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乙肝患者抗病毒治疗之我见----写在新版指南出台之前

发表者:张元山 2203人已读

        最近几年乙肝抗病毒治疗可谓“百家争鸣、百花齐放”,针对目前干扰素和核苷类两大类药物,出现了各种各样的抗病毒治疗方案和临床验证、针对核苷类经治患者如何停药、无活动或低复制期抗病毒有无必要的研究和进行干扰素治疗的探索、免疫耐受期HBV携带者是否需要抗病毒治疗及如何抗病毒治疗等等;宣城市中心医院感染科张元山
作为医者,治疗疾病的最佳目标是在资源可及的情况下,让患者承担最少的经济负担,在尽可能短的时间使患者的病情获得稳定好转甚至治愈,并对其远期预后产生积极的影响,而且需要避免或者尽可能少地出现副反应;
为了达到这一目标,个人也进行了各种尝试、观察和思考,在此抛砖引玉,就一些问题谈谈个人的一些可能浅薄甚至错误的观点,或许能够给大家带来某些思路和益处;

        在发表个人看法之前,需要说明一些问题,作为2015年WHO发布的乙肝方面的指南未提及干扰素治疗,是源于低收入地区干扰素资源限制及干扰素使用过程中不便于监测副反应而未推荐,并不代表干扰素不可以作为乙肝治疗的首选药物,尤其在发达地区在资源可及和副反应可以比较方便监测和处理的情况下是需要重新考虑的,比如2013年英国NICE指南就明确提出首选聚乙二醇干扰素,次选替诺福韦或恩替卡韦治疗乙肝的推荐意见;因此,各种指南的出台是在充分结合了当时的循证医学证据外更加注重于治疗措施的可及性的情况下制定的,可能存在某些从纯医学角度出发的局限性,因为在我国这两大类药物都可及,所以本讨论更加注重于医学专业方面的考量;

       1.首选干扰素治疗;

         常常听到有些医生说干扰素治疗贵、使用麻烦、监测项目多、有效率低、副作用大而且多的一些观点,并因此多采用核苷类药物治疗的现象;
        不能说不对,但也不能说全对,治疗相对麻烦、各种相对禁忌症和禁忌症需要考虑、副反应多且复杂甚至有些可能较为严重,需要临床严密监测和细致处理,为患者和医生带来很多麻烦,这是实情,而且这也可能是临床相当多医生不愿意为患者选择这一治疗方案的原因;
         治疗麻烦这点应该不是主要问题,只要治疗效果好,相信大多患者可能都能克服;其实真正的困难应该是副反应和有效率方面的问题,副反应方面包括患者对于副反应的接受能力和耐受程度以及我们医生对于干扰素各种副反应的表现、严重程度、监测和处理的掌握情况;对于发热、流感样症状、脱发、血细胞下降等对机体损伤较轻且停药后很快可以恢复的不会有后遗症方面作用的副反应,应该提前向患者交待,嘱咐其不必担心并及时对症处理,让患者尽可能适应治疗,但对于甲状腺疾病、自身免疫性疾病及精神疾患的诱发和加重等可能会有后遗症的严重副反应也应该向患者说明,并交代患者或家属注意观察患者这类疾病早期某些方面的症状变化以便及时告知医生,并向其说明这些疾病发生率相当低及早期发现的相对可控性,包括治疗过程中需要患者密切配合医生做好这方面的监测和治疗等等,消除患者对于应用干扰素的恐惧和排斥心理;个人觉得医生如何恰如其分地进行引导、监测和处理往往是患者安全完成干扰素治疗的关键,当然,这需要医生付出更多得精力和耐心;我想,医者仁心,作为医生,真正从患者病情角度出发的付出虽然麻烦也是值得的,所以个人一般并不困扰于这些问题;
        至于经济方面的问题,我们需要从长远来看,短期内干扰素治疗可能花钱比核苷类药物多,但从核苷类药物停药复发率高、停药标准的不确切性、需要长期维持治疗、长期治疗副反应的不可预见性等等来说,核苷类药物治疗的经济负担和带给患者的精神压力远大于干扰素治疗,有研究从经济学角度已经说明了这些问题,作为2013年NICE指南的推荐意见出台可能就参考了这方面的因素;
        其实,真正困扰我们的可能还是干扰素疗效的问题,毕竟干扰素治疗的总体有效率仅仅40%左右,但我们需要从其他一些角度来看待这一问题,干扰素治疗一旦有效,它可以获得相对稳定的免疫控制而不需要长期治疗,甚至部分患者可以达到理想的治疗目标,而核苷类药物所取得的e抗原血清学转换没有很好的稳定性,理想目标的获得更加遥不可及,并且台湾的研究证实同样获得病情控制的患者,干扰素治疗组也较核苷类治疗组肝癌发生率低,远期预后提示干扰素治疗组更佳;目前,干扰素治疗有效率偏低是实情,但可能与我们的适应症掌握和应用技巧有关,可以尝试一些可能提高其有效率的办法,这需要我们更加深入地了解其作用途径和机理,通过检查和监测尽可能快地明确哪些患者治疗有效、哪些患者治疗可能无效并采取相应措施,不能因为有效率相对较低就让患者放弃有可能获得稳定免疫控制甚至临床治愈的机会;而且,目前相当多的患者在长期核苷类药物治疗后希望安全停药,越来越多的研究在联合或序贯干扰素治疗方面进行探索,并取得了一些比初始单独应用干扰素治疗更好的效果,这从另外一个角度说明了我们在干扰素应用方面的认识不足,同时也说明了干扰素作为当前乙肝治疗的首选必要性 ;

