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医学科普

肺癌早期诊断进展

发表者:马国栋 人已读

大部分肺癌发现时已为晚期,仅能进行姑息治疗,致使生存时间很短。如果临床上能早期诊断肺癌,将会明显改善病人的生存期。肺癌发现较晚的原因很多,但主要是缺乏对于高危人群的有效的早期诊断方法。原位癌微侵犯的早期肿瘤,治愈的可能性近100%,如果能更多地发现早期肺癌,无疑会明显改善患者的预后。为此,需要发展新的诊断方法,提高肺癌患者的生存率。
一、胸部影像学
目前大部分临床试验结果显示CT在早期发现肺癌方面的作用是肯定的。有7项临床试验显示CT对Ⅰ期肺癌的发现率为 71%~100%;2项临床试验显示CT筛查发现的肺癌患者总体5年生存率大于71%,I期肺癌诊断后的5年生存率为92%[1]。但也有小规模研究认为CT虽然可以提高早期肺癌的检出率,但在降低肺癌病死率方面作用不明显[2]。这可能同年度CT检查不能发现那些生长迅速、早期即发生转移的肿瘤有关。2008年的一项临床试验结果表明,对于无症状的患者,单次CT筛查可较X线胸片提早1年诊断肺癌,每次CT检查可多获得0.019年的生存时间,总体上降低15%的病死率;而年度CT筛查可降低23%的肺癌病死率[3]。正电子发射断层显像-X线计算机断层成像(PET-CT)诊断肺癌的敏感性、特异性均可达85%左右,大大超过常规CT,并且在肺癌分期、是否有远处转移的鉴别中有重要价值[4]。但是昂贵的价格和10%左右的假阳性率限制了PET-CT的广泛应用。
二、自荧光纤维支气管镜(AFB)
对于中央型肺癌,特别是支气管腔内病灶,最初CT不能显示,需要纤维支气管镜(纤支镜)检查才能发现。临床上有时会遇到痰液检查可见到恶性细胞、但纤支镜检查看不到病变的情况。这是因为常规白光纤支镜(WLB)不能发现一些黏膜和黏膜下早期病变。
AFB的原理为利用组织自荧光的不同特性观察和分析气管、支气管黏膜病变。当用特殊波长的光激发正常组织时,组织可发出特异的荧光。病理状态时,由于疾病过程引起的组织结构完整性变化可改变或抑制自荧光。但自荧光强度极低,不能被肉眼看见。近年来高技术领域的快速发展推动了诊断技术的进步,目前已可将现代精密照相机、计算机控制的图像分析系统和荧光内镜系统连到AFB上,对气道做自荧光检查,实时采集图像,检测出气管支气管黏膜中很小区域的荧光变化。对气管支气管树上异常荧光区域黏膜的活检可增加小的恶变前病灶(发育异常)或早期恶变(原位癌)的检出率。
欧洲一项大样本的多中心随机对照研究收集了年龄≥40岁且吸烟指数≥400年支的1173名吸烟者,分别使用常规WLB和WLB+AFB进行检查,肿瘤侵袭前病灶(Ⅱ~Ⅲ度异性增生和原位癌)检出率分别为2.7%和5.1%(P=0.037),用AFB+WLB指导活检,可以将活检的敏感性从单用WLB的57.9%提高到82.3%[5]。Jang等[6]的研究也表明,AFB联合WLB与单用WLB比较,诊断中重度不典型增生和原位癌的相对敏感性为1.5,
可提高诊断的特异性(91%比50%)。据此推论,AFB确能提高早期中央型支气管肺癌诊断率。但由于能直接观察的范围有限,对周围型肺癌的诊断意义不大,无法作为肺癌的筛查手段。尽管有上述限制,对长期大量吸烟的中央型鳞癌高危人群,特别是影像学检查阴性但存在反复痰血症状的患者,AFB检查有重要意义。而通过AFB观察到的恶性病变范围,也可指导外科手术的切缘。在实施各种介入性操作时,例如对不可手术的肺癌患者施行腔内治疗时,也可用AFB确定病变部位,指导治疗。与传统纤支镜检查比较,AFB检查除了略增加检查时间外,并没有增加并发症。
三、支气管内超声(EBUS)
CT和磁共振成像(MRI)检查对肺癌分期诊断价值有限,可被诊断的淋巴结累及仅达50%左右,常规纵隔检查为阴性的病例可达60%左右。一些作者建议对肺癌患者应行经纤支镜针吸活检(TBNA)来提高分期准确性。但外部超声无法检查气管旁和肺门区域,经食管超声也无法检查气管前、肺门右侧及其前面结构,只有使用EBUS检查才能达到这一目的。
