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媒体报道

2011年ASCO肺癌进展

发表者:王孟昭 人已读

小细胞肺癌研究

关于小细胞肺癌的研究主要有4个,其中局限期SCLC 1个,提出手术在局限期中有一定的治疗意义,但该研究是回顾性研究,需要前瞻性随机对照研究;广泛期3个,分别探讨了顺铂和卡铂的差异,氨柔比星二线治疗SCLC的疗效和新的靶向药物BCL-2拮抗剂Obatoclax的疗效。

局限期SCLC的标准治疗是同步放化疗,手术的适应症是I期SCLC,但是手术在其它超出I期的局限期SCLC中的作用很少有研究。Tashi等回顾性分析了手术在局限期小细胞肺癌(L-SCLC)中的作用。1995-2008年间共8791例患者诊断L-SCLC,915例(10.4%)接受了手术,5865例(66.6%)接受了单纯化疗、单纯放疗或放化疗。915例手术患者中I期65.8%,II期13.4%,III期20.8%;肺叶切除加淋巴结清扫占46.3%,病灶切除21.1%,简单肺叶切除20.5%,全肺切除6.9%。手术患者的OS与非手术患者相比在各个分期中均显著延长,I期分别为45.9和15.9月,II期为39.3和13.7月,III期为21.8和11.5月(p<0.0001)。接受放化疗后接受手术的患者OS比单纯放化疗的患者显著延长,分别为38.7和12.4月。因此手术在L-SCLC的治疗中有意义,但本研究也提出应进行前瞻性临床试验。

Rossi等基于以往的随机对照临床试验的个体患者临床资料(IPD)分析了小细胞肺癌(SCLC)一线化疗中卡铂和顺铂的差异。共选择了4个临床试验,663例SCLC患者,其中顺铂328例,卡铂335例。顺铂组和卡铂组的OS分别为9.64月和9.41月(HR 1.08,95%CI为0.92-1.27,p=0.37),PFS分别为5.46月和5.33月(HR 1.10,95%CI为0.94-1.29,p=0.25)。提示了卡铂和顺铂在治疗SCLC中的疗效无差异,而两者的不良反应不同。

氨柔比星是日本已经批准治疗SCLC的药物,之前美国的II期试验提示其二线治疗SCLC可以显著提高ORR和OS。本次会议中Jotte等报道了氨柔比星二线治疗SCLC的随机对照III期临床试验。试验组接受氨柔比星(40mg/m2,D1-3)单药治疗,对照组接受拓扑替康(1.5mg/m2,D1-5)单药治疗,采取2:1随机入组,两组分别为424例和213例。结果显示两组的OS分别为7.5月和7.8月(p=0.17),PFS分别为4.1月和3.5月(p=0.0182),ORR分别为31.1%和16.9%(p=0.0001)。根据一线化疗的耐药情况进行预先设定的亚组分析,耐药复发的患者两组的OS分别为6.2月和5.7月,两组有统计学差异(p=0.047),敏感复发患者的OS分别为9.2月和9.9月,两组无统计学差异(p=0.616)。3/4度的毒副反应中,氨柔比星组的中性粒细胞下降、血小板下降、贫血显著低于拓扑替康组,而感染和中性粒细胞下降性发热显著升高。因此没有达到该试验的主要研究指标,可能在耐药复发患者中作用优于拓扑替康。

75%以上的SCLC中有BCL-2蛋白表达增加,因此BCL-2是治疗的靶点之一,在I期试验中也提示了BCL-2拮抗剂Obatoclax与EP方案化疗有协同作用。Langer等报道了BCL-2拮抗剂Obatoclax联合CE方案治疗广泛期SCLC的疗效。共入组分析了155例,联合组和单纯化疗组分别为77例和78例,主要疗效指标是联合组客观有效率达到80%。结果显示Obatoclax会引起一过性中枢神经系统症状,包括嗜睡、兴奋等,但不影响治疗。两组的ORR分别为65%和54%,无显著差异(p=0.107),未达到研究目标。PFS分别为6.0月和5.4月(p=0.084),OS分别为10.6月和9.9月(p=0.052),但是两组的生存曲线在1年后明显分开,提示部分患者能从Obatoclax治疗中受益,可能需要找到Obatoclax的治疗靶点,如CK18。