       2.不能或不愿选干扰素治疗的首选替诺福韦或恩替卡韦;

       干扰素治疗有效率毕竟有限,部分患者存在禁忌症和因为工作或生活方面的限制而不能或不愿应用干扰素,包括干扰素治疗无效的患者,核苷类药物是我们目前较好的选择;
        其实,如何选择核苷类药物,这个问题经历了相当多的曲折,从拉米夫定的上市给医生和患者带来的满满信心,到发生耐药及停药后肝病加重甚至部分人认为不能应用拉米夫定,到充分认识到抗病毒治疗的益处,到拉米夫定耐药后单纯换用阿德福韦酯或恩替卡韦,到较为少见地发现替比夫定的横纹肌溶解、恩替卡韦乳酸性酸中毒闹腾得沸沸扬扬,到长期应用拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯发现有较高的耐药性,到认识到拉米夫定、替比夫定及恩替卡韦的交叉耐药而不建议相互换用,到核苷类药物耐药后处理的最佳方案为加用无交叉耐药的药物,到提倡初始联合拉米夫定/替比夫定和阿德福韦酯,到核苷类药物停药后的高复发率,到发现阿德福韦酯长期应用出现概率并不低的肾功能损害和骨病,到长期药物治疗首选替诺福韦或恩替卡韦建议的产生等等,我想,经历了这么多的风风雨雨,作为核苷类药物的首选原则即强效、快速、低耐药已经毋庸置疑,其实极低毒副作用也应作为选择用药条件,而作为这一原则的核苷类药物的首选在各种指南也充分体现出来---首选替诺福韦或恩替卡韦;
         个人将极低毒副作用这条加上,是因为核苷类药物需要长期应用,存在药物累积损害作用,必须要高度注意,也许某天我们发现了替诺福韦或恩替卡韦存在较高的安全隐患,我们同样会从首选方案中将其剔除;
         所以,个人建议,从长期用药的耐药性及安全性考虑,尚没有产生耐药的拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯以及初始进行拉米夫定/替比夫定联合阿德福韦酯治疗患者可以将治疗方案更改为替诺福韦或恩替卡韦;对于既往存在拉米夫定或替比夫定耐药的加用阿德福韦酯的患者,在有替诺福韦的情况下,换用替诺福韦,在没有替诺福韦使用的情况下,鉴于恩替卡韦耐药屏障高于拉米夫定和替比夫定的特点(有研究证实拉米夫定耐药换用恩替卡韦虽然导致较高的恩替卡韦耐药率产生但同时仍旧可以发现部分患者是有效的),同时鉴于拉米夫定耐药位点与阿德福韦酯耐药位点较为接近,可能存在诱导耐药,因此建议恩替卡韦加用阿德福韦酯治疗,可能更加利于患者的远期病毒控制和病情的稳定;

       3.获得稳定的免疫控制是治疗停药的前提;

        有研究表明:核苷类药物治疗获得e抗原血清学转换后继续维持至少1年治疗的患者,其停药后复发率仍旧高且e抗原再次转阳的概率也远高于干扰素治疗获得e抗原血清学转换的患者,也就是说核苷类药物可以达到一定程度的免疫控制,但并非稳定的免疫控制;究其原因,我想,核苷类药物对于免疫系统的作用是被动的,是在病毒复制抑制后,病毒及病毒相关抗原物质降低导致机体免疫负荷下降,相应免疫细胞和免疫细胞因子有一定的盈余,机体免疫功能一定程度上恢复形成的,它真正对免疫系统的发育成熟没有正向调节作用,因此它的免疫调节作用是单方面且有限的,这体现在部分患者应用核苷类药物抗病毒治疗的初期转氨酶一过性升高继而很快恢复正常这一现象方面;而干扰素不仅仅有抑制病毒复制的作用,它还具有免疫调节作用,因此,它不仅仅可以通过减少病毒及病毒相关抗原在一定程度上被动地恢复机体免疫功能,它还可以通过免疫系统网络相互作用主动地促进机体非特异性免疫功能的增强并促使乙肝特异性免疫清除系统的发育成熟,甚至可以使部分HBVcccDNA降解,所以,通过一定疗程的干扰素治疗获得的免疫控制多数是稳定的免疫控制,临床表现除了治疗初期的一过性转氨酶上升外,还维持较长时间的转氨酶轻度异常,由此获得的免疫控制可以长期维持稳定,不易复发;
        稳定的免疫控制状态的形成是机体免疫系统对乙肝病毒的特异性和非特异性清除反应与病毒复制之间达到并保持稳定的正平衡关系,最终表现为血清病毒很低或转阴,病毒相关抗原表达降低甚至产生相应抗体,在免疫应答方面最为基础的表现是e抗原出现血清学转换,更好的表现是s抗原也出现血清学转换直至病毒清除;
无论是干扰素还是核苷类药物治疗乙肝,获得稳定的免疫控制是停药的前提,如果达不到这一前提停药,往往会导致乙肝复发;