目前EBUS的检查方法有两种,一种是在支气管镜顶端放置旋转传感器,可提供沿气管镜长轴的360°图像;另一种是在气管镜顶端放置线性传感器,可提供与长轴平行的50°图像。EBUS的优势有三:(1)提高孤立肺结节活检的阳性率;(2)提高普通TBNA对肺门和纵隔淋巴结活检的阳性率;(3)提高早期支气管内肿瘤(原位癌)的检出率,并可进行局部治疗。已有研究表明,对<2 cm的孤立肺结节取活检时使用旋转传感器引导,EBUS可以将检查阳性率从常规TBNA的50%提高到到70%以上[7]。在纵隔和肺门结节阴影的检查中,EBUS也较常规盲法TBNA有更高的阳性率。
对于淋巴结分期,EBUS也有其优越性,在适当的条件下可发现直径2~3 mm的淋巴结。由于EBUS可帮助定位小到8 mm以下的淋巴结,将EBUS与TBNB结合起来可明显提高诊断率并减少并发症。纵隔淋巴结的分期决定着非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗策略和预后,最理想的情况是对每例患者均进行明确的淋巴结分期,然后决定治疗方案。有学者 使用EBUS正确评估了242例患者中172例(71%)的纵隔淋巴结分期[8]。平均淋巴结大小为1.7 cm。另一项200例患者的研究中,EBUS引导的淋巴穿刺与常规TBNA相比,淋巴结分期的准确率在隆突下淋巴结相似,而对其他部位的淋巴结,EBUS的准确率明显提高(84%比58%)[9]。在PET阳性的纵隔淋巴结,EBUS也可以用来指导活检采样。EBUS可以与经食管超声内镜(EUS)联合使用,EUS可以达到某些EBUS不能达到的部分淋巴结,两者可以起到相互补充的作用,从而对大部分纵隔淋巴结进行准确穿刺,有可能完全取代更具创伤性的纵隔镜检查[10]。
此外,EBUS通过对黏膜下超声结构的观察,可发现CT和纤支镜检查不能发现的支气管内肿瘤。早期肿瘤的病理解剖定义是肿瘤没有突破到黏膜下。在纤支镜下看到的早期肿瘤中约25%难以被放射学检查发现;而对黏膜似乎是完整的早期肿瘤,常规支气管镜检查显然无法发现。EBUS则可显示改变后的黏膜下声解剖学结构,因此可以发现肿瘤黏膜下浸润。EBUS不仅可以检查肿瘤的浸润程度,并可对原位癌进行治疗。在日本的一项研究中,EBUS可正确检查出24例肺癌患者中23例的肿瘤支气管浸润深度,其敏感性和特异性均高于CT;对其中18例早期NSCLC或原位癌患者中的9例进行了光动力治疗,随访32个月未发现肿瘤复发[11]。
EBUS还能发现纵隔器官如腔静脉或主动脉的浸润。在鉴别支气管壁是否被纵隔肿瘤浸润时,EBUS也优于放射学方法。在一些有经验的单位,EBUS已成为常规方法。在较早开展EBUS的日本,初学者在局麻下也能安全地应用EBUS,没有任何并发症。进一步的前瞻性研究将与常规方法比较,并改进支气管内多普勒超声解剖学,提高对良恶性组织图像的鉴别分析并加以活检,以提高诊断水平。
四、荧光共聚焦显微镜支气管镜
尽管AFB能发现支气管内早期肿瘤,有70%左右的敏感性,但其特异性仍较低,有报道认为只有25%~50%[12]。因此近年来又发展了荧光共聚焦显微镜(FCFM)技术。
FCFM可以观察到支气管和细支气管壁上皮下网状板的清晰图像,信号主要来自基底膜区的弹性蛋白成分。目前认为,在癌前期病变中存在基底膜网状板纤维结构的变化。因此,研究者开始尝试使用FCFM联合支气管镜来早期发现支气管壁内的肿瘤。检查时将1 mm的共聚焦微探头装入支气管镜的工作通道,通过探头与支气管壁直接接触,得到黏膜层的显微图像。探测范围可深达支气管壁下50 μm,图像直径约为600 μm。在检查的同时,由计算机记录实时视频图像。由于检查范围较小,对患者所有的支气管壁进行FCFM检查显得不太可能。因此,需要首先进行AFB检查,对其中可疑病变部位有选择地进行FCFM检查,即所谓的“光学活检”。这样,可大大提高支气管镜活检的阳性率,避免病变阴性部位活检和重复操作。Thiberville等[13]应用FCFM准确发现了22例支气管上皮化生、19例发育不良、5例原位癌和2例浸润性癌患者。联合使用FCFM和AFB,可以在组织损伤最少的条件下,观察到与癌前期病变有关的支气管基底膜变化,甚至是原位癌。
五、电磁导航支气管镜(ENB)
常规支气管镜对<2 cm的肺外周病灶诊断阳性率很低,仅为14%~50%。为了突破这一限制,发展了很多支气管镜辅助方法,ENB即为其中的一种。ENB的工作原理是对CT获得的肺和支气管完整数字图像进行三维重建,创建支气管树结构的三维虚拟结构。检查时由计算机控制定位探头,将探头引导至CT确定的病灶部位,最后通过活检针进行活检。由于计算机定位准确,可以大大提高活检的精确性,提高诊断阳性率。ENB包括4个部分:与计算机相连的电磁定位板;可以向8个方向转动的可操纵传感探头;连接探头、毛刷、活检针的外接工作通道;可将CT图像重建成为虚拟的仿真三维支气管图像的计算机软件系统。探头在支气管树中的位置可以通过电磁定位板反映在计算机软件中,从而引导探头到达病灶位置。ENB使支气管镜下甚至透视下不可见的肺部周围病灶以及纵隔病灶的活检成为可能,并可指导TBNA。
