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医学科普

遗传性球形红细胞增多症的诊疗

发表者:徐瑞荣 人已读

遗传性球形红细胞增多症

遗传性球形红细胞增多症(HS)是一种红细胞膜蛋白先天缺陷的溶血性贫血。其主要特点是外周血中见到较多小球形红细胞。临床上以贫血、黄疸、脾肿大,血液中球形红细胞增多、病程呈慢性贫血经过并伴有溶血反复急性发作为主要特征。HS在临床特点、膜蛋白缺陷及遗传方式上异质性明显,易误诊漏诊,目前脾切除术仍是治疗HS最有效的方法。

一.遗传性球形红细胞增多症的实验室检查遗传性球形红细胞增多症(hereditaryspherocytosisHS)是一种常见的遗传性溶血性疾病75%HS患者为常染色体显遗传,另约25%的患者无家族史,可表现为自发突变或隐性遗传;重型和中型HS常有黄疸脾大等临床表现,而轻型HS的临床表现不典型甚至完全无症状1因此HS诊断需要依据家族史临床表现和实验室检查有家族史,出现贫血黄疸脾大等典型床表现的HS患者的实验室诊断指标比较简单,只需进行外周血红细胞形态学检查和血常规检查即可对于不典型及无法确诊的HS患者,Bolton-Maggs2推荐用凝胶电泳高渗冷溶血试验(hypertoniccryohemolysistestHCT)和伊红-马来酰亚胺结合实验(eosine-5-maleimidebindingtestEMA-BT)辅助诊断近年来,许多研究报道了一些可提高HS诊断敏感性和特异性的实验室检查方法

其他辅助检查:常规做影像学检查,如胸片、B超,注意有无肺部感染,胆石和肝脾肿大等。ELISA法丙酮酸乳酸脱氢梅叶酸尿胆原(尿)平均红细胞血红蛋白浓度有核红细胞棘形红细胞球形红细胞甘油白细胞计数粪胆原红细胞三磷酸腺苷红细胞寿命红细胞平均体积红细胞渗透脆性试验结合珠蛋白肌氨酸酐。

二.遗传性球形红细胞增多症的诊断和鉴别诊断

遗传性球形红细胞增多症(hereditaryspherocytosisHS)并脾切除治疗于1871年被首次报道HS是北欧、北美国家最常见的遗传性慢性溶血病,据统计,红细胞脆性异常率高达1/2000,远高于临床发病率1/5000…。我国北方地区较多见,是北方遗传性溶血性贫血的主要病因。HS临床特点特异性不高且个体间差异较大,误诊漏诊率高。近20来,HS的分子遗传机制已基本阐明,诊疗标准也日趋成熟。现对HS诊疗的新进展及目前存在的问题作一总结,以减少HS的误诊误治。

1.典型HS的诊断标

阳性家族史,慢性病程伴溶血性贫血急性发作,脾大,外周血(小)球形红细胞增多,Ret增高。具有以上特点,并排除获得性球形红细胞增多症可诊断

2.非典型HS特点

非典型HS常缺乏阳性家族史,临床症状轻或无症状,外周血球形红细胞少或形态不典型,OF阴性,再生障碍性贫血危象时首诊或青年期才出现症状。诊断较困难,必须仔细询问病史和家族史并进行家系调查,黄疸和脾切除家族史的询问很重要。若临床及实验室检查支持HS,即使家族史阴性也可诊断

黄疸是新生儿HS最常见的表现,据统计,402例严重黄疸新生儿中1%为HS所致,然而,正常新生儿常发生自身溶血伴球形红细胞增多,小于6月龄HS患儿红细胞渗透脆性多在正常范围,故诊断较困难,选择健康新生儿对照可提高检出率,如果患儿病情稳定,建议推迟红细胞形态及OF检查至出生6个月。

1病因及病理

1.1分子缺陷

正常红细胞膜骨架是由脂质双分子层胞质侧平行排列的收缩蛋白(SP)俚B异二聚体交联跨膜结构锚蛋白(Ank)、蛋白4.2、蛋白4.1、带(band)3蛋白为主体,肌动蛋白、血型糖蛋白C、蛋白I)55辅助结合的网状系统组成。研究认为,红细胞膜骨架主体的任一组分缺陷

均可能导致红细胞膜不稳定,红细胞形态异常及寿命缩短胆J。红细胞膜骨架蛋白的减少程度与HS临床严重度密切相关,膜蛋白水平越低溶血越严重,因此同一家族的膜蛋白缺陷及临床特点相对一致,不同家族间异质性较明显。

1.2红细胞球形化及溶血机制

红细胞膜蛋白与脂质间连接缺陷,导致脂质双层不稳定,并以出芽方式丢失,使红细胞表面积减少,红细胞球形化;红细胞膜蛋白磷酸化功能减弱,同时红细胞膜阳离子通透性增加,细胞内钠水潴留,继发钠泵作用增强,导致ATP不足,钙清除减少并沉积于红细胞膜上使膜硬化”1。最终球形红细胞的膜稳定性、变形性、流动性下降,在通过脾微循环时易被扣押、破碎,致血管外溶血。HS的溶血程度与红细胞球形率及红细胞寿命缩短程度关系密切。

1.3遗传方式

HS的遗传缺陷有异质性,约75%为常染色体显性遗传,家族史明显,但仍有约25%的患者无家族史,可能与基因突变、表现型变异或常染色体隐形遗传有关。不同的分子遗传机制可能产生相同的膜蛋白缺陷,不同突变基因的遗传、表达特点也有差异,多数隐性或非显性病例基因突变位于Ankl,SPα1.和SPβ