非小细胞肺癌的基因检测进展

基因检测包括肺癌诊断和预测疗效与预后指标。诊断,特别是筛查,是非常重要的,但要求简单和准确率高,目前仍未发现这样的指标。预测疗效与预后指标有较大进展,发现了多个肿瘤发生和发展的多个指标,特别是EGFR基因和ALK基因异常,为肿瘤的个体化治疗提供了靶点,但是还有相当部分肺癌未发现基因异常,还有很长路要走。

肺癌的筛查非常重要,目前证实CT筛查可以降低人群肺癌死亡率。但是随着CT在肺癌筛查中的应用,发现越来越多的肺内小结节患者,如何判断这些结节是否是肺癌呢?Harpole等设计了利用血清蛋白谱诊断肺癌的前瞻性试验。共有1074例临床拟诊为I期肺癌患者,其中913例患者符合条件(肺癌723例,良性结节190例),收集新鲜冰冻和福尔马林固定的结节组织标本和手术前后的血清标本进行分析,结果显示血清蛋白谱不能不能用于肺内结节的诊断,在良恶性结节、鳞癌与良性结节和腺癌与良性结节之间均无差异。

美国Kris等前瞻性入组了1064例患者分析肿瘤标本的10种基因改变:KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1和NRAS基因突变,FISH检测ALK重排和MET拷贝数。结果516例患者完成了上述所有检测,各种基因改变率为54%(280/516),其中KRAS 22%、EGFR 17%、BRAF 2%、PIK3CA 1.2%、AKT1 0%、MEK1 0.4%、NRAS 0.4%、 ALK重排7%和MET高拷贝数 0.6%,各种基因改变很少合并出现。如果有更多的靶向治疗药物进入临床,则患者可根据基因改变接受了相应的治疗。

美国Ortiz等评价了临床进行基因检测的可行性,采用PCR的方法检测EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA和HER2基因突变,用FISH检测ALK基因重排。2009.7-2010.4月连续收集共226例患者的231例标本,其中25例检测失败,失败的主要原因是标本中肿瘤的部分小于50%。其他204例患者均进行了BRAF、PIK3CA和HER2检测;197/204例接受了EGFR检测;187/204 KRAS检测;116/204 ALK检测。110/204(54%)有基因突变(EGFR 30,KRAS 52,BRAF 9,HER2 9,ALK 8,PIK3 5),仅有3例同时有两个以上突变,均包括PIK3基因。

美国Sequist等也作了相似的工作,共收集了589例标本,其中552例可进行检测。结果显示48%的标本有基因突变或重排,包括KRAS 25%,EGFR 13%,ALK 5%,TP53 4%,PIK3CA 2%,BRAF 1%和NRAS 1%。

Somaiah等分析了肺腺癌患者TTF-1免疫组化结果与EGFR基因突变之间的关系,共分析了693例患者,224例EGFR基因突变患者中只有2例TTF-1 IHC阴性,而77例EGFR基因野生型患者中有28例TTF-1 IHC阴性,因此TTF-1阴性提示EGFR基因无突变。Yano等研究了EGFR-TKI的耐药机制,共入选了93例EGFR基因突变患者,其中获得性耐药20例、原发耐药44例和仍有效患者29例。分析肿瘤的HGF水平、EGFR T790M突变和MET拷贝数。结果显示在获得性耐药患者中HGF高水平、EGFR T790M突变和MET高拷贝数发生比例分别为61%、52%和9%;原发耐药患者中分别为29%、0%和4%。出现EGFR-TKI耐药的患者中50%的肿瘤有HGF高水平合并EGFR T790M突变或MET高拷贝数。提示了HGF高水平是EGFR-TKI耐药的主要原因。

