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新药AZD9291治疗TKI耐药NSCLC显疗效

发表者:孙衍伟 人已读

医脉通2014-05-16发表评论(1人参与)分享

一项I期研究发现,一种新的突变选择性EGFR-TKI药物AZD9291,对晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者或能提供一种有希望的新治疗选择。大约有50%患者出现肿瘤缩小,该药物对于T790M突变的患者(60%患者检测到)疗效尤其突出,而T790M突变是EGFR治疗耐药的主要原因。

主要研究者Pasi A. Jänne博士介绍,肺癌病人在经过EGFR激酶抑制剂治疗后病情出现进展后,目前还没有标准疗法。尽管现在还为时尚早,我们的研究表明AZD9291可能为这类病人提供一种有效的新治疗方案,同时还对皮肤副作用小,而目前的EGFR抑制剂通常会有皮肤毒性。

EGFR突变发生在10-15%白人NSCLC患者和40%的亚洲NSCLC患者中。很多病人在起初对已批准的EGFR抑制剂厄洛替尼和阿法替尼反应良好,但最终会开始抵抗这些治疗,一般在10-14个月内。很多病人是因为另一种突变,即T790M突变出现耐药性。对于存在T790M突变的患者,唯一的稍微有些效果的治疗是联合两种EGFR抑制剂(阿法替尼和西妥昔单抗),但毒性非常大。

本研究中,199名EGFR突变晚期NSCLC病人,在经历过1种或多种标准EGFR治疗后疾病出现进展,接受不同剂量的AZD9291治疗。所有剂量水平、所有亚组人群包括脑转移人群都会观察药物疗效。

总体来说,51%患者的肿瘤缩小,在确认T790M突变的89名患者中,64%的患者对AZD9291有反应,T790M阴性患者为23%。在数据截止期,几乎所有患者仍持续有反应,最长持续8个多月。

仍需要更长期的随访去确认这种治疗是否会延长总生存期。鉴于目前的数据表明AZD9291在T790M突变患者中效果更好,将来对于此药的研究可能限定在这个亚组人群中。

重要的是,AZD9291可选择性靶向肿瘤的EGFR,比已批准的EGFR TKI药物造成更少的皮肤毒性。因为现在的药物会同时阻断肿瘤突变的EGFR和皮肤(和其他器官)中的正常EGFR,通常导致严重的皮疹或痤疮,而AZD9291主要作用于肿瘤的突变EGFR。

专家观点:

Peter P.Yu教授

根据该项研究结果,ASCO候任主任委员、来自Palo Alto医学基金会肿瘤中心主任的肿瘤学家Peter P.Yu教授发表了自己的看法,详情如下:

我想要强调一下,我们认为这一研究有趣的几点原因。首先该研究是对耐药性的研究。几十年来,这都是癌症化疗的祸根:一开始对化疗敏感的药物变得耐药。如何理解并克服耐药性是一个很难攻克的问题。

然而,分子靶向治疗为肿瘤生物学带来了新的理念,我们发现了能够驱动这种类型肺癌的基因突变,随后研制了第一代的EGFR靶向治疗药物。但是,我们都目睹了与化疗药物治疗相同的结局:耐药性的发生。因为我们对这些癌症的发病机理有了更深入的理解,我们也能够更快的理解耐药性产生的原因。产生新的突变后,我们需要研制针对这些新的突变的靶向药物。

不仅如此,此外,这些肿瘤变得与正常组织的差异更大,我们就需要调整新的靶向治疗目标,从而使毒性作用减少。该研究中,第一代药物的两种主要的限制性毒性是腹泻和皮疹,现在其出现的频率更少了,强度也更低了。AZD9291的皮肤毒性较小,对肿瘤突变的定向更加精确,能使健康的组织保持其正常胚系的EGFR状态。