         4.干扰素治疗作用发挥的条件;

        个人认为干扰素治疗作用的发挥是首先通过促进机体非特异性免疫功能继而进一步促进特异性免疫功能的恢复和发育成熟而获得的,因为大多数乙肝患者针对其他感染的控制能力与正常人没有明显差异,其非特异性免疫功能应该是没有缺陷的,所以其作用的关键点在于机体是否已经具备针对乙肝病毒相对成熟的特异性免疫系统的组织基础,而这与遗传基因的时序性表达、免疫系统发育微环境是密切相关的;
        基于遗传基因的时序性表达方面,临床观察到干扰素在青少年及年轻患者中应用可以获得较高的治疗应答率而在年龄较大的患者中应答率会进一步降低的现象;这一现象的出现与正常机体的生长发育相似,针对乙肝病毒的非特异和特异性免疫系统需要机体达到一定的年龄阶段并在合适的内部条件和外界刺激下才能生长发育得最好,如同我们只有在青春期补钙补充营养才能够更加有利于长高一样,干扰素的促进作用也需要针对乙肝病毒的特异性免疫系统发育到一定程度后才能起到最好效果;
        对于免疫系统发育微环境方面,临床观察到HBV高载量的患者干扰素治疗效果相对也会较低的现象,长期高载量的病毒复制形成大量的病毒相关抗原物质可能不利于针对乙肝病毒的特异性免疫系统功能的恢复和发育成熟,所以,我们在应用核苷类药物抑制病毒复制后会对针对乙肝病毒非特异性免疫系统功能的恢复及特异性免疫系统的组织基础进一步发育成熟带来积极的作用,但这可能仅仅是影响特异性免疫系统发育成熟众多微环境因素中的一个因素;
        临床研究还发现母婴传播的患者相对于非母婴传播的患者,对干扰素的应答率也是有差异的,这可能与病毒及其相关抗原物质作用于机体针对乙肝病毒的特异性免疫系统的时间节点及时间长短有关,特异性免疫系统过早和长期的受抑制可能损害并直接影响其发育成熟,最终影响到干扰素作用效果;
         因此,干扰素疗效的发挥需要患者具有相应的能够对干扰素产生应答的针对乙肝病毒具有特异性免疫清除反应的免疫组织基础;  因为初始应用干扰素单药治疗的患者往往这一免疫基础尚不具备或未成熟,导致干扰素治疗有效率相对较低,其实,干扰素治疗的真正有效率并非如初始单药治疗那般低下,这在最近宁琴、万谟彬等教授进行的核苷类经治患者联合或序贯干扰素治疗的多个临床验证中得以证实,在一定条件下干扰素完全可以获得更高的治疗有效率,这与核苷类药物抑制病毒复制后免疫微环境改变在一定程度上促进机体免疫系统功能的恢复及患者非特异和特异性免疫系统基础随着时间推移发育成熟并可以接受干扰素的作用是分不开的;
        综上所述,决定干扰素能否有效的关键在于机体是否具备了针对乙肝病毒特异性免疫反应系统的组织基础、长期病程中受致病因素的影响而受损的严重程度及治疗时恢复和发育状况如何;受损免疫组织在周围微环境改变的情况下从某种程度上将还可以部分甚至完全修复,但错过最佳的干预时期,特异性免疫系统的发育成熟将会无法完成,所以,最为重要的可能还是时间问题,对于初始干扰素治疗无效的患者序贯核苷类药物控制若干年后仍旧可以选择干扰素治疗,以期可以对干扰素应答的特异性免疫系统的组织基础具备后,再在干扰素作用下促进特异性免疫系统的进一步发育成熟而有机会获得稳定的免疫控制;
        究竟乙肝患者的特异性免疫系统组织基础中哪个细胞和细胞因子出现了问题?鉴于干扰素作用于这一免疫系统网络的复杂性,针对治疗无效患者目前还无法确定在这一系列的反应过程中哪个免疫细胞或因子是针对乙肝病毒特异性免疫反应进行控制的关键环节;
         因此,目前无法确定特异性免疫系统具体缺陷环节来进行调节和控制,我们能够做到的,是尽可能地消除可能的影响因素(如抑制病毒复制),等待并发现时机,在合适的时间节点上应用干扰素治疗去促进其进一步发育成熟以期获得稳定的免疫控制;

         5.核苷类药物不宜与干扰素长期联合;(需要特别说明,仅仅代表个人观点!)

