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医学科普

24、睡眠与阿尔兹海默病

发表者:吴小庆 1828人已读

《睡眠的故事》读书笔记:无锡市人民医院心血管内科吴小庆

         24、睡眠与阿尔兹海默病

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    发达国家2个最主要的疾病就是肿瘤与老年痴呆,两者都与睡眠有关。缺乏睡眠是引起阿尔兹海默病的一个关键的因素。这个在1901年被德国内科医生阿尔兹海默发现的疾病已经成为21世纪最大的公共健康问题与经济挑战。全世界有4千万人患这种疾病。这种疾病随人类年龄的增长和睡眠时间的减少而增加。在65岁以上的人群中,十分之一的人患这种疾病。而在诊断、预防、治疗上并没有什么进展。

      在诊断、预防、治疗上,睡眠是一个新的有希望的因素。首先让我们来讨论一下睡眠混乱与阿尔兹海默病的关系。

     随着我们的年龄增大,睡眠质量特别是NREM质量不断下降,并与记忆力下降有关。如果评估阿尔兹海默病的患者,这种深睡眠的紊乱就更明显。睡眠紊乱常常在发病前几年就出现,提示这很可能是阿尔茨海默病的早期警告信号,是一个基础的发病条件。在阿尔兹海默病的进展过程中这种睡眠损害会不断加重,超过60%以上的阿尔兹海默病患者有睡眠障碍,更提示了这两者之间的关系。阿尔兹海默病与睡眠混乱的关系是直到最近才被认识的。

     阿尔兹海默病与一种β黏蛋白(黏蛋白的一种)在脑内堆积、形成斑块有关。正如冠心病是低密度胆固醇在冠状动脉内形成斑块一样。倍他黏蛋白斑块对神经元有毒性作用,可杀死周围脑细胞。奇怪的是,这些黏蛋白仅仅影响部分脑细胞而不影响其他脑细胞,其中的道理目前还不大清楚。

     最使人感到惊奇的是阿尔兹海默病最早黏蛋白沉积和病变最严重的地方位于大脑前叶的中部,这部位正是健康青年人在深度NREM睡眠时产生脑电图的地方。那时我们并不知道是否或为什么阿尔兹海默病引起睡眠损害,只是简单地知道他们总是共同发生的。我们只是想知道是否由于阿尔兹海默病损坏了大脑的这个区域而导致了睡眠障碍。

    多年以后,在加利福利亚大学伯克利分校阿尔兹海默病专家威廉姆博士的合作下,使用了PET—CT扫描,对有不同程度黏蛋白沉积的老年人进行研究,得出了结果。发现老年人在大脑前叶的中间部位,黏蛋白沉积得越多,深度睡眠损害的程度也就越厉害。不仅仅是总的深睡眠量的丢失(这在老年人是常见的),而且显示最大的损害在于慢波睡眠的NREM睡眠损害。这非常重要,黏蛋白在脑内堆积引起的睡眠障碍远超过年龄变化造成的影响。

     那么是否这些痕迹能作为阿尔兹海默病的早期诊断标志呢?如果睡眠障碍确实能作为一个早期诊断的标志的话,就可以作为一个简单、方便、非侵入的诊断手段,在大规模的人群中进行筛选了,而不必动用MRIPET这样大型设备了。

    在研究阿尔兹海默病中,有可能存在较大的疏漏,黏蛋白仅仅沉积在脑的部分区域。阿尔兹海默病影响最大的就是记忆,但海马,这个大脑最重要的记忆部位却没有被黏蛋白影响。这至今使科学家感到困惑。黏蛋白是如何在不影响到记忆区域时引起记忆力丢失的?可能有一个中间环节没有被发现,睡眠损害是其中的一个中间环节吗?

