肺腺癌新分类五大视角

肺腺癌新分类五大视角

分类标准中，有关病理学的内容有一些值得我们注意的改变：首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法；概念的更新变动较大，如不再使用细支气管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）的命名；对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式等。

下面重点总结新分类标准与2004年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类标准的主要不同之处，希望能给大家的工作带来一定的帮助。

新分类方法的提出

新的肺腺癌分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法。大约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检和细胞学标本的指引。

如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和（或）组织化学染色等来进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。应该尽可能地少用组织学类型不明确型NSCLC（NSCLC-NOS）这一术语。

此外，新分类标准对标本也有特定要求。不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。这是因为，此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提出，对活检组织标本的统筹安排至关重要，尤其是对小活检和细胞学标本，应该提供尽可能多的、高质量的组织来进行分子研究。

新分类标准的概念更新

首先，新分类推荐不再使用BAC和混合型腺癌的名称，而代之以AIS和MIA的命名。AIS被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（≤3 cm）。MIA则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶≤0.5 cm的小腺癌（≤3 cm）。AIS和MIA通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患者若接受根治性手术，则其疾病特异性生存率分别为100%或接近100%。

其次，浸润性腺癌可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头状、实性生长方式为主的亚型，推荐新增"微乳头状生长方式"亚型，因其与预后差相关。将原WHO分类中透明细胞腺癌、印戒细胞腺癌归入实性为主亚型。

再其次，浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）、胶样型腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌，取消原WHO分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶样型腺癌局部形态学表现。肠型则是新提出的亚型，在形态学上要将其与消化道来源的腺癌进行鉴别。

最后，对浸润性腺癌提倡全面、详细的组织学诊断模式，而不再笼统地将其归为混合亚型。诊断模式举例：肺腺癌，以实性生长方式为主，10%呈腺泡样生长方式，5%呈乳头状生长方式；在之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，而新分类推荐，只要达到5%就应该在诊断中进行描述。

新分类标准的临床理由

对于进展期NSCLC，应尽可能地将其细分为更明确的类型，如腺癌或鳞癌。理由如下：①应检测腺癌或NSCLC-NOS的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态，因其能预测EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效；②与鳞癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预测因子；③潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者。

肺腺癌新分类--外科视角

正当我们仍在对2004年WHO肺癌病理分类津津乐道的时候，今年年初，新版肺腺癌分类出炉。停下匆匆步履，惊觉网络时代的紧迫和无情更替：1967年，人们把肺腺癌分为支气管源性和肺泡源性；1981年又出现了腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌（BAC）、实性腺癌4种基本分类；在1995年诺古基（Noguchi）发现肺腺癌6种预后不同的分型后，近年来，BAC成为肺癌研究领域的主角之一；而2004年肺腺癌表皮生长因子受体（EGFR）活化突变被发现，更使高突变率BAC腺癌混合亚型成为热词。下面从外科角度对肺腺癌新分类标准进行解析。

新分类：似曾相识

按照新分类标准，原位腺癌（AIS）的新概念取代了原来的单纯型BAC，以鳞屑样生长为主、浸润成分＜5 mm的微浸润腺癌（MIA）取代了原来的BAC伴局灶浸润。这两类患者的淋巴结转移发生率极低，如接受手术切除，可获得接近100%的疾病特异性存活率，其中BAC-AIS被摘掉恶性肿瘤的帽子，与非典型腺瘤样增生（AAH）同被列入癌前病变。

肺腺癌新分类令胸外科医师有似曾相识感，如AIS和MIA可能源自乳腺癌病理分类。同样，回顾乳腺癌、肺癌外科发展史，我们也不难发现二者的相似之处。例如，乳腺癌手术至今已有2000多年的历史，经历了"由小到大、再由大变小"的发展过程。肺癌外科步乳腺外科后尘，在短短120年间，已经历了从肺门结构整块结扎的全肺切除、徘徊于亚肺叶切除和肺叶切除，到标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫，再到选择性亚肺叶切除和淋巴结清扫倾向的"由大到小、由小到大、再由大到小" 4个阶段。

个体化外科治疗策略：势所必然

目前肺癌标准术式的确立，主要是根据两大循证医学证据：对于临床分期为Ⅰ～ⅢA期的患者，肺叶切除较楔形或肺段切除可降低局部复发率；系统性淋巴结清扫较淋巴结采样术可提高术后病理分期的准确性和延长患者生存。虽然"BAC"这一词汇将逐步淡出我们的视野，但不管是BAC还是AIS，这类病变生长缓慢、分化良好但善变的特性都不会因此而改变。

而近期的肺癌选择性切除个体化外科治疗策略，正是建立在以下两方面重要内容的基础上：影像学技术的不断进步使得诊断毛玻璃样改变（GGO）的敏锐程度增高，从而使周围型直径＜2 cm小肺癌的微创手术日益增多，以及大家对AAH-AIS-MIA等一系列特殊类型肺癌的分子生物学特性的深刻认识。

肺癌切除范围观念的转变

在2011年这一时点，在新分类标准的外科推荐中，限制性切除的地位仍未完全确立，只是让我们看到了一种趋势。与网络时代的快相对应，任何一种治疗理念的更新都要经历一个相对漫长的过程。这需要我们逐步普及正电子发射体层摄影（PET）/纵隔镜/支气管内超声（EBUS）等术前精确分期手段，进一步提高术中冰冻评估肺癌原发灶、区域淋巴结和切缘的水平，以及提供更多的前瞻性随机对照研究证据，从而更好地指导术中个体化决策。可见，肺腺癌新分类标准见证了肺癌切除范围观念从经验到循证再到个体化这一否定之否定的螺旋式上升过程。