         理论上,核苷类药物作用机理与干扰素作用机理是不同的,联合可能会更加有利于对乙肝患者病情的控制,但多数早期研究并未提示联合治疗与单用干扰素治疗有统计学差异,因此各种指南并未提及联合治疗,但从近期的核苷类经治患者的序贯或联合干扰素治疗效果来看,似乎得到一些积极的作用,提示联合治疗时机和时间长短可能会影响联合治疗的效果;
         临床研究发现核苷类药物将血清病毒转阴后,即使血清中病毒相关抗原再高,其肝脏炎症反应也会逐渐消退,肝脏组织学也会逐渐改善;
         因为非特异性免疫清除反应一般不需要抗原刺激特异性免疫系统就可以完成,它是固有的,只要有抗原物质存在就会不停的有清除反应的发生,而乙肝患者肝脏炎症反应的发生从其自然史来看并非时时刻刻都在发生,由此提示肝脏的炎症反应是病毒所致的特异性免疫清除反应,血清中完整的病毒颗粒则应该是启动机体特异性免疫清除反应的始动因素,是特异性免疫清除系统发育成熟的必要条件;
         临床研究发现干扰素治疗高ALT患者效果优于低ALT患者,可能提示干扰素作用的发挥必须借助于机体特异性免疫清除反应组织基础的建立和维持一定的反应强度,早期应用核苷类药物,对于降低机体非特异和特异性免疫的负荷进而促进免疫功能恢复有益,但特异性免疫系统的发育成熟除了需要一定的时间使其具备一定的免疫组织基础外尚需要有一定抗原和相应细胞因子的持续刺激来完成,快速而持久的病毒抑制消除相关抗原后可能不利于特异性免疫清除反应的强度维持,可能在某种程度上影响干扰素免疫调节作用的发挥,这从早期的一些联合治疗试验研究可以发现一些端倪,比如恩替卡韦联合干扰素治疗似乎不如阿德福韦酯联合干扰素治疗效果好,因此,个人建议短期联合可能更加有利于干扰素治疗效果的发挥;

        6.初始治疗患者的个体化方案选择;

        其实,通过上述探讨,“两个首选”----没有干扰素禁忌症的首选干扰素治疗,有干扰素禁忌症或不愿进行干扰素治疗的首选快速、强效、低耐药(还需要加上极低毒副作用)的核苷类药物(替诺福韦或恩替卡韦)是个人一直推荐给患者的治疗方案,对于高病毒载量的患者,考虑到其对免疫系统的抑制作用,为尽快使干扰素发挥疗效,个人推荐初始联合核苷类药物治疗,按干扰素治疗的路线图在治疗3和6个月时进行评估,如果出现s和e抗原明显下降的患者,可以停用核苷类药物治疗而继续序贯干扰素治疗,而对于初始联合或单独应用干扰素治疗的患者在治疗6个月尚未出现明显的s和e抗原下降的患者建议停用干扰素继续序贯核苷类药物治疗并继续监测其s和e抗原的变化,如果患者s和e抗原在某个时期有持续下降时,可以再联合干扰素治疗并按初始治疗的监测方法来进行监测以便确定是停用核苷类药物序贯干扰素治疗还是继续序贯核苷类药物治疗;

        7.核苷类经治患者的停药评估与选择;

        就目前的一些研究来看,对于低s抗原并发生e抗原血清学转换的核苷类经治患者,序贯或联合干扰素都会有不错的疗效,因此,对核苷类药物治疗的患者动态监测其s和e抗原定量的变化,对于我们决定是否可以进一步选择干扰素治疗来获得稳定的免疫控制以进一步实现停药是非常必要的;
         基于干扰素疗效的不确切性,停药序贯干扰素治疗可能会给无效患者带来复发风险,个人更加主张初始联合3-6个月,评价s和e抗原的下降情况来决定是停用核苷类药物序贯干扰素治疗还是停用干扰素继续核苷类药物治疗;
         但我们知道,核苷类药物作用下,相当一部分患者s和e抗原没有明显变化,这部分患者虽然也可以尝试联合干扰素观察治疗反应,但多数可能并不能对干扰素治疗产生应答,能否实现停药仍旧是临床医生所面临的难题,可能需要再次等待时机;

        8.无活动/低复制期患者的处理;

        免疫控制是相对稳定的,机体免疫系统控制病毒复制及清除病毒能力与病毒复制能力之间存在此消彼长的动态平衡关系,体现在患者病毒水平可以在低水平和测不出之间反复波动,多数学者基于这类患者大多病情相对稳定,预后尚可,认为不需要治疗,而且目前各种指南也都不推荐进行治疗;
        但这一控制状态是可以变化的,最近有一项针对1086例这类患者在中位数长达13年的随访研究中显示近280位患者(每年近2%左右)可以出现e抗原阴性慢性乙肝和其他不良预后,另外有多项研究也证实对于这类患者HBsAg定量是其进展为e抗原阴性慢性乙肝、肝硬化甚至肝癌的独立预测因素,尤其是HbSAg定量较高的低复制期患者进展为e抗原阴性慢性乙肝的可能性更大;
        因为处于免疫控制状态,这类患者的特异性免疫系统的组织基础已经具备并相对成熟,因此个人认为,这类患者应用干扰素治疗可以获得较高的s抗原的清除效果,在能够很好地处理干扰素副反应的情况下应该也需要进行早期治疗干预;
        已经有研究发现干扰素治疗这类患者具有较高的s抗原血清学转换率,但毕竟指南不支持,且相对于核苷类药物而言干扰素副反应较多,治疗前需要患者签署知情同意书;
        至于核苷类药物的干预,由于患者病情相对稳定,出于其治疗不能获得稳定的免疫控制、长期用药可能出现副反应及诱导耐药等方面考虑,个人不主张提前干预,但对于干扰素使用有禁忌或不愿使用干扰素治疗的患者,如果评估存在高风险复发的患者进行早期干预也未尝不可,但这也属于超指南用药,必须签字同意;