韩国Kim等报道了ALK阳性NSCLC患者的生存情况,均未接受crizotinib治疗。分析了2003-2009年间257例EGFR基因野生型或EGFR-TKI无效的非鳞NSCLC患者,采用FISH检测方法,患者分为3组:ALK阳性;EGFR突变阳性;ALK阴性和EGFR基因野生型。3组患者采用病例配对研究,分别为22例、44例和44例,根据诊断时年龄、性别和分期进行配对。结果显示3组患者的OS分别为10.4月、28.0月和14.5月。提示ALK阳性患者的生存预后差。Mitsudomi等报道了检测EML4-ALK的三种方法:IHC、FISH和RT-PCR,共检测345例手术标本和44例活检标本。结果显示手术标本12例IHC阳性,同时这12例均FISH阳性,8例RT-PCR阳性;活检标本6例IHC阳性,同时FISH和RT-PCR也阳性,而其他38例标本三种方法均阴性。提示IHC是比较理想的方法。

早期非小细胞肺癌辅助化疗进展

辅助化疗需要关注哪些患者需要做辅助化疗选择什么什么药物作为辅助化疗,2011年ASCO中更新了CALGB9633试验的结果,2篇文章分析了老年患者辅助化疗的效果,以及老年人使用顺铂与卡铂的区别。同时探讨了培美曲塞和贝乏单抗在辅助化疗中的应用。

本次会议报道了IB期NSCLC患者使用紫杉醇联合卡铂作为辅助化疗的临床试验(试验CALGB9633)的最终生存期结果,共入组344例,已经随访9年,目前有197例死亡。结果显示化疗组OS延长的趋势明显(死亡风险HR 0.82,95%CI为0.65-1.04,p=0.084),8年生存率提高6%(51%和45%,p=0.386),中位OS分别为8.2年和6.6年。亚组分析显示肿瘤直径大于4cm的患者化疗组OS延长的趋势明显(死亡风险HR 0.78,95%CI为0.57-1.05,p=0.087),8年生存率提高10%(54%和44%,p=0.064),中位OS分别为8.9年和6.7年。本研究建议IB期但肿瘤直径大于4cm的NSCLC患者接受辅助化疗。

Cuffe等报道了基于人群队列研究的老年人辅助化疗的效果。入组患者为2001-2006年期间在Ontario接受肺癌手术的年龄70岁以上的患者,通过比较2004-2006年期间和2001-2003年期间患者的生存情况来评价疗效,比较手术后6月内的住院情况来评价辅助化疗的副反应。结果显示共入组分析了2763/6304例患者,老年患者更多为男性,有更多的合并症和术后在院时间长。2001-2003年期间老年患者接受化疗的比例为3.3%,而2004-2006年期间为16.2%。70%选择了含顺铂方案,28%选择了含卡铂方案。老年患者的4年生存率从2001-2003年期间的47.1%升高到2004-2006年期间的49.9%(p=0.01)。2004-2006年期间70岁以下的患者相对于2001-2003年期间患者的OS HR为0.85(95%CI 0.76-0.95, p=0.0029),70岁以上患者为0.87(95%CI 0.78-0.97,p=0.0133)。手术后6月的入院率相似(p=0.54)。因此提示老年患者能从术后化疗中受益。

Gu等报道了老年人辅助化疗中顺铂与卡铂的疗效比较。入组患者为1992-2005年期间SEER的数据库,均为65岁以上的II-IIIA期患者,共3324例,其中636(19%)在术后3月内接受了铂类化疗。接受铂类化疗的患者的死亡风险明显降低(HR 0.8,95%CI为0.72-0.89),其中42例因同时接受了顺铂和卡铂化疗,因此排除在分析之外。接受顺铂化疗患者105例,接受卡铂患者489例,死亡风险两组没有差异(HR 0.91,95%CI为0.70-1.18),大多副反应相似,其中顺铂出现感染、消化道症状和临界脱水的情况更多。

