肾上腺皮质腺癌诊断与治疗指南-中国-2014版

肾上腺皮质腺癌诊断治疗指南-中国-2014版

肾上腺皮质癌(ACC)：肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。

一、流行病学及病因学

ACC临床罕见，年发病率为1-2/100万人，占恶性肿瘤的0.02%，癌症死因的0.2%。儿童ACC年发病率为0.3/100万，但巴西南部例外，为3.4-4.2/100万，10倍于全球平均水平。ACC与特异的TP53基因的10号外显子R377H突变有关。发病年龄呈双峰分布：<5< span="">岁和50岁左右两个高峰，平均年龄45岁。女性约占59% ，略多于男性。双侧者2%-10%。

ACC的分子机理未明。可能与抑癌基因的失活(TP53、MEN-1、P57 ^Kip2、H19、原癌基因(Gαs、Rαs、ACTH 受体缺失）、生长因子IGF-2的过度表达有关及B-catenin基因异常激活有关。

ACC绝大多数为散发性，极少数与家族性遗传相关：① Li-Fraumeni综合征:染色体17P13的TP53基因突变；②Beckwith-wiedeman综合征：染色体11P15的IGF-2、H19、P57突变；③多发性内分泌肿瘤综合征-1型(Werner综合征):染色体1 1q13的MEN1基因突变；④家族性腺瘤性息肉病：WNT盯/beta-Catenin信号通路异常激活；⑤神经纤维瘤病I型：常染色体17q11. 2位点缺失。

二、病理

〈一〉病理特征和分型

95%的ACC直径>5cm(平均10cm)，多伴有出血、坏死，肿瘤重量多在250-1000g。约40%在诊断时已远处转移，最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨，并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓。

肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相像，良、恶性鉴别困难，有时需结合临床表现、大体、镜下组织学形态和免疫组化(Ki-67、Cyclin E) 综合判断。

2004年，WHO推荐采用改良的Weiss提出的肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准：①核异型大小;②核分裂指数≥5/50HP; ③不典型核分裂;④透明细胞占全部细胞≤25%；⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布；⑥肿瘤坏死；⑦静脉侵犯；⑧窦状样结构浸润；⑨包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分，分数大于3分则被分类为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。

预后与肿瘤细胞核分裂指数和浸润的关系最为密切。不常见的肾上腺皮质癌亚型包括:嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、黏液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。

〈二〉分期

推荐采用2004年1月UICC的肾上腺皮质肿瘤的TNM分期系统(表20-8，表20-9)。强调肿瘤体积大小，肿瘤局部侵犯或区域淋巴结转移定义为III期，肿瘤侵犯邻近器官或远处转移定义为IV期。但目前也有研究提示，该TNM分期系统存在缺陷，需要进行修订。此前常用的是Sullivan改良的MacFarlance分期系统。

三、临床表现

ACC的临床表现取决于肿瘤的功能状态和体积大小。50%~79%的ACC具有内分泌功能，其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征(CS) 伴男性化最常见约35%~40%，单纯CS约30%，单纯男性化(痤疮、多毛、乳房萎缩、月经异常和声音低沉等)20% ，女性化(睾丸萎缩、乳房增大等)约10%，分泌醛固酮的ACC罕见(2 %)。

儿童ACC约90%具分泌功能，绝大多数为雄激素，单一(55%) 或混合分泌皮质醇(30%)，单纯CS<5%< span="">。多为男性化或假性青春期表现。

非功能性ACC起病隐匿，多与肿瘤局部进展有关：腹部胀痛、纳差、恶心、低热、消瘦等约50% 可及腹部肿块，22%~50%则表现为转移症状。肾上腺偶发瘤约2%~3%为ACC。

四、诊断

典型的功能性临床症状、肿块、转移等多能提供ACC的诊断线索，特别是合并男性化或女性化的CS者。不过目前ACC的诊断更常见于肾上腺偶发瘤的筛查。

ACC的临床诊断主要依靠影像学及内分泌检查，确诊则需依靠病理检查。

（一）内分泌检查

所有可疑ACC 者必须进行内分泌检查评估，主要目的为:

(1)激素分泌方式可能提示恶性病变：如高浓度的脱氢表雄酮、类固醇前体、17雌二醇(男性者)等，尿类固醇代谢产物浓度显着增高、同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑皮质癌。

(2) 自主性分泌皮质醇者术后可能出现肾上腺皮质功能不足

（3）术前必须与嗜铬细胞瘤鉴别;