        9.免疫耐受期患者处理;

        鉴于目前两大类药物对于免疫耐受期患者的疗效均不理想,因此各种指南均不推荐治疗;
但从疾病进展来看,虽然此时对于肝脏炎症和纤维化没有较大影响,但对于远期肝细胞基因整合癌变、特异性免疫系统生长发育的抑制、病毒准种复杂程度及今后先天性耐药可能增加的影响,个人认为也需要治疗;
         曾经有人尝试使用激素来打破这一免疫耐受并进一步对患者进行治疗,但好像并不成功,个人认为可能由于免疫系统成长及发育时间的关系,处于此期的患者其特异性免疫清除系统的组织基础可能尚未建立或达到一定的成熟度,虽然激素可能在某些方面有刺激作用,但多数情况下也无法改变这一状况,因此难以取得很好的疗效;
虽然需要治疗,但目前的两类药物也无法改变这一状况,我们能够做的,可能还是等待时机;

         10.干扰素治疗过程中一些特殊情况的处理;

         我们从急性乙肝的自然病史和部分自发出现s抗原血清学转换的慢性乙肝患者的自然病史演变中可以发现一些规律,经典的乙肝抗原抗体血清学变化是首先出现e抗原血清学转换再出现s抗原的血清学转换;
          但近期在干扰素治疗慢性乙肝患者时,我们发现好几个患者出现了在HBVDNA检测阴性后,继而出现s抗原血清学转换但始终e抗原维持较低水平不出现转换的局面,开会交流时也经常听到有关专家遇到过这类患者,记得丁香园lihai1999版主也曾经发起过类似病例的讨论;
          这应该是在干扰素作用下出现的一类特殊病例,为什么会出现这种现象?患者后期如何处理?
          机理方面环节众多,极其复杂,但对于处理却非常关键,这需要基础研究的支持,有关机理方面讨论可以参看以下链接(https://www.dxy.cn/bbs/thread/25369890),在此仅仅就如何处理谈谈个人浅见;
        曾经和张文宏教授简短地探讨过这类问题,他认为这种状况的形成是因为干扰素作用下活化的核酸酶可能对于表达s抗原的mRNA的剪切作用更强导致,同时认为机体针对HBV特异性免疫控制能力尚未完全成熟,建议停用干扰素,序贯核苷类药物观察,如果仍旧不出现e抗原血清学转换,待2-3年后再次进行干扰素抗病毒治疗;
         目前多数专家认为干扰素治疗2年相对安全,然而这类患者往往2年都无法出现e抗原的血清学转换,接下来是继续干扰素治疗,还是停止治疗,还是序贯核苷类药物治疗,指南并无相关意见和建议;
        个人认为,虽然有专家提到更长时间地应用干扰素,但从安全角度来说,这类患者用到2年应该停用干扰素,除非有临床研究证实更长时间的干扰素治疗也是相对安全的;
         从治疗效果来说,如果患者的e抗原始终保持一定水平不变的话说明疗效没有继续发挥也应该停用;
         因为e抗原的表达究竟是与HBVcccDNA转录表达还是整合于肝细胞基因中的基因转录表达并不清楚,由于基因片段同源性大小影响基因整合的关系,而HBcAg抗原性强,其表达基因与肝细胞基因同源性小,HBV前C和C区基因整合于肝细胞基因的可能性很小,整合基因转录表达e抗原的可能性极小,所以,个人认为e抗原的表达提示一定有HBVcccDNA的转录存在,因此也一定要进行核苷类药物序贯抗病毒治疗;
         因为患者病毒载量已经转阴,耐药风险相对较小,建议首先选用e抗原血清学转换率高的核苷类药物替比夫定进行序贯治疗,当然也可选用其他核苷类药物;
       个人比较赞同张文宏教授认为此类患者此时针对HBV特异性免疫系统尚未完全成熟的说法,如果服用核苷类药物期间出现e抗原下降,可以及时恢复干扰素治疗,如果患者e抗原仍旧维持原有水平,等待时机,2-3年左右再次进行干扰素治疗观察;
         服用核苷类药物期间也可以应用一些没有或少见副反应的免疫调节药物如胸腺肽a1等来调节免疫系统(最近好像看到翁心华教授在《中国医学论坛报》提到核苷类药物联合胸腺肽a1治疗可以提高e抗原血清学转换率的说法,这一疗法也可以用于不愿或不能进行干扰素治疗患者,但需要进一步进行相关临床验证),以期最终获得e抗原的血清学转换达到临床治愈的目的;

        11.乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗;