辅助化疗目前最有临床试验资料证实的是长春瑞宾联合顺铂方案,但是其他方案怎么样呢?特别是培美曲塞的副反应少,患者可能接受更充分的治疗,有可能增加辅助化疗的疗效。本次会议中Kreuter等报道了顺铂联合培美曲塞在NSCLC辅助化疗中的II期临床试验。试验组接受顺铂(75mg/m2,D1)联合培美曲塞(75mg/m2,D1)治疗,对照组接受顺铂(50mg/m2,D1,8)和长春瑞宾(25mg/m2,D1,8)治疗,均为4周期,主要研究指标为临床可行性(定义为无4度中性粒细胞下降或血小板下降持续超过7天,或合并出血;无3/4度中性粒细胞下降性发热;无3/4度非血液学毒性;无提前退出;无死亡),次要指标为有效性。结果共入组132例患者,试验组和对照组的可行性分别为95.5%和75.4%,两组有显著差异(p=0.001)。在4月的早期随访中,试验组复发和死亡分别为1和1例,对照组分别为3和2例。本试验达到了设定的主要研究指标,但是很难得出对生存期的影响。因为本研究入组的人群中38%为IB期患者和43%为鳞癌患者,这部分患者可能从培美曲塞治疗中受益不大。

贝乏单抗可以延长晚期非鳞癌NSCLC患者的生存期,但在辅助化疗中的作用不清楚。Wakelee等设计了III期临床试验研究贝乏单抗在NSCLC术后辅助治疗中的作用(试验E1505),计划入组1500例IB(肿瘤直径大于4cm)-IIIA期患者。患者接受顺铂联合长春瑞宾、多西紫杉醇、吉西他宾或培美曲塞,同时1:1随机接受单独化疗或联合贝乏单抗,贝乏单抗使用1年。本次会议报道了患者的耐受情况。共分析了636例患者,其中鳞癌31%,腺癌54%,全肺切除13%。总的3/4度副反应显著增加(p<0.001),单独化疗组和贝乏单抗组分别为68.5%和83.4%,其中高血压(2.0%和20.7%)、蛋白尿(0.6%和2.9%)和腹痛(0.3%和4.3%)显著增加。而5度的副反应无显著增加(2.2%和3.3%)。致命性咯血和非致命性支气管胸膜瘘在贝乏单抗组各报道1例。

局部晚期非小细胞肺癌

局部晚期NSCLC的标准治疗是同步放化疗,治疗中关键是选择合适的病人,确定放疗方案和同时全身治疗方案的选择。PET/CT可以帮助确定哪些患者不适合放疗和放疗的范围;靶向药物厄罗替尼联合放疗有一定协同作用,但需要进一步研究

Ung等报道了PET/CT在III期肺癌患者接受同步放化疗中的预测和预后作用(试验PET START)。共有310例患者随机接受PET/CT或标准CT,两组分别为152例和158例。结果显示PET/CT组118例(78%)的患者接受了同步放化疗,而CT组为146例(92%),可见PET/CT组更多的患者因为最后分期为4期或胸腔内肿瘤范围大而未接受同步放化疗。两组的OS HR0.78(95%CI 0.57-1.05),两组的2年生存率分别为47%和39%(HR 0.81,95%CI为0.60-1.10),OS的多因素分析也显示死亡风险除与上述因素有关外,还与分期和ECOG评分相关。PET/CT组的亚组分析显示OS与SUV值和分期显著相关。本研究提示了准确分期能延长患者的生存。

