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主任医师 教授
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就诊指南

肿瘤与高血压

发表者:吴小庆 937人已读

 15、肿瘤与高血压无锡市人民医院心血管内科吴小庆

        中国中医药研究促进会中西医结合心血管病预防与康复专业委员会高血压专家委员会,

                北京高血压防治协会,中国高血压联盟,北京大学医学部血管健康研究中心

15.1 流行病学特点 目前,越来越多的证据提示高血压与肿瘤之间具有一定的相关性,两者的流行病学及病理生理学机制相似;而且,高血压与肿瘤的危险因素相似,如年龄大、吸烟、糖尿病、高脂血症、肥胖等;高血压本身可能就是肿瘤发生的危险因素,并参与肿瘤发生的过程95。国内外研究提示,与非高血压患者相比,高血压患者发生肿瘤的风险更大96-97同时,血压每升高 10 mm Hg ,男性癌症患者死亡风险可增加 12%,女性癌症患者死亡风险可增加 6%,且和肾癌有较强的相关性98。而癌症患者高血压的患病率则与一般成年人群相似99。同时,近年研究提示,抗肿瘤药物也与高血压的发生发展密切相关;而降压药物在体内的长期暴露是否会引起 DNA 损伤,甚至诱发突变、导致肿瘤发生也是临床上关注的一个问题。

15.2 合并肿瘤患者的高血压诊断标准 结合目前相关文献,合并肿瘤患者的高血压的诊断标准仍为:在未使用降压药物的情况下,诊室收缩压/ 舒张压 140/90 mm Hg24 h 动态血压的高血压诊断标准为:24 h 平均收缩压/舒张压 130/80 mmHg;日间 135/85 mmHg;夜间 120/70 mmHg。家庭自测血压的高血压诊断标准为135/85 mmHg100

  部分合并肿瘤患者需同时接受化疗。参照美国国家癌症研究所(National Cancer InstituteNCI)制定的化疗常见毒性分级标准中关于高血压的评分标准,应给予相应的处理。具体包括:0 分为无或无变化;1 分为无症状,舒张压呈一过性升高>20 mm Hg,既往正常血压升高至>150/100 mm Hg,不需治疗;2 分为经常出现或持续出现或有症状,舒张压升高>20 mm Hg 或既往正常,血压>150/100 mm Hg,不需治疗;3 分为需治疗;4 分为高血压危象。

15.3 与高血压发病相关的肿瘤的诊治 肾上腺肿瘤、嗜铬细胞瘤等内分泌系统肿瘤与高血压相关,少见的肾素瘤、垂体肿瘤等亦与高血压的发病相关3。详见前面相关章节。

15.4 抗肿瘤药物与高血压的相关研究进展 肿瘤的化学疗法引入了具有抗血管生成作用的靶向治疗药物〔血管生成抑制剂(intussusceptive angiogenesisIA)〕,而大量研究发现高血压是 IA 的主要不良反应之一,此类药物主要包括血管内皮生长因子信号通路阻断剂(苏尼替尼、索拉非尼、安罗替尼等)和血管内皮生长因子受体抗体(贝伐珠单抗等)。IA 导致高血压的发生率为 19%~47%

  高血压是贝伐珠单抗最常见的心脏毒性反应,可发生在治疗过程中的任何阶段,且与剂量相关,其总体发生率为 4%~35%101。应用安罗替尼治疗非小细胞肺癌的临床试验中,55% 患者出现高血压102与安慰剂组相比,应用新型激素制剂治疗前列腺癌患者的总体高血压及严重高血压(NCI 毒性分级评分 3~4 分)发病率均明显增高,提示此类药物可能诱发高血压。其他用于肿瘤治疗的药物,如促红细胞生成素和非甾体消炎药及颈椎放射治疗等,也会导致患者血压升高103。提示:参照国内外学者的建议100IA 治疗期间可考虑以下方面监测及控制血压:(1)在用药前,监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者,在开始IA 治疗前,应将血压控制在150/100 mmHg 以下;而对于已有高血压并发症的患者(如脑血管意外、肾病等),可能需要更严格的血压控制。(2)用药期间,应加强对血压的监测。建议在药物输注之前、期间、结束时和结束1 h 后分别进行血压评估。NCI 建议使用IA 进行化学疗法的第1 个周期、治疗期间每周和治疗期后至少每2~3 周监测血压。此外,对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者,在治疗停止后,仍然应该规律性地监测血压。监测可以采取常规临床监测(如诊室血压,必要时24 h 动态血压)或家庭自测血压监测。(3)处理方式:如果出现了高血压,则根据不同情况采取常规降压药物处理;若患者发生中度以上的高血压(收缩压>160 mm Hg,舒张压>100 mm Hg),应暂停 IA 药物,并给予降压治疗,直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100 mm Hg 时,方可恢复 IA 药物治疗;若患者的高血压经治疗1 个月后仍然未控制好或者发生高血压危象,应永久停用抗肿瘤血管生成药物。

