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假肥大肌营养不良分子遗传学检测的综合策略

发表者:袁云 762人已读

        我们经常看到一些患者的基因检查结果不肯定,其实是缺乏一套诊断策略。

        假肥大肌营养不良也称为肌萎缩蛋白病,是由DMD基因的致病性突变所导致的一种可治疗性X-连锁隐性遗传性肌病,包括杜氏肌营养不良DMD)、贝氏肌营养不良BMD)和性连锁心肌病XLDCM)。DMD基因的突变谱系非常广,包括大片段的外显子水平的缺失/重复(约占80%)和小于1个外显子水平的微小突变(约占20%;无义突变、剪接位点突变、错义突变和微小插入/缺失等)。此外,DMD基因的突变谱系中还有一类非常罕见的深在内含子突变以及复杂结构变异(占比不到1%),常规的基因检测手段(MLPA和常规的二代测序)无法检测出该类突变。为了能够鉴定出DMD基因深在内含子的突变以及复杂结构变异,北大医院神经内科团队在国际上首次开发了一套DMD基因分子遗传学检测的综合策略,99.86%的抗肌萎缩蛋白病患者都找到了明确的致病性突变,并明确了患者的表型轻重,指导药物治疗的方案制定。该套DMD基因遗传学检测的综合策略已发表在国际权威遗传学杂志上(Journal of Medical Genetics),指导各国的大夫对DMD的基因检查分析。北京大学第一医院神经内科袁云

综合检测策略的第一步是利用多重连接探针扩增技术(MLPA)或基于二代测序的神经肌肉病基因panel检测DMD基因外显子水平的大片段缺失/重复,基因panel同时用于微小突变的检测;第二步是对第一步中致病性突变未明的患者进行肌肉活检;第三步是对致病性突变未明以及dystrophin蛋白表达异常的患者进行dystrophin mRNA分析;第四步是对存在异常dystrophin转录本的患者进行DMD基因的二代全长测序,鉴定可能致病的深在内含子突变以及复杂结构变异;第五步是对致病性突变仍未明的患者进行三代测序,以进一步鉴定可能致病的复杂结构变异。

这套DMD基因遗传学检测的综合策略不仅能鉴定出DMD基因深在内含子的突变以及复杂结构变异,其中的mRNA分析还可以用于常规剪接位点突变以及不符合“框移假说”突变的异常转录本分析,用以确定这些突变(DNA水平)导致的异常转录本(mRNA水平),最终根据异常转录本确定患者的表型。


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发表于:2020-12-09 05:38

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