Komaki等报道了厄罗替尼联合同步放化疗的II期临床试验。共入组48例III期NSCLC患者,患者周一接受化疗(紫杉醇45mg/m2和卡铂AUC=2)和放疗,周二至周五接受厄罗替尼(150mg/日)和放疗,周末单纯接受厄罗替尼,放疗总剂量63Gy,放疗结束后休息4周,然后接受2个疗程的紫杉醇和卡铂的巩固化疗。结果显示46例完成治疗的患者中23例为腺癌,87%有吸烟史和5例有EGFR基因突变。结果CR 14例(30%)、PR 23例(50%)和SD 9例(20%)。OS和PFS分别为25.8月和13.6月,3度不良反应中有皮疹2例、食道炎1例和肺炎3例,无4/5度不良反应。本研究提示厄罗替尼有放疗增敏作用。

晚期非小细胞肺癌

一线治疗的试验主要有5个:厄罗替尼一线治疗EGFR基因突变NSCLC的EURTAC研究,日本NEJ002试验的生存更新数据,中国Optimal试验的更新数据,厄罗替尼联合贝乏单抗的探讨和老年人多西紫杉醇联合顺铂周疗的效果。

Rosell等报道了欧洲一线厄罗替尼治疗EGFR基因19或21外显子突变的晚期NSCLC患者的随机对照III期试验(EURTAC)。结果显示共入组174例,厄罗替尼组86例,含铂化疗组88例,两组患者的一般情况均衡,其中两组19外显子突变分别占66%和67%。厄罗替尼组和化疗组的ORR分别为58%和15% (p<0.0001),PFS分别为9.7月和5.2月(HR 0.37,95%CI 0.25-0.54,p<0.0001), 中期分析时OS分别为22.9月和18.8月(HR 0.80,p=0.80)。应该注意到虽然PFS延长,但是OS无差别。日本Inoue等报道了NEJ002试验的生存更新数据,随访至2010年11月,死亡比例为60%。吉非替尼组的OS和2年生存率分别为27.7月和57.9%,而化疗组分别为26.6月和53.7%,两组没有统计学差异。在吉非替尼组中,外显子19突变和21突变的OS相似,分别为28.9月和28.0月。中国Zhou等报道了Optimal试验的更新数据,随访至2011年1月7日。厄罗替尼组和化疗组的PFS分别为13.7月和4.6月(HR 0.164,p<0.0001),厄罗替尼组的生活质量显著高于化疗组,包括FACT-L量表、LCSS量表和TOI量表。从上述3项试验结果来看,对于EGFR基因突变的NSCLC患者一线使用EGFR-TKI与化疗相比并没有OS的延长,但是确实能提高疗效和改善生活质量,应该考虑一线使用EGFR-TKI。

Tomas等报道了厄罗替尼联合贝乏单抗一线治疗非鳞NSCLC的II期临床试验,对照组为吉西他宾/顺铂联合贝乏单抗。共入组224例患者,试验组和对照组分别为111例和113例,两组的ORR分别为12.6%和33.6%;PFS分别为3.5月和7.7月(HR 1.77,95%CI 1.33-2.36,p<0.0001);OS分别为12.6月和16.3月(HR 1.39,95%CI 0.97-1.99,p=0.0697)。EFGR基因分析结果显示厄罗替尼联合贝乏单抗组20例有EGFR基因突变,其ORR为25%,PFS为4.4月,均明显低于厄罗替尼单药治疗EGFR基因突变NSCLC的疗效。本研究提示未做选择的非鳞NSCLC治疗不适合一线使用EGFR-TKI, 而且EGFR-TKI和贝乏单抗联合使用没有协同作用,即使是EGFR基因突变的NSCLC患者。

Abe等报道了老年NSCLC患者接受多西紫杉醇联合顺铂与单药多西紫杉醇的III期对照临床试验(JCOG0803/WJOG4307L)。患者均为PS评分0-1分,不适合单次大剂量顺铂的初治70岁以上NSCLC患者。患者随机接受多西紫杉醇联合顺铂(多西紫杉醇20mg/m2,顺铂25mg/m2,D1、8、15,每4周重复)与单药多西紫杉醇(60mg/m2,每3周重复),共入组276例患者,联合化疗组和单药化疗组分别为139和137例。中期分析显示两组的OS分别为13.3月和17.3月,单药化疗组优于联合化疗组,因此停止入组患者。最终结果联合化疗组和单药化疗组的OS分别为13.3月和14.8月(HR 1.183,95%CI 0.830-1.687,p=0.824),根据年龄分为75岁以上和75岁以下组进行亚组分析,结论基本一致。两组的FACT-L评分相似。这与以往认为PS好的老年患者使用含铂方案可以提高OS不相符合,要注意到本试验使用了顺铂周疗,这是以往很少使用的;而且单药对照组的OS达到14.8月,这些可能是OS无显著延长的原因。