一项前瞻性研究显示,在肺周围病灶平均大小22.8 mm的情况下,ENB的活检成功率为74%;对于纵隔淋巴结,平均大小在28.1 mm时,活检的成功率为100%;在接受检查的全部54例患者中,并发症发生率与常规支气管镜检查比较,差异无统计学意义[14]。另一项研究发现,无论病灶大小,ENB对周围型肺病灶的检查成功率可达67%,检查时间为16.3~45.0 min,平均导航误差为 9 mm左右,对右中叶病灶检查的成功率最高(88%)[15]。
ENB有较高的操作要求,术者必须熟悉CT三维图像的导航方向,并了解呼吸运动对支气管位置的影响,使虚拟图像和实际图像尽可能吻合,能够熟练操作探头在支气管内的运动。一般需要进行数次检查后才能熟练掌握该技术。
目前的研究表明,与常规支气管镜相比,ENB对周围型肺病灶和纵隔淋巴结活检阳性率更高,并且可以避免X线透视对人体的伤害,但其诊断成功率尚显不足,仅为70%左右,检查时间也较长。相信计算机三维技术的发展必然会大大提高ENB定位病灶的准确性,从而使该技术日臻成熟。
六、细胞和分子生物学
痰液检查中,只有根据形态学方法得到的直接结果,才能为诊断提供重要参考意见。例如鳞状细胞化生与发育不良之间的差别,只有靠细胞病理学检查才能鉴别。目前,新的痰液检查方法主要有:(1)液基薄层细胞学制片(ThinPrep)技术,可较常规痰液检查明显提高恶性细胞的发现率[16]。(2)24 h痰液凝固沉渣切片检查,其阳性率明显优于痰液涂片,如果与痰液涂片联合应用,检查阳性率会更高。
此外,有研究表明将DNA染色与自动细胞分析技术结合起来的自动痰细胞分析(LungSign test)可早期发现痰中的恶性变化,应用该方法对1123例肺癌高危人群进行筛查,最终370例患者诊断为肺癌;全部肺癌患者中的40%和Ⅰ期肺癌患者中的35%经该方法检出,而常规痰细胞学检查仅能发现全部肺癌患者中的16%[17]。自动痰细胞分析仪获得的结果可由细胞病理学家核对,以提高准确性。对于中央型肺癌,可成功地用痰细胞自动分析仪发现早期恶性病变。对于痰细胞分析发现的有病理改变的病例,可进行连续诊断性检查。在进行这项检测时,应按标准方法准备痰标本,可为自动化分析节省时间。在一项应用自动痰细胞分析仪对1123例肺癌高危人群进行筛查的研究中[17],最终370例患者诊断为肺癌;使用自动计量术进行痰液分析,可检查出40%的全部肺癌和35%的I期肺癌,而常规痰细胞学检查仅能发现全部肺癌患者中的16%。将来也有可能将自动痰细胞分析技术与某些明确的分子生物学标记物检查相结合,应用于肺癌高危人群的筛查。
运用分子生物学的方法检测肺癌早期的基因及分子改变,使得肺癌的分子早期诊断成为可能。常用的检测技术包括PCR、逆转录PCR及基因芯片技术,已广泛应用于痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷检标本、组织活检标本、外周血和骨髓标本的检测。
肺癌分子学检查包括多种分子标记物,例如K-ras和p53突变,p16(INK4A)、RASSF1A和NORE1A超甲基化,端粒酶活性、不均一核糖核蛋白(hnRNP)、微卫星异常等。已有研究发现,p53突变和p16超甲基化可能是有希望的痰液筛查指标[18]。在痰液细胞基因检查中,痰烟草相关的HYAL2和FHIT基因缺失可能会成为早期肺癌的筛查指标[19]。但将这些检查应用于临床,为时尚早。
七、结语
新的筛选和检测方法的开发,为肺癌早期诊断提供了重要武器。AFB、EBUS在国内已应用于临床,FCFM和ENB等技术也会积累越来越多的经验,并有可能在临床逐步开展。但是,我们也应该看到,不同方法各有其局限性。这就需要我们更深入地了解肺癌的自然史,了解从癌前病变至发生肺癌的动态过程,在此基础上不断研究和发展新的方法,使肺癌的早期诊断日臻完善。

本文是马国栋版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2011-03-07