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糖尿病肾病新疗法的探索

发表者:刘永芳 1487人已读

目前,糖尿病肾病已经成为慢性肾病的常见病因,肥胖加剧了糖尿病肾病的发生,1型或2型糖尿病患者死亡率的上升与肾脏疾病的存在显著有关。目前,主要以控制高血糖和高血压治疗糖尿病肾病,高血压的治疗以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统为基础。糖尿病肾病仍是现今临床治疗的一大难题。对此,华盛顿大学医学院肾脏研究院的Himmelfarb博士等对糖尿病肾病的治疗现状和药物研究情况进行了综合评述。九江市中医院肾内科刘永芳

临床研究显示,强化治疗最大限度地抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统,强化治疗控制传统危险因素不能改善糖尿病结局。对于老年2型糖尿病患者,强化血糖治疗以降低糖化血红蛋白为主要目标,此治疗方法可使蛋白尿的发生或进展风险小幅降低,却伴有严重低血糖风险。而且降低糖化血红蛋白不能降低死亡、心血管疾病或ESRD的风险。


双重阻断治疗可以降低蛋白尿的风险,减少ESRD风险,但不良事件的风险增加了。因此,仍急需开发新的治疗药物。之前实验数据表明,氧化应激与炎症是糖尿病肾病的两个重要介质。小分子化合物甲基巴多索隆可激活调节抗氧化基因的转录因子Nrf2。


此前的2期CKD/2型糖尿病肾功能临床试验结果显示,甲基巴多索隆可增加中重度糖尿病肾病患者的肾小球滤过率。但是,甲基巴多索隆治疗组蛋白尿发生率增加、体重减少、不良事件增多。


甲基巴多索隆治疗慢性肾病和2型糖尿病患者的3期临床试验在随访仅9个月时,由于甲基巴多索隆存在显著的不良安全预兆,其中包括心衰和心血管事件发生率的增加,高血压、心率和蛋白尿水平的升高,体重减少,胃肠道和肌肉相关症状增加,提前终止了BEACON试验。


研究人员推测,体液潴留、后负荷增加和心率增高可能促进患者心衰的发生。也有可能药物本身的毒性作用导致的。


从甲基巴多索隆的研究中,我们应该吸取经验教训。首选,临床试验前,需要对新药进行更为深入的分析。在临床前研究中,糖尿病大鼠给予甲基巴多索隆治疗后,出现肾损伤、高血压、蛋白尿、体重减少,该现象与临床试验类似。但是,这些数据在BEACON临床试验终止后才发表。


其次,转录因子强效激动剂存在脱靶效应并不奇怪。除了Nrf2,甲基巴多索隆也能激活过氧化物酶体增殖激活剂受体γ,这可能因为体液潴留和心衰导致(尤其是晚期糖尿病患者)。最后, 当使用糖尿病肾病药物进行治疗后,增加而非降低蛋白尿水平,则需提高警惕。


临床试验中新药物失败率非常高,超过90%,甚至在3期临床试验中仍然高达50%.除了甲基巴多索隆,其它一些治疗糖尿病肾病的新疗法也已曾在研究过程中宣告失败,包括晚期糖化终产物抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、舒洛地希、抗肝纤维化疗法和蛋白激酶C抑制剂。


如何增加药物研究的成功率?需要进行科学发现与临床试验转化的再设计。目前药物相关的临床前研究数据正在全面的录入中,“微芯片器官”等新型技术可提高潜在的脱靶效应的评估。


此外,药物剂量的严格评价、疾病发生的生物标志物和治疗反馈也是关注重点。同时,还需要鼓励创新的监管模式和商业环境。鉴于目前糖尿病肾病患病人数和社会成本不断上升,寻找安全、有效的新疗法极其重要。

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2014-05-29 12:17

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