维持治疗报道了2个重要的临床试验结果:INFORM试验和PARAMOUNT试验,证实了吉非替尼换药维持或培美曲塞的同药维持都可以延长PFS,但是是否能延长OS还要等进一步结果。

我国张力教授报道了吉非替尼在NSCLC中维持治疗的III期随机安慰剂对照试验(INFORM)。患者接受4周期的含铂一线化疗后疾病稳定或有效的患者1:1随机接受吉非替尼或安慰剂治疗。共入组296例患者,每组均为198例,随访至2011年1月24日。吉非替尼组和安慰剂组的PFS分别为4.8月和2.6月(HR 0.42, 95%CI 0.32-0.54,p<0.0001)。OS分别为18.7月和16.9月(HR 0.84, 95%CI 0.62-1.14, p=0.2608)。基因突变检测可见在有EGFR基因突变的患者中吉非替尼组和安慰剂组的PFS分别为16.6月和2.8月(HR 0.17, 95%CI 0.07-0.42)。吉非替尼组的常见不良反应仍然是皮疹、腹泻和ALT升高。

西班牙Paz-Ares等报道了培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞NSCLC后立即培美曲塞维持治疗的随机安慰剂对照的III期临床试验(PARAMOUNT试验)。患者培美曲塞联合顺铂一线化疗4周期后疾病稳定或有效,然后以2:1随机接受培美曲塞或安慰剂维持治疗,两组分别入组359例和180例患者。结果显示培美曲塞组或安慰剂组研究者判断的PFS分别为4.1月和2.8月(HR 0.62,95%CI 0.49-4.79, p=0.00006),独立委员会判断的PFS分别为3.9月和2.6月(HR 0.64,95%CI 0.51-0.81,p=0.0002)。

二线治疗中我国孙燕院士报道了埃克替尼的III期结果,与吉非替尼相比疗效一致;同时厄罗替尼进行了与培美曲塞联合二线治疗NSCLC的研究、以及BAC分型对厄罗替尼疗效的影响和胃酸抑制剂对厄罗替尼药代的影响。

中国孙燕院士等报道了我国自主研发的埃克替尼与吉非替尼对照的随机双盲III期临床试验。2009.2-2010.11期间共入组399例,随机接受埃克替尼或吉非替尼治疗,两组分别为200例和199例。两组的PFS分别为137天和102天(HR 0.84, 95%CI 0.67-1.05),达到了非略性检验的标准。OS的数据不成熟,分别为504天和531天。两组的ORR分别为27.6%和27.2%,DCR为75.4%和74.9%。总的不良反应两组分别为60.5%和70.4%(p=0.04),EGFR基因突变型和野生型患者使用埃克替尼的ORR分别为59.3%和5.1%,PFS分别为198天和70天;使用吉非替尼的ORR分别为52.6%和3.7%,PFS分别为158天和76天。

德国Pawel等报道了培美曲塞联合厄罗替尼二线治疗非鳞NSCLC的II期临床试验结果,共入组了165例患者,随机接受培美曲塞联合厄罗替尼治疗或单药培美曲塞治疗,分别为79例和86例。结果显示联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为3.2月和2.9月(HR 0.63, 95%CI 0.44-0.90, p=0.005),OS分别为11.8月和7.8月 (HR 0.68, 95%CI 0.47-0.98, p=0.019)。但仍需要III期临床试验证实。