         任何肝病导致的肝硬化其远期的肝癌发生率都会较正常人群大大升高,乙肝肝硬化患者也不例外,有效的抗病毒治疗可以将其发生率降低,但还是要比正常人群发生率高,这也是经常受到患者乃至部分临床医生质疑抗病毒疗效的地方,需要特别提到的是这种认识是错误的,因为他们往往注意到的是某些个案,抗病毒治疗可以使整体乙肝人群肝癌发生率明显降低,这一结论经过多年的临床研究已经证实;
        因此如何改善并逆转乙肝肝硬化患者的肝硬化程度并进一步降低其肝癌的发生率是临床医生需要考虑的问题;
        这需要再次提到台湾的研究,经过长期随访发现,同样抗病毒治疗有效的乙肝患者,干扰素治疗组相对于核苷类药物治疗组远期肝硬化和肝癌发生率要低,干扰素治疗无效组相对于未进行干扰素治疗组远期肝硬化和肝癌发生率也要低,这些结论提示干扰素有一定的抗纤维化和抗肿瘤作用;
        然而,在既往干扰素治疗过程中,我们经常有造成患者肝功能恶化的报道,甚至有造成肺纤维化的报道,尤其在有严重肝和肺纤维化的患者中更是如此,这些现象提示干扰素又有一定的促纤维化作用;
我们需要弄清楚干扰素抗纤维化和促纤维化的具体机制,但尚有很多环节我们并不清楚,下面仅仅就个人比较浅显的理解来说明这一问题;
        纤维化产生的大致过程是组织细胞炎症坏死导致间质细胞增生,产生大量的胶原和细胞外基质形成纤维化,期间有包括干扰素在内的各种细胞和细胞因子参与调控,维持促纤维化和抗纤维化的相对平衡;
纤维化产生的始动因素是组织细胞在生物、理化等因素作用下造成炎症坏死,所以,去除病因是抗纤维化治疗的根本;
组织细胞炎症坏死的同时,促发进一步的纤维化反应,并通过负反馈调节纤维化反应程度,如果促纤维化反应始终持续而抗纤维化反应调节不足,就可以导致纤维化不断进展;
        干扰素在这一复杂的过程中可以扮演不同的角色:针对胞内病原微生物,它可以通过免疫调节作用,促发溶细胞性和非溶细胞性免疫清除反应,溶细胞性免疫清除反应造成组织细胞的炎症和坏死,从这方面来说,它具有促纤维化作用;然而,由于其诱导的免疫清除反应可以使得胞内病原微生物获得免疫控制、减少甚至清除,当其对病原微生物产生有效控制或清除时,其促纤维化反应是短暂可控的,同时其不断减少甚至最终防止了由于病原微生物反复增生繁殖所造成不断的细胞炎症坏死而导致的持续性纤维化反应,所以相对而言它在这方面最终起到的抗纤维化作用远远超出其促纤维化作用;
目前较多研究显示干扰素在纤维化形成的较多环节中有抗纤维化形成的作用,但多数研究是建立在病变组织基础较好的情况下得出这一结论,而对于组织炎症坏死程度严重和具有一定程度纤维化基础的患者,干扰素可能会存在促纤维化作用;
        个人认为,这与干扰素作用的组织基础和途径有关;
        当组织存在严重的炎症坏死和纤维化时,其正常组织细胞已经较少,组织细胞的再生修复能力差,干扰素治疗所造成的溶细胞性免疫清除反应导致的细胞炎症和坏死速度超出其再生修复能力,这将导致组织器官功能不断恶化,纤维化也会不断进展;而当组织基础较好时,其组织再生修复能力强,即使干扰素促发溶细胞性免疫清除反应造成部分组织细胞炎症坏死导致纤维化,但由于能够很快再生修复,它不会造成组织器官功能恶化,同时,从远期其病原微生物不断减少所导致持续性纤维化反应不断降低甚至消失来看,其短暂的促纤维化反应会很快获得控制并改善消失;
        既往指南在指导丙肝肝硬化和乙肝肝硬化进行干扰素治疗时有较为明显的差异,对于丙肝肝硬化Child-pugh 评分A级患者是需要并完全可以进行干扰素治疗的,B级评分的部分患者经过恰当处理改善评分后也是可以治疗的,而对于乙肝肝硬化患者则提出即使处于代偿期干扰素应用也需要慎重的建议;
         其实,这与干扰素在抗病毒时的作用途径是相关的,对于仅仅存在于细胞质中的RNA病毒,干扰素只要通过诱导抗病毒蛋白途径来增强RNA核酸酶活性直接剪切病毒相关RNA就可以控制或清除病毒,多数不需要启动溶细胞性免疫清除反应来控制或清除病毒,因此很少造成组织细胞炎症坏死而加重纤维化;而对于乙肝病毒,HBVcccDNA存在于细胞核内,非溶细胞途径很难将其控制或清除,多数需要溶细胞性免疫清除反应来控制或清除,因此往往造成组织细胞炎症坏死并加重纤维化程度,当患者处于严重肝脏炎症坏死和纤维化时,由于其再生修复能力较差,常常导致肝功能恶化和纤维化加重的局面,指南因此在指导干扰素治疗时特别对患者的肝功能和肝脏纤维化程度做了相关要求;
        因此,对于乙肝肝硬化失代偿期,是干扰素治疗的绝对禁忌症,鉴于此期患者多数后期会合并肾功能损害,对于核苷类的两个首选药物,个人建议首选恩替卡韦,如果既往使用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韦耐药加用或尚未加用阿德福韦酯的患者,建议直接更换为替诺福韦,当然,需要注意肾功能及相关骨病的监测,必要时根据eGFR调整药量或用药间隔时间;同时鉴于此期患者免疫功能低下,容易发生感染,如前所述,可以联合胸腺肽a1进行免疫调节治疗,可能会对感染的发生和病毒的免疫控制带来某些益处,但这需要临床验证的进一步证实;
        对于代偿期乙肝肝硬化患者,是可以慎重使用干扰素治疗的,鉴于前述其具有远期抗肝纤维化、抗肿瘤及刺激针对乙肝病毒特异性免疫系统成熟实现免疫控制的作用,个人建议可以应用而且有条件最好应用;但需要注意方法和时机,如前所述,血清学病毒转阴可以明显降低甚至完全抑制肝脏炎症反应,首先可以应用核苷类药物将病毒转阴,在评估肝脏炎症基本消失和纤维化明显改善的情况下,充分权衡干扰素应用所导致的肝细胞炎症坏死对于现有肝功能和纤维化的影响可能较小后,联合干扰素进行治疗;因为普通干扰素半衰期短,停药副反应恢复较快,建议首先使用普通干扰素治疗,如果能够耐受,进一步改换为聚乙二醇干扰素进行治疗,用药期间必须严密监测患者肝功能及相关副反应情况,并及时处理以确保患者安全维持干扰素治疗;继续按照干扰素治疗路线图,出现明显s和/或e抗原定量下降的,在联合3-6月后停用核苷类药物,如果治疗6个月,s和e抗原没有明显下降的患者放弃干扰素治疗而继续核苷类药物序贯治疗;
对于部分失代偿期患者经过核苷类药物治疗逆转至代偿期后,在条件允许的情况下,也可以按上述方法进行干扰素阶段性联合后的序贯治疗;

