粒-巨噬细胞集落刺激因子防治干细胞移植后的侵袭性真菌病

粒-巨噬细胞集落刺激因子防治干细胞移植后的侵袭性真菌病

进行异体造血干细胞移植（alloHSCT）患者的侵袭性真菌病（IFD）发病率为5.4%-16.0%。中心粒细胞减少时间的延长可导致IFD风险增加。尽管临床上有很多强有力的广谱抗真菌药，IFD导致的死亡率依旧高得惊人。使用集落刺激因子（CSF）减少中性粒细胞减少持续的时间是降低真菌感染发病率的一个有效方法。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可降低化疗后患者中性粒细胞减少症的持续时间和严重程度。美国传染病协会在2008年治疗侵袭性曲霉菌病指南中推荐G-CSF或GM-CSF联合抗真菌药物治疗中性粒细胞减少合并侵袭性肺曲霉菌感染患者。GM-CSF抗真菌可能更为有效，但之前尚无随机试验比较过两种CSFs的效力。JCO新近报道了第一项比较GM-CSF、G-CSF和联合治疗对预防进行alloHSCT患者IFD作用的前瞻性多中心开放随机研究结果。目的研究alloHSCT患者的粒细胞减少期间给予GM-CSF是否可降低IFD的发生率。患者和方法206名接受alloHSCT的患者随机分为GM-CSF（5-7μg/kg）Qd，G-CSF（5-7μg/kg）Qd，或GM-CSF+G-CSF（2-3μg/kg）Qd治疗。治疗从移植后第5天开始，持续使用至中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L连续维持2天。首要终点是确诊和拟诊IFD的100天发生率。结果意向治疗人群中，三组确诊和拟诊IFD的100天发生率没有显著差异。GM-CSF组和GM-CSF+G-CSF组的22天到100天的抗真菌治疗反应好于G-CSF组（P=.009）。GM-CSF组的移植后100天累计死亡率低于G-CSF组（10.3% vs 24.6%；P=.037）。GM-CSF组和GM-CSF+G-CSF组的100天移植相关死亡率低于G-CSF组（8.8%,8.7%和 21.7%；P=.034）。中位随访600天，GM-CSF组和GM-CSF+G-CSF组的IFD相关死亡率显著低于G-CSF组（1.47%，1.45%和11.59%，P=.016）。复发，移植物抗宿主病及出血相关死亡率在三组间无显著差异。

结论:

进行alloHSCT患者中，和G-CSF相比，预防性GM-CSF可导致更低的100天移植相关死亡，更低的100天累计死亡及更低的600天IFD相关死亡。

中性粒细胞和单核细胞是抵御真菌感染的最主要细胞。接受HSCT的患者，治疗不可避免地会引起粒细胞和单核细胞的降低，增加感染风险。CSFs可加速HSCT后的血细胞恢复。Peter BG等报告大剂量化疗后，使用GM-CSF可降低系统真菌感染风险和真菌感染相关死亡。Clark OA曾行meta分析，发现GM-CSF可显著降低获得性感染，而G-CSF则无法降低感染风险，但他未阐明感染类型（细胞、病毒或真菌）。本项研究和之前的研究结论类似，发现GM-CSF在降低真菌感染发生率的效力更强，原因可能是巨噬细胞在抗真菌感染的免疫反应中是重要效应细胞，而GM-CSF可增加其吞噬作用。此外，GM-CSF在刺激多形核白细胞/外周血单核细胞数量上优于G-CSF。研究证实和单纯G-CSF相比，GM-CSF在降低100天移植相关死亡、100天累计死亡和600天IFD及感染相关死亡上更为有效。GM-CSF在接受alloHSCT的中性粒细胞减少期间可能是降低感染和感染相关死亡的优选药物。