肺腺癌新分类--内科视角

一直以来，肺癌的分类标准主要由病理学家主导制定，但对于肺癌中最常见的组织学亚型--腺癌，2004年修订的分类标准仅简单介绍了其相关的遗传学内容，而在过去的6年中，肺癌研究的主要进展又都集中在腺癌这一亚型上。这些研究成果涉及临床肿瘤学、分子生物学、病理学及影像学等多个领域，故仅基于病理学的肺腺癌分类方法已无法适应多学科参与的个体化治疗模式。在此背景下，国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联合推出了肺腺癌的国际多学科分类新标准（以下简称新分类标准），这将对肺癌的临床实践及转化性研究产生重大影响。

细化临床诊断

随着低剂量螺旋CT体检发现的早期肺癌病例越来越多，完全切除的小肺癌手术标本也越来越多。这种小肺癌的病理诊断一直较为笼统，概念划分不清。新分类标准引入了新概念，如原位腺癌（AIS）及微浸润腺癌（MIA）。

AIS被正式认定为肺腺癌中除非典型腺瘤样增生（AAH）以外的第二类浸润前病变。因大多数此类肿瘤由不同的组织学亚型混合而成，故在新分类标准中，将术语"为主"附加于所有的浸润型腺癌类别中，并以5%增加方式的半定量记录协助观察者鉴别所有可能出现的类型，而不局限于一种类型。这种方法考虑到组织学亚型与分子学、临床特征之间的相关性，为选择主要类型奠定了基础，也为混合性肺腺癌提供了更好的分层。

在局部晚期或转移性肺癌中，约有70%的病例是通过小活检（气管镜、针吸或粗针穿刺活检）以及细胞学检查确诊的。随着经支气管针吸活检（TBNA）、支气管内超声引导TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超声内镜引导下针吸活检（EUS-FNA）的广泛应用，临床医生遇到越来越多的挑战：由于组织学异质性，小活检和（或）细胞学标本不能代表整个肿瘤；小活检和（或）细胞学检查面临的一个更常见的困难是对低分化肿瘤进行分类，目前在光学显微镜下很难或不可能清晰地识别出其分化。

与2004年世界卫生组织（WHO）的分类标准相比，新分类标准作出了一些改进。例如：无腺癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为腺癌；无鳞状细胞癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为鳞状细胞癌；建议标明是否仅基于光学显微镜作出诊断或是否需要特殊染色；当存在配对的细胞学及活检标本时，应共同审核二者以获得最明确一致的诊断。这种分类方法更强调使用和整合免疫组化[如甲状腺转录因子（TTF）-1和p63染色]、组织化学（如黏蛋白染色）及分子学研究的多种检查手段。

TNM分期同样受到新分类标准的影响，在接下来的修订中还应仔细考虑。根据新分类标准，在早期肿瘤中，对于原发灶大小（T）因素，从须测定整个肿瘤的大小调整至仅测定浸润成分的范围。所得结果须经放射学及病理学通过对比整个肿瘤大小[CT上毛玻璃样改变（GGO）加上实体性成分对比病理学上浸润成分对比原位或伏壁样成分]来验证。对于多发肺腺癌，全面的组织学分型有助于鉴别肺内转移与同时或异时原发性肿瘤。

新分类标准并不完美，在小活检和（或）细胞学标本中，10%~30%仍被诊断为NSCLC-NOS（非小细胞肺癌-组织学类型不明确型）。但在常规诊断和临床研究中，新分类包含了分子学及病理学内容，提供了统一的与肿瘤亚型相关的疾病分类标准，使更多的肺癌被纳入到具体的组织学与分子学分型中，较旧标准已前进了一大步。

推动肿瘤分子标志物研究

临床肿瘤学已经进入个体化医学模式，分子靶向治疗是肿瘤个体化治疗具体而直接的体现。肿瘤分子标志物的研究正方兴未艾，例如众所周知的EGFR突变与KRAS突变。EGFR基因T790M突变及c-MET基因扩增是EGFR-TKI继发耐药的主要原因。

在NSCLC患者中，最近发现了一种新的预测标志物--EML4-ALK融合基因突变，此改变可导致肿瘤基因ALK结构被激活。一项纳入了82例确诊存在ALK融合基因[荧光原位杂交（FISH）法]的NSCLC患者的研究显示，crizotinib（一种ALK和MET抑制剂）的总体有效率达57%，估计6个月PFS率为72%。在ALK抑制剂治疗过程中，存在EML4-ALK激酶域出现再次耐药性突变的现象。

此外，肿瘤的信使RNA（mRNA）基因组特征可为研究发病机制、预测疗效及患者预后提供重要信息。DNA微卫星分析、DNA突变测序、免疫组化和基因表达分析等多种技术也已用于区分转移灶与同时原发病灶。

所有分子技术都离不开对肿瘤标本的分析，这意味着须统筹管理组织标本，特别是小活检及细胞学标本。新分类标准顺应了时代要求，体现了腺癌组织学亚型与分子学特征之间的内在联系。建议在针吸或分泌物细胞学检查中保存细胞块，以进一步明确腺癌分型，建立注释良好的临床和病理资料库，把肿瘤分子标志物研究归到一个完善的信息系统中。

https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/lijunling_3900164472.htm