；而DSM-5中，仅提到了语言与非语言交流的整合能力差，未提到语言障碍。在2013年发布的DSM-5中，与这两个特点均相关的仅有「孤独症谱系障碍」这一单一诊断，而阿斯伯格综合征、广泛发育障碍等亚类由于临床诊断不可靠，取消独立分类一并归入孤独症谱系障碍。 应综合病史、精神检查、评定、辅助检查结果，结合ICD-11或DSM-5孤独症谱系障碍标准对患儿做出诊断。（三）诊断ASD需要满足以下几个条件：A. 在多种场所下，社会交往和社交互动方面存在持续性的缺陷，表现为目前或历史中的下列情况：（1）社交情感互惠方面的缺陷；从异常的社交接触和不能正常地来回对话，到兴趣、情绪或情感分享的减少，或者不能启动或对社交互动做出回应。（2）在社交互动中使用非语言交流行为的缺陷，例如，从语言和非语言交流的整合困难，到异常的眼神接触和身体语言，到理解和使用手势方面的缺陷，或者到面部表情和非语言交流的完全缺失。（3）发展、维持和理解人际关系的缺陷，例如，从难以调整自己的行为以适应各种社交情境，到难以分享想象的游戏或交友困难，到对同伴缺乏兴趣。B. 受限的、重复的行为模式、兴趣或活动，表现为目前或历史上的至少下列2项情况（以下例子为示范性举例，而非全部列举）：（1）刻板或重复的躯体运动、物体使用或言语（例如，简单的躯体刻板运动、摆放玩具或翻转物体、模仿言语、特殊短语）。（2）坚持相同性，缺乏弹性地固守常规或者仪式化的语言或非语言的行为模式（例如，对微小的改变极端痛苦、难以转变、僵化的思维模式、仪式化的问候、需要走相同的路线或每天吃同样的食物）。（3）高度受限的、固定的兴趣，其强度和专注度方面是异常的（例如，对不寻常物体的强烈依恋或先占观念，过度局限或持续的兴趣）。（4）对感觉输入的过度反应或反应不足，或在对环境的感受方面不同寻常的兴趣（例如，对疼痛/温度明显地漠不关心，对特定的声音或质地的不良反应，对物体过度地嗅或触摸，对光线或运动着迷）。C. 症状必须存在于发育早期（但是，直到社交需求超过有限的能力时，缺陷可能才会完全表现出来，或可能被后天学会的策略所掩盖）。D. 这些症状造成社交、职业或目前其他重要功能方面的有明显临床意义的损害。E. 这些症状不能用智力障碍或全面发育迟缓来更好地解释。智力障碍和孤独症谱系障碍经常共同出现；做出孤独症谱系障碍和智力障碍的合并诊断时，其社会交往（标准A）必须低于预期的总体发育水平。F. 孤独症谱系障碍结局的最佳预测因素是儿童的智商和6岁前的语言发展。注意：有DSM-4明确诊断的孤独症、阿斯伯格综合征或非特定的广泛性发育障碍（PDD-NOS）的患者，应给予孤独症谱系障碍的诊断。有明显社交缺陷、但其症状未达孤独症谱系障碍诊断标准的患者，应评估是否为社会（语用）交流障碍。需注明：是否伴有智力障碍？是否伴有语言障碍？是否与已知的医学或遗传或环境因素有关？是否与其他神经发育性、精神或行为障碍有关？是否伴有紧张症（catatonia）？ 评估目前严重程度：严重程度基于社会交往功能损害和受限、反复的行为方式（见下表）。表1. 孤独症谱系障碍的严重程度 DSM-5孤独症（自闭症）谱系障碍299.0孤独症（自闭症）谱系障碍标注如果是：与已知的躯体疾病或遗传疾病或环境因素有关；与其他神经发育的、精神的或行为的障碍有关。标注：诊断标准A和B目前的严重程度；需要非常多的支持，需要多的支持，需要支持。标注如果是：是否伴智力受损，是否伴语言受损，伴紧张症（使用额外的编码293.89【F06.1】）.ICD-11对孤独症分类的改动：向DSM-5靠拢，将之前的孤独症、阿斯伯格等划入孤独症谱系障碍。ICD-11中，孤独症谱系障碍（6A02）属于神经发育障碍，下设的子类有：（1）.没有智力障碍、有或没有轻微功能性语言障碍的孤独症谱系障碍（6A02.0）；（2）.有智力障碍、有或没有轻微功能性语言障碍的孤独症谱系障碍（6A02.1）；（3）. 没有智力障碍、有功能性语言障碍的孤独症谱系障碍（6A02.2）；（4）.有智力障碍、有功能性语言障碍的孤独症谱系障碍（6A02.3）；（5）. 没有智力障碍、无功能性语言的孤独症谱系障碍（6A02.4）；（6）.有智力障碍、无功能性语言的孤独症谱系障碍（6A02.5）；（7）. 其他孤独症谱系障碍（6A02.Y）;（8）. 未确定的孤独症谱系障碍（6A02.Z）。（四）共患病ASD与其他精神障碍共病：临床长期发现ASD易伴随其他精神障碍或躯体疾病，如发育迟缓、智力障碍、语言和运动障碍。DSM-5因此允许多种诊断并存，如ASD与ADHD共病。既往研究报道，约75%的孤独症患儿、50%以上的孤独症谱系障碍患儿伴有精神发育迟滞。