15.5 降压药物与肿瘤的相关研究进展 现有研究提示降压药物与肿瘤的转移、复发及肿瘤相关性死亡等存在一定相关性。

15.5.1 利尿剂 常用的利尿剂可分为噻嗪型利尿剂、噻嗪样利尿剂及髓袢利尿剂。氢氯噻嗪的小鼠2 年致癌性实验可见肝肿瘤发生率增加,而吲达帕胺的致癌性实验结果为阴性。呋塞米的小鼠2 年致癌性实验中,雌性小鼠乳腺癌发生率增加,雄性大鼠罕见肿瘤发病率增加。

  噻嗪类利尿剂有光敏感结构,可导致DNA 氧化损伤及环丁烷嘧啶二聚体(CPDs)的形成,诱发皮肤光敏感部位的肿瘤。FRIEDMAN 104发现,氢氯噻嗪用药时间超过5 年的人群罹患唇癌的风险是对照组的4倍。目前,国际肿瘤研究机构(IARC)已将氢氯噻嗪分级为“可能对人体有致癌性”105

  2017 年来自丹麦南部大学和丹麦癌症协会的学者们利用国家数据库检查了超过 80 000 例被诊断患有非黑素瘤皮肤癌的患者,结果发现服用氢氯噻嗪的患者患皮肤癌的风险高达7 倍。提示氢氯噻嗪增加了患鳞状细胞癌和基底细胞癌的风险。2019 3 月,英国和爱尔兰高血压学会专门发布了《氢氯噻嗪与皮肤癌风险的科学声明》,对氢氯噻嗪应用与皮肤癌风险增加的相关性进行了分析,认为噻嗪型(苄氟噻嗪)和噻嗪样(吲达帕胺)利尿剂在内的其他利尿剂的应用与皮肤癌风险增加无关106

  提示:对于已接受噻嗪类利尿剂治疗,血压稳定且控制良好的患者,可以继续治疗。对于曾患有皮肤癌并使用氢氯噻嗪的患者,建议患者进行定期检查,应检查所有可疑的皮肤损伤或痣,并建议患者避免暴露于阳光和紫外线下;暴露时可进行适当的保护措施,以降低皮肤癌发生风险。

15.5.2 β- 受体阻滞剂 目前常用的β- 受体阻滞剂包括普萘洛尔、阿替洛尔等。阿替洛尔的小鼠18 个月致癌性实验和大鼠18 24 个月致癌性实验结果均为阴性,但另一项大鼠2 年致癌性实验可见肾上腺髓质良性肿瘤发生率增加;此外雌性大鼠可见乳房纤维腺瘤,雄性大鼠可见甲状腺髓样癌的发生率增加。β- 受体活化后可以通过促进血管表皮生长因子(VEGF)的表达,加速血管生成,有利于肿瘤细胞的生长、转移107。因此,抑制β- 受体活化可能产生肿瘤抑制的效果。大规模的流行病学研究发现,肿瘤患者中因高血压、心血管系统疾病口服β- 受体阻滞剂者与未口服β- 受体阻滞剂者相比,前者肿瘤远处转移率低于后者,而且总生存期也有较大的优势108。另一项临床回顾性队列研究提示,β- 受体阻滞剂可降低乳腺癌的致死率,降低复发和转移风险,但生存率并没有受到影响109。另有研究分析了1 425 例难治性卵巢癌妇女的数据,发现接受β- 受体阻滞剂的患者中位生存期延长5 个月。同时,服用非选择性β- 受体阻滞剂者比服用选择性β- 受体阻滞剂者生存期增加一倍以上。通过对1 762 例大肠癌和1 708 例未患癌症的人群进行了随访研究,未发现β- 受体阻滞剂降低结直肠癌风险。提示:β- 受体阻滞剂能够对肿瘤的侵袭转移起到抑制作用,β- 受体阻滞剂可能增加卵巢癌生存时间。