    为了验证这一理论,我们让脑内含有不同黏蛋白的老龄患者,在晚上学习一张新的表格。在记录好他们夜间的睡眠质量后,第二天一早就开始对他们进行测试,看他们的睡眠质量与记忆的关系。我们发现在前脑部位沉积有最多黏蛋白的老人,有着最严重的睡眠丢失,记忆力也最差,有些全部忘切。(一晚上全忘切)。深睡眠的损害可能就是隐藏在黏蛋白与记忆丢失的中间环节。这仅仅是我们研究的一小部分,睡眠损害与黏蛋白沉积是双向性的吗?缺乏睡眠能引起黏蛋白在脑内堆积吗?如果是这样,那睡眠不足就是阿尔兹海默病的一个重要发病因素。

     最近,来自罗切斯特大学的内德戈德在研究老鼠的脑组织时,有了惊人的发现。内德戈德发现组成脑内淋巴系统的胶质细胞,(淋巴系统用来排泄脑内的代谢产物),有惊人的变化。胶质细胞分布在整个脑内,排列在神经细胞周围。如体淋巴系统排除体内代谢废物一样,脑淋巴系统也清除脑内的由神经细胞产生的代谢废物。正如一个优秀的运动员周围一定要有一个优秀的支撑团队一样。淋巴系统主要在白天工作,但内德戈德团队发现,脑内淋巴系统的清除工作在夜间更为活跃。随着深睡眠的开始,脑内淋巴系统夜间通过脑脊液清除掉的代谢产物要比白天高出10-20倍。

    内德戈德接着又有了第二个惊人发现,这解释了为什么脑淋巴系统在夜间清除代谢废物这么有效。就是围绕在脑内神经细胞周围的间质细胞在NREM睡眠时缩小了60%,增加了神经元细胞周围的空间,加速了脑脊液的流动,带出了更多的代谢废物。想象一下,一个大城市夜间的街道一下子增宽了60%,运送垃圾和排污的能力可大幅度增加,第二天醒来,给你一个打扫得干干净净的世界。

     回到阿尔茨海默病,这有毒的垃圾就是黏蛋白。当然还有一些其他的代谢毒性产物如Tau蛋白。如果我们让实验中的小鼠不进入深睡眠,一直保持清醒,在它们脑内黏蛋白量就会立即增加堆积。等于在狂欢节时,一连几个晚上的狂欢,没有时间清理,立即就使街头的垃圾堆积成山。没有睡眠,这些与阿尔兹海默病有关的蛋白同其他的有毒的代谢产物就会在小鼠脑内堆积,造成脑的损害。

   内德戈德的发现填充了我们缺失的一环,填补了这一空白,睡眠不足与阿尔兹海默病的病理机制相互作用。睡眠不足,黏蛋白来不及运走,堆积在脑内形成斑块,特别是在深睡眠产生的区域,影响并损害这些区域。由于这种损害减少了深睡眠,又反过来减少了夜间清除这些代谢废物的能力,导致更多的黏蛋白堆积。黏蛋白越多,深睡眠越少;深睡眠越少,黏蛋白越多。就这样形成了恶性循环。

  从这些可以预言:成人期间睡眠太少容易患阿尔兹海默病,流行病学研究包括失眠和睡眠呼吸暂停综合症的患者也显示了这一点。顺便说一句:撒切尔夫人与里根,两位非常能干的国家元首,都号称他们一个晚上只要睡4-5个小时就足够了,结果他们都患上了阿尔兹海默病。如果不出意外的话,下一个将会是现任美国总统特朗普,他也号称一晚上只要睡很少几个小时。

   更激进的人反过来说,如果改进这些人的睡眠,我们就能够减少或至少推迟这些人出现阿尔兹海默病的时间吗?支持这一假说的证据已在临床研究上出现,改善了中老年患者的睡眠状态,他们的认知下降速度会明显下降,进一步推迟阿尔兹海默病的出现至少5-10年。

     我们的研究团队,正在进行着这种工作,在有大量黏蛋白积累的老年人身上,增加深度NREM睡眠,从而增加他们的记忆功能。如果成功的话,并应用到临床上,就可以在中年的易感人群中改善睡眠,以预防这种疾病的发生。这是一项宏大的工程,有人认为这难度可比得上登月工程。但这是值得的,正如在四五十岁时就给人们服用他汀类以预防冠心病,而不是十几年以后去治疗冠心病

    睡眠不足是阿尔兹海默病发病的一个最重要的因素。当然睡眠不是治疗老年痴呆唯一的法宝,然而,优先考虑睡眠因素是降低阿尔兹海默病发病的一个非常重要的环节。



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发表于:2020-10-31 11:10

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