此外，孤独症或孤独症谱系障碍患儿还常常共患其他精神障碍，还易于共患各种躯体或神经系统疾病。包括胃肠功能紊乱、癫痫、神经皮肤综合征、脑瘫、感觉系统损害、巨头症等，还可能存在染色体异常，如脆性X综合征、21-三体综合征等。共患病的存在不仅使孤独症或孤独症谱系障碍患儿的病情更为复杂，而且影响患儿的社会功能和预后，使患儿需要更多的干预和帮助。因此，了解孤独症或孤独症谱系障碍的共患病对充分诊断和全面干预孤独症或孤独症谱系障碍具有非常重要的意义。 （五）神经心理异常目前研究显示，孤独症或孤独症谱系障碍患儿之所以存在社会交往障碍等症状，与其存在的一系列神经心理异常有关。 韦神原名韦东奕,北京大学数学科学学院2010级本科生、2014级博士生，第49届、第50届国际数学奥林匹克（IMO）满分、金牌第一名，被称为陈景润接班人、几十年难得一遇的数学天才，现任北京大学助理教授，北大数学科学院,微分方程教研室研究员。韦东奕的出名源自一则采访视频，他手里拿着馒头和矿泉水，面对镜头一副纯粹又腼腆的样子，而且不善言辞。网传韦神帮6个博士团队解决了4个多月都没有解决的难题。采访视频被广泛传播后，网友纷纷称他为“超脱外物的数学大神。”就连其他的老师都开玩笑说，如果这个数学题你们听不明白，你们就要去问助教，如果助教也看不懂的话，那就只能说明这道数学题有问题。随后，更有部分自闭症圈内人士看到后，猜测韦东奕有可能是阿斯伯格综合征患者。他们给出的理由包括：韦东奕是一个天生不会说话的人；从不上网玩游戏，偶尔上网也是为了找题做，也不喜欢篮球、足球，偶尔看看新闻联播等电视节目；生活简单甚至节俭，平时三餐基本以馒头、白开水为主。觉得纯净水的制取过程会造成污染，是不对的行为，所以选择自己接开水喝；张永华老师认为，韦东奕人际交往和生活自理能力是需要弥补的。ASD可能面临的问题？ n 婴幼儿期：忽视与虐待、诊断和就医延迟。学龄期：诊断和就医延迟、情绪障碍、PTSD、拒校、意外伤害、遭受性侵犯、严重精神疾病。青春期：遭受虐待、性侵犯、行为障碍、情绪障碍、品行问题、违法犯罪、拒绝治疗。成人期：严重精神障碍、就业困难、犯罪、暴力、婚姻危机、虐待儿童、自杀。 ASD儿童主观感受：周围常常充满难以忍受的噪音和异臭。对动物、他人恐怖，甚至对母亲的恐怖。不可遏止地刻板地遵循某种秩序。开始懂得数字和符号时内心世界发生巨变。被触摸时感到疼痛和害怕。与人对视时不知道要说什么，害怕看别人的眼睛。有节奏感和律动时感到特别欣快和幸福。喜欢凝视和数沙盆里的沙粒。对说出的单词若不再重复则无法理解意思。注意听对方的话时，失去自己的感觉和意思。常常陷于混沌嘈杂的环境里。通过自己的动作和行为试图阻断其他的声音。 网友偶遇韦东奕 视频来源：大腕娱乐资料来源：1.陆林主编.沈渔邨精神病学(第6版)(精).北京：人民卫生出版社，20182.ReprintedwithpermissionfromtheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FifthEdition.Copyright©2013AmericanPsychiatricAssociation.3.【美】苏珊·诺伦-霍克西玛著，邹丹等译.《变态心理学》（第6版，DSM-5更新版）[AbnormalPsychology（6thEdition）].北京：人民邮电出版社，2017.4.ICD11取消阿斯伯格！孤独症分类改动全解读丁香园精神时间2018-06-2220:305.360百科、百度百科6.作者：邱雨佳链接：http://psych.dxy.cn/article/575064“来源：丁香园”7.DSM历次版本中的自闭症诊断标准原创椰菜君椰菜椰2021-08-2911:458.自闭症谱系障碍（ASD）到自闭症谱系状态（ASC）9.原创噗噗酱一二三康复人2022-11-1818:26发表于广东10.作者：芦迪链接：https://www.zhihu.com/question/380969183/answer/2382962435来源：知乎11.牛顿和爱因斯坦究竟是不是自闭症？翻完他们的资料，答案是.....2021-04-2618:5279李小小小萌12.天宝·葛兰汀——一个自闭症患者的博士之路是怎么炼成的真真妈育儿专栏2019-12-0914:0113.中山大学静进2018.4ASD的另一核心问题-情绪障碍的衍生PPT2023年01月18日635
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