(4) 特定激素可能作为肿瘤标志物便于术后随诊。

〈二〉影像学检查（参考偶发瘤）

1 CT平扫+增强(推荐首选)

腹部CT检查典型表现包括:体积大(常>5cm)、中央低密度、边缘不规则但清晰伴轻度强化、有侵入肾静脉、下腔静脉趋势。

2. MRI(推荐)

造影剂过敏或妊娠者代替CT，或者大的肿瘤术前评价与血管的关系。

3. FDG-PET(可选) 仅疑为转移瘤者。

4. 骨扫描(可选) 疑骨转移者。

5. 其它推荐必需检查

腹部超声波检查、胸部X线片和CT平扫，评价有无转移。

6. 其它参考选择的影像学检查

核素肾血流图、IVU、MIBG(疑嗜络细胞瘤者)。

〈三〉穿刺活检(可选〉怀疑肾上腺转移瘤(参考偶发瘤)。

五、治疗

手术仍然是ACC的主要治疗手段。

〈一〉手术治疗

1. 手术指征

(1)临床分期I-III期肿瘤;

(2) IV期肿瘤：①原发灶和转移灶能完全切除者；②姑息减瘤，目的在于缓解皮质醇高分泌，并有利于其它治疗发挥作用，但预后差，生存期多<12< span="">个月。③术后复发、转移：即使完全切除肿瘤，仍有超过50%患者可能存在肿瘤复发并转移，。再次手术切除，可延长生存。

2 手术范围

完全切除是获得长期生存的在基础，应完整切除肿瘤包括其周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结；邻近脏器受累者应同连原发灶整块切除如肾、脾切除、肝部运分切除等；肾静脉或下腔静脉瘤栓不是根治在切除的禁忌，应一并切除。局部淋巴结清高扫术可显着延长患者无病生存时间和中位生存时间。

3. 手术方式

推荐开放手术。腹腔镜手术可根据肿瘤具体情况选择，但术后复发率高(40%)。

4. 围手术期处理

ACC多具内分泌功能，围手术期应按CS原则补充皮质类固醇激素，非功能性者亦应酌情补充。

〈二〉药物治疗

1. 密妥坦(国外推荐首选)

目前最有效的药物，主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体，诱导其变性坏死。适用于晚期肿瘤或术后有残留病灶的患者(II-IV期)。有效率约35%，多为短暂的部分缓解，但偶有完全缓解长期生存者，体内密妥坦工作浓度维持时间越长的患者治疗效果越好。治疗可致肾上腺皮质功能不足，需监测皮质醇等。

注意事项：开始剂量为2g/d，渐增量至血药浓度14-20ug/dl (4-6g/d); 监测临床症状及ACTH/UFC/电解质；调整皮质激素替代治疗的激素剂量；监测并根据需要纠正甲状腺功能、血浆睾酮及血脂水平；提供强力抑吐药物及其它支持治疗。

2. 细胞毒药物EDP/M方案：

（顺铂、依托泊甙、多柔比星、密妥坦)和Sz/M方案 (链尿霉素、密妥坦)治疗晚期ACC，部分缓解率约50%。EDP/M 方案的治疗有效率和疾病无进展生存率优于Sz/M 方案，两个方案的毒副效应类似。

(三〉其他治疗

ACC放疗的有效性仍然证据不足，可能仅在骨转移姑息治疗和高风险局部复发的病人中有一定作用，放疗建议在术后的3个月之内进行。

射频热消融治疗适用于无法手术的皮质腺癌或其多发转移病灶。介入栓寨肿瘤供血动脉，能使肿瘤体积明显缩小，分泌功能降低，缓解原发病灶引起的局部症状，提高晚期患者的生活质量。

六、预后和随访

(一〉预后的影响因素

由于30%~85%的ACC病人诊断时巳有远处转移，其中大部分生存时间不超过1年。手术切除的I-III期者5年生存率大约是30% ，失去手术机会或存在肿瘤远处转移患者5年生存率小15%。

对于预后较为有利的因素有：较小的年龄、出现症状半年内确诊、肿瘤重量小于100g。

预后较差的因素有：核分裂指数高、静脉浸润、重量超过50g 、肿瘤直径超过6.5cm、Ki-67/MIB1阳性指数超过4%、p53阳性、beta-catenin 异常激活。

（二）随访

对于临床分期I-III期者，若完整切除肿瘤，术后2年内每3月复查，2年后每半年复查，对于未能完整切除肿瘤的I-III期者以及IV期患者，前2年内应每2个月复，随访时限建议不低于10 年。2年后根据肿瘤进展情况决定继续随访时限。随访的检查包括肾上腺超声/CT，胸部CT，尿液中激素水平的检测等。