2.临床表现

HS患者可以长期无症状,也可以持续严重溶血。病程呈慢性,常有急性溶血反复发作。经典型HS表现为贫血、黄疸、肝脾大。三者同时存在或单独出现。贫血多为轻至中度,约1/3患者轻度贫血或因骨髓代偿良好无贫血,仅网织红细胞增高提示溶血发生;黄疸轻重不一,甚至不存在,多于间发性感染时出现或加重;肝脾大常见,多为轻至中度,脾大较肝大明显,若脾重度大或肝大较脾大明显时需考虑其他疾病或合并其他疾病。由于长期溶血,易形成色素性胆道结石,无脾切患者胆石症发生率至少50%,年长者多见,最早可在4—5岁出现,多数胆道结石无症状,重者可发生胆绞痛及阻塞性黄疸。长期贫血可致患儿生长发育迟缓、活动耐受力下降或骨骼畸形,偶见下肢溃疡。

HS任何年龄均可发病,新生儿至90岁高龄均有报道,以婴幼儿及儿童多见,发病早晚与病情严重度有关。新生儿起病者以黄疸常见,多于出生2d内出现,严重者需换血治疗,黄疸可能经历数天才达高峰,有必要对家族史阳性的黄疸新生儿作短期监护,防止胆红素脑病,新生儿期后大多黄疸较轻,目前认为新生儿期黄疸严重度与年长后HS的病情转归无必然联系。HS患儿也可能主要表现为出生l周内Hb明显下降,生后第1年需要输血治疗,约5%的重症患儿在生后前几年依赖输血治疗,此后多数患儿对低水平Hb(50—60g/L)耐受良好,因此单独lib水平低不是输血的指征,应避免不必要的输血。轻症或无症状Hs往往在体检、家族筛查或某些诱因导致溶血加重时被发现,最常见诱因为感染,剧烈体力劳动、情绪紧张、劳累、寒冷也可诱发。未切脾女性患者可能在孕期出现严重贫血,需输血治疗。HS的任何阶段均可能发生贫血危象。细胞微小病毒B。。感染致Hb急剧显著下降至20—30g/L,可伴白细胞、血小板轻度减少,黄疸不明显,称再生障碍性贫血危象,病初网织红细胞(Ret)较低,恢复期迅速增加,再生障碍性贫血危象持续1—2周恢复后不复发,其他病毒感染时Hb一般不发生类似大幅度减少,再生障碍性贫血危象可能是部分轻症患者的首诊原因,应警惕微小病毒在家族患者间的传播;感染、劳累等易诱发溶血危象,患者黄疸、贫血加重,脾大更明显,病程常自限,可能与吞噬细胞功能一过性增强有关。并感染的HS患者若出现腹部疼痛应警惕因脾脏急剧增大、脾供血不足导致脾梗死M1。

3.并发症

在疾病的任何阶段均可能发生贫血危象:1.溶血危象劳累、急性感染受冷等因素可诱发急性溶血而发生“溶血危象”,多与吞噬细胞功能一过性增强有关,常呈自限性。2.再生障碍危象较少出现症状重,可危及生命,常需要输血。主要由细小病毒B19感染引起。此病毒可侵入红系祖细胞儿抑制其增殖和分化。少数年长患者可并发下肢复发性溃疡。

三.遗传性球形红细胞增多症的治疗

1.脾切除

治疗HS最有效的方法。由于球形红细胞几乎全部在脾脏被破坏,脾切除明显延长红细胞寿命,改善渗透脆性,缓解大部分溶血相关症状(贫血、黄疸),Ret计数减少,胆囊结石发生率降低。然而,患者术后可能发生脾切除后凶险感染(overwhelmingpostsplenectomyinfection,OPSI),通常为肺炎球菌感染,发生率呈年龄相关性,<2岁及术后早期发生率最高,易感状态持续终身,据统计,1.7%儿童脾切除术后因opsi死亡,由于单核-巨噬细胞系统机能障碍,溶血性贫血患者术后opsi的发生率更高。hs患者脾切除也可能导致栓塞形成。目前hs的手术治疗指征越来越严格,家族其他患者手术治疗不代表新发患者也需要手术治疗。< span="">

1.1脾切除指征

中、重度HS致生长发育迟缓或运动耐受性差、心肌肥大者。HS并有症状的胆囊结石应同时行脾切除术加胆囊切除术。Ret往往与胆石症发生率成正比,故黄疸明显而血液系统代偿较好的患者,Ret是决定脾切除的参数之一。HS患者的脾破裂发生率与普通人群无差别,因此脾大的程度不是脾切除的指征,也不是限制患者活动的指标。

1.2脾切除的时机选择

脾切除的时机选择取决于患者临床症状的严重度。如果病情许可,患儿应至少6岁才接受手术,择期手术最好在学龄期(小于12岁)进行,避免贫血影响青春期发育,婴幼儿尽量避免脾切除。

1.3术式选择

近几年,脾切除术式较多,各有优缺点,应结合医院技术、设备及患者实际合理选择。

2.输血

小于6月龄小儿红细胞生成素的产生是无效的,HS患儿红细胞生成与红细胞破坏明显失衡而需要输血治疗,研究发现,HS婴儿非连续皮下注射重组人红细胞生成素,有效刺激红细胞生成,Hb稳定在80g/L以上,随访2a未见不良反应[13]。重组人红细胞生成素有可能代替输血用于治疗严重贫血的婴儿HS患者。

三.结语

多数HS临床表现典型,但非典型病例的诊断较困难,误诊漏诊率高,临床医师应自觉提高对Hs诊断方法局限性的认识并合理应用新的诊断方法,以减少误诊漏诊。脾切除治疗Hs是有效的,但OPSI的预防及疫苗使用方法还不确定,术后血栓形成的预测指标及是否需预防用药还有待进一步探讨。

本文是徐瑞荣版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2016-01-15