15.5.3 CCB CCB 按结构可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类 CCB 中,氨氯地平、硝苯地平等致癌性实验结果均为阴性,而拉西地平和非洛地平则均出现了大鼠良性睾丸间质细胞瘤增加。非二氢吡啶类CCB 中,维拉帕米和地尔硫的非临床评价均未见致癌性相关风险。

  临床研究则提示CCB 可能与肿瘤发生相关。ROTSHILD 110研究发现,CCB 用药后肺癌风险轻微增加,且肺癌发生率随用药时间延长而增加(P<</span>0.001)。另外,硝苯地平也具有光感结构,可能与皮肤肿瘤发生相关,硝苯地平用药人群的唇癌发病率为对照组的2.5104。另有研究评价了55~74 岁的绝经后女性应用不同级别的降压药与乳腺浸润性导管癌和乳腺浸润性小叶癌的相关性。结果表明,长期应用CCB 与乳腺癌危险相关,且在应用不同类型CCB 时无明显差异。而利尿剂、β- 受体阻滞剂和ACEI 均无此种相关性111

  提示:现有研究多为小样本,且为观察性研究,不主张对于已经长期使用CCB 治疗的高血压患者改变临床用药方案,CCB 仍然是一线的降压药物选择之一。

15.5.4 ACEI ACEI 可抑制RAAS 中血管紧张素转换酶的活性,减少血管紧张素的生成。目前ACEI 非临床致癌性实验结果均为阴性。

  动物研究显示,低剂量的培哚普利即可抑制小鼠头颈癌的肿瘤生长及血管新生112。在LEVER 113的研究中,长期服用ACEI(如卡托普利、依那普利)患者的乳腺癌和肺癌的比例较低。PRONTERA 114也发现,卡托普利抑制大鼠纤维肉瘤的生长及血管新生是通过与纤溶酶原激活物的结合,对血管生成抑制因子产生影响,并非 ACEI类药物共有的作用机制。但是,其他国外研究显示,与应用ARB 的患者相比,应用 ACEI的患者罹患肺癌的风险增加14%。而且,应用时间越长,肺癌发生风险越高,应用 10 年以上肺癌发生风险达到高峰,可达到 31%115

      提示:ACEI 类药物最常见的不良反应是咳嗽,常常会进行排除肺癌的相关检查,因此早期诊断肺癌的患者数量就可能增多。还需要长期随访和进一步深入研究,以明确这类降压药的长期安全性和未被发现的潜在风险。

15.5.5 ARB 血管紧张素与受体结合后,促进炎性反应及血管生成,可能与肿瘤风险相关。氯沙坦的非临床致癌性实验可见雌性大鼠胰腺腺泡腺癌的发生率轻微升高。

  SIPAHI 116进行临床荟萃分析,发现服用ARB(包括氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦)的患者出现新生肿瘤比例略高于对照组(P=0.016)。进一步分析发现,前列腺癌和乳腺癌的发病率差异无统计学意义,肺癌发病率略高于对照组,肿瘤致死率的差异无统计学意义;缬沙坦和厄贝沙坦则未见肿瘤相关性。随后,美国食品药品监督管理局(FDA)纳入 31 个临床试验进行了荟萃分析,结果并没有发现ARB 对肿瘤发生或肿瘤致死率的影响117。同时,CHANG 118分析台湾地区ARB用药的肿瘤发生情况,亦未发现ARB 的肿瘤风险。

  提示:正确使用 ARB,心血管系统的预期获益可能远远超过了可能带来的癌症风险。

 


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发表于:2020-06-17 11:19

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