该研究的第二方面,这是一个国际合作项目。肿瘤的基因突变不是完全一致的。有些地区(例如亚洲),这些突变是很常见的。通过全社会的共同努力,我们通过信息共享使学术交流速度更快了。这也是该研究的另一个独特之处。

AZD9291有望用于治疗易瑞沙、特罗凯等耐药后的肺癌

(2014-03-23 13:52:49)

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标签:9291新药耐药易瑞沙t790m分类:靶向药物资料

试验药物EGFR 抑制剂AZD9291有望用于治疗抵抗性NSCLC

要点

AZD9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂,可用于激活的和抗性突变的EGFR,也就是说,对于晚期非小细胞肺癌患者,50%的抗EGFR治疗获得性耐药(比如易瑞沙、特罗凯、凯美纳的耐药)是由T790M突变引起的,AZD9291可使这一挑战性的突变无效。

AZD9291对于野生型EGFR的效果很小,因此比现有的EGFR抑制剂副作用更小。

大约50%的对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂产生抗性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者会发生第二次突变。目前没有EGFR抑制剂将T790M作为靶标,如果在研化合物AZD9291能够在患者中证明其与临床前研究同样的有效性的话,阿斯利康公司可能会改变这一状况。

10月19日至23日在波士顿举行的分子靶标和癌症治疗国际会议上,阿斯利康公司肿瘤学创新药品部部长Susan Galbraith博士在新闻发布会上报道了早期研究成果(见摘要B212)。

Susan Galbraith说:“针对晚期NSCLC患者出现的抵抗性第二次突变,目前没有合适的药物对其进行治疗,这成为一个未满足的关键领域”。

AZD9291强效抵抗T790M

AZD9291是一个口服的、不可逆的、第三代选择性EGFR抑制剂,可作用于激活的EGFR和抗性突变的EGFR(T790M)。

Susan Galbraith说:“阿斯利康的化学家们设计了一个突破早期疗法限制的化合物,开发出了一种新的能够克服激酶两次突变的抑制剂,这一创新性的突破发现了一系列的分子,这些分子能够靶向于比正常EGFR更潜在的激活的和抗性突变的EGFR,这导致开发出了新的EGFR激酶抑制剂:AZD9291”。

AZD9291的作用机制和功能活性通过离体和在体实验评价,实验利用许多包含不同的 EGFR突变或野生型 EGFR的细胞系完成。一般认为野生型 EGFR抑制剂导致可见于现有 EGFR抑制剂的剂量限制毒性,例如皮疹和腹泻。

Susan Galbraith在报道中讲到,AZD9291强力抑制EGFR的磷酸化作用,通过磷酸化作用才能激活突变并且抵抗离体细胞系,对应于野生型EGFR细胞系作用很小。AZD9291使得肿瘤“具有深远意义的后退”,在激活的细胞系中观察到了178%的生长抑制,在抗性突变的模型(两次突变)的模型中的生长抑制为119%。

Galbraith博士说:“假设人类癌症和生物标记行为与小鼠移植瘤类似,那么这些模拟实验建议一天给予7至17毫克的AZD9291就能对EGFR激活型和T790M激活型(抗性突变型)晚期NSCLC患者有效”。

临床I 期初步实验结果喜人

2013年在阿姆斯特丹举办的欧洲癌症会议,正在进行的临床I 期初步实验结果证实使用

AZD9291的26名患者中的12人(46%)局部肿瘤收缩。这些病人中的12人有T790M突变,对其中7人(58%)有作用,其他病人病情稳定。

Galbraith博士说:“对于有效持续时间,我能告诉你的是,对于3月份给药的第一个病人仍然有效,在研究早期很难说平均无进展生存期会有多长,但是我们确实看到了对于病人仍然有效。”

Galbraith博士告诉媒体,正在招收更多的病人进行全球研究,并且正在进行AZD9291更高剂量的研究,“实验进行得很好,我们得到了令人兴奋的数据”。

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发表于:2015-01-05