        12.生育期抗病毒治疗;(特别说明,多数为探讨意见,不代表指南意见和建议

         因为出生后进行主动和被动免疫可以将e抗原阳性母亲所产新生儿HBV慢性感染率降低到5-15%以内,将e抗原阴性母亲所产新生儿HBV慢性感染率降低到0-2%以内,有部分研究表明如果联合早期产前阻断可以几乎100%阻断新生儿HBV慢性感染,而且就有限的时间观察新生儿出生缺陷及生长发育与正常人群没有明显差异,所以只要是处于生育期的女性都可以妊娠而不需要担心将HBV传染给子代,不需要等到将HBV复制获得稳定的免疫控制后才怀孕;
        目前一些临床研究显示出通过早期应用核苷类药物进行产前阻断联合主动和被动免疫进行产后阻断可以将新生儿HBV慢性感染阻断率提高到100%左右,因为产前阻断所用核苷类药物均不能将感染细胞中的HBVcccDNA清除掉,所以,通过这一临床研究我们可以比较肯定的是:通过生殖细胞(精子和卵子)将HBV传染给下一代的说法应该是不成立的;男性HBV慢性感染患者不会通过精子将HBV传染给子代,因此也不需要等到将HBV复制获得稳定的免疫控制后才可以生育;
        目前抗病毒治疗的两大类药物相对于女性患者来说,属于妊娠B级的有替诺福韦、替比夫定和拉米夫定,恩替卡韦、阿德福韦酯属于妊娠C级;可能由于血睾屏障的关系,就目前一些有限的研究表明,对于男性慢性乙肝患者,其服用恩替卡韦或阿德福韦酯期间意外生育的子代较正常人群子代在出生缺陷及生长发育方面并无明显差异,因此,可能对于男性患者并不需要更换原有的C级核苷类药物为B级药物治疗后方能进行生育;但由于核苷类药物上市时间尚短、子代观察年限有限、观察人群有限等,对于此类患者尚需要进一步向其说明目前研究的局限性及其所生新生儿存在极低的远期风险可能,因此,生育时用药需要签署知情同意书;而干扰素具有明确的生殖毒性,在使用干扰素期间及停用干扰素半年内不应进行生育;
         对于至少1年半没有计划生育的慢性乙肝患者的抗病毒治疗同普通患者,推荐首选干扰素治疗,不能或不愿进行干扰素治疗的首选替诺福韦或恩替卡韦治疗;对于高病毒载量的患者建议首选初始联合干扰素和核苷类药物,3-6个月时通过乙肝五项定量变化来评价干扰素疗效,以此决定序贯干扰素还是核苷类药物进一步治疗;
        对于近期有生育计划的患者,可以首选核苷类药物治疗,男性患者恩替卡韦、替诺福韦都可以选择,女性患者建议首选替诺福韦、次选替比夫定或拉米夫定进行抗病毒治疗;男性患者在同伴怀孕后可以联合干扰素治疗,3-6个月时通过乙肝五项定量变化评价干扰素疗效,以此决定序贯干扰素还是核苷类药物进一步治疗;女性患者在分娩恢复后也可以参照此方案进行治疗;
        对于抗病毒治疗时意外妊娠,双方只要有一方属于应用干扰素期间及停药半年内的,建议流产;男性服用妊娠C级核苷类药物没有必要让同伴流产,但可能存在生殖风险应向其说明;女性服用核苷类药物属于C级药物的,建议尽可能流产,如果不同意,建议换B级药物,换药需要注意有无耐药存在,如果存在耐药后的联合用药,尽可能选用替诺福韦,如果没有耐药尚可以选择替比夫定或拉米夫定,但妊娠前应用C级核苷类药物及妊娠早期应用核苷类药物可能存在生殖风险应向患者说明;
        对于e抗原阳性高病毒载量的免疫耐受期女性,目前一些研究显示妊娠初期和中晚期抗病毒治疗对于产前阻断效果是存在差异的,但由于样本量及对比方法方面的缺陷可能影响观察效果,是否真正有差异尚不十分明确,考虑到长期免疫耐受期抗病毒治疗可能增加今后耐药风险、停药后肝病爆发加重、增加患者经济负担及生殖毒性等因素,如果患者确实想进行产前阻断,目前指南多推荐在孕26-28w时再进行抗病毒治疗以降低新生儿感染HBV风险;基于B级药物对于妊娠毒性从AIDS患者长期治疗患者的子代来看并无大碍,如果初期抗病毒阻断效果优于中晚期抗病毒阻断,个人建议可以将抗病毒治疗节点适当提前,而非一定要到孕26-28w时才进行抗病毒治疗,当然长时间免疫耐受期抗病毒治疗是否影响远期耐药增加、增加生殖毒性风险、加重经济负担及停药后产生严重肝病等问题,需要进一步观察,此类患者用药前一定要详细说明目前研究和观察的局限性,需要签署知情同意书;此类产前阻断患者,一旦分娩结束需要停用核苷类药物并继续进行临床观察,但对于患者治疗期间出现HBVDNA转阴的需要考虑已经进入免疫清除期,应该继续进行抗病毒治疗;男性免疫耐受期患者不需要抗病毒可以进行生育,但未感染过HBV的配偶需要预先注射乙肝疫苗并产生相应血清浓度(>10IU/ml)的HBs Ab后再怀孕可能较为安全;
         对于干扰素治疗有效但疗程尚未结束或未达到停药标准的女性患者,如果因为某些特殊原因有强烈地生育要求,可以停用干扰素首选替诺福韦,次选替比夫定或拉米夫定序贯治疗半年后再进行生育,因为干扰素有治疗后效应,在服用核苷类药物期间每3月动态监测乙肝五项定量变化,如果期间出现e抗原血清学转换甚至s抗原血清学转换的患者,可以停药观察,对于分娩恢复后仍旧需要抗病毒治疗的可以重新进行干扰素治疗;男性患者可以首选替诺福韦或恩替卡韦序贯治疗半年后再进行生育,待妻子怀孕后仍旧需要抗病毒治疗的可以重新进行干扰素治疗;

        13.干扰素抗病毒治疗的时机;

         成人感染HBV的自然清除率在90%以上,由此说明人群具有HBV先天性免疫清除缺陷的遗传基因的比例是非常低甚至是不存在的;而婴幼儿感染HBV的慢性化率却要高出很多,说明婴幼儿时期针对HBV特异性免疫清除系统是不完善的,因为多数患者并非存在先天性HBV特异性免疫清除缺陷的遗传基因,所以推测不能被机体免疫系统快速清除的HBV对于后期机体针对HBV特异性免疫清除系统的生长发育和成熟是有影响的;因此,不同年龄阶段对于HBV免疫清除能力的不同,90%以上并非缘于先天性的遗传基因存在缺陷,而是缘于患者在感染HBV时其针对HBV的特异性免疫清除系统相关遗传基因的时序性表达是否具备相应基础以及其后的表达、分化及生长过程中受到HBV等影响的大小;
         织细胞遗传基因的表达除了有明显的时序性外,具有相应遗传基因的相关组织细胞在不同的微环境中可以出现不同表达、分化和生长,在针对HBV特异性免疫清除反应组织基础尚未形成和发育成熟时感染HBV会影响这一组织细胞的正常表达、分化和生长,最终引起针对HBV特异性免疫清除系统的发育缺陷和成熟障碍,导致多数机体始终难以具备完善成熟的针对HBV的特异性免疫清除系统,形成感染的慢性化;
         虽然受到所处微环境的不利影响,但机体针对HBV特异性免疫清除系统的组织细胞的表达、分化和生长仍旧会继续,期间形成典型的乙肝自然史的四个时期,自然条件下,经历过时序性表达时期,多数患者特异性免疫清除系统会出现一些缺陷而最终导致特异性清除功能障碍形成终身慢性HBV感染,但仍旧有少数患者可能由于感染HBV时年龄相对较大及存在某些特殊的影响因素,其特异性免疫清除系统会在此期间完全发育成熟,表现为为数不多的自发免疫清除 ;
         因此,在机体针对HBV特异性免疫系统发育成熟时期,通过干扰素等治疗,调整其所处微环境及组织系统的表达,使特异性免疫清除系统尽可能达到发育成熟,取得稳定的免疫控制甚至最终清除HBV感染的效果;
          鉴于基因时序性表达的关系,干扰素治疗时机非常重要,需要在机体针对HBV特异性免疫清除系统遗传基因出现时序性表达时用药才可能起到作用,在此之前或以后都可能无效,由此,年轻患者可以“一生一试”甚至“一生多试”,不要放过机会,不要等到最佳时期过后再进行干扰素治疗的干预,很可能会贻误时机,不会再有获得免疫控制乃至清除的机会,简单的比方,过了青春期,我们再怎么补钙和锻炼也不会将身高再提高,应该说,干扰素治疗也需要“适逢其会”!











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发表于:2015-07-31 17:35

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