法国Cadrane等设计了II期试验(IFCT-0504)研究了分泌型和非分泌型BAC对化疗和厄罗替尼的疗效差别。 共入组130例初治晚期BAC患者,其中非分泌型46%,分泌型41%和不确定13%。患者一线接受厄罗替尼或紫杉醇联合卡铂化疗,进展后交叉,三线接受培美曲塞治疗。结果显示紫杉醇联合卡铂化疗组的PFS优于厄罗替尼组(HR 0.667, 95%CI 0.461-0.966, p=0.03),但是OS无差别,分别为16.4月和21.0月。分析显示厄罗替尼对分泌型BAC的疗效差,而非分泌型疗效与化疗相似。

Hilton等通过回顾性分析BR21试验中患者服用胃酸抑制剂的情况(质子泵抑制剂和H2受体抑制剂)、厄罗替尼药物水平、PFS和OS的关系,评价了胃酸抑制剂对厄罗替尼效果的影响。结果显示胃酸抑制剂使用会减少厄罗替尼的吸收,但血浆浓度降低很小(不使用胃酸抑制剂和使用胃酸抑制剂的患者分别为1655.3ng/mL和1551.3ng/Ml,p=0.96),不会影响疗效。

非小细胞肺癌的新的靶向药物

非小细胞肺癌新的靶向药物研究非常多,目前最有希望的药物是针对ALK阳性crizotinib,而TLR2 激动剂、ASA404和motesanib联合化疗的III期试验结果,MetMAb联合厄罗替尼、IGF-1R单克隆抗体联合厄罗替尼、索拉菲尼联合培美曲塞和Hsp90抑制剂单药的研究均为阴性,

Shaw等报道了crizotinib对ALK阳性NSCLC患者2/3线治疗的生存影响。试验组为82例ALK阳性同时接受crizotinib治疗的患者,对照组包括36例ALK阳性但未接受crizotinib治疗的患者和253例ALK阴性的患者,3组中为2/3线治疗的患者分别为30例、23例和125例。结果显示ALK阳性同时接受crizotinib治疗患者的1年和2年生存率分别为70%和55%;ALK阳性但未接受crizotinib治疗患者分别为44%和12%,有显著性差异;ALK阴性患者分别为47%和32%。提示ALK阳性的患者预后差,而crizotinib治疗ALK阳性患者可以提高生存期。意大利Crino等报道了crizotinib治疗ALK阳性的NSCLC的II期临床试验(PROFILE1005)的早期结果。共有136例可进行安全性分析,76例进行疗效分析。主要的不良反应为恶心、视力异常、呕吐和腹泻,多数为1/2度。76例患者评价疗效,63例(83%)有肿瘤不同程度缩小,41例缩小比例超过30%,7例PR得到确认。

Belani等报道了TLR2 激动剂分枝杆菌w(Cadi-05)与化疗联合治疗NSCLC的II期临床试验,共入组221例初治的NSCLC患者,随机接受紫杉醇联合卡铂化疗或化疗联合Cadi-05治疗。结果显示Cadi-05组和单纯化疗组分别入组109例和112例,两组的ORR分别为47%和37%,PFS分别为199天和97天(HR 0.69,95%CI 0.47-1.00,p=0.0522), OS分别为208天和196天(HR 0.86,95%CI 0.63-1.19,p=0.3804),但在鳞癌中OS分别为229天和172天(HR 0.54,95%CI 0.31-0.94,p=0.0312)。而副反应无显著差别。本研究中无安慰剂盲法对照,而且失访比例两组均接近20%,这些都影响了最终结果的准确性;而且Cadi-05组的PFS和OS分别为6.5月和6.9月,比较矛盾。但是近年来肿瘤免疫治疗越来越显示出希望,应该首先考虑与化疗和放疗联合用于NSCLC的辅助治疗中。

Lara等报道了VDA药物ASA404联合化疗一线治疗NSCLC的随机对照双盲III期临床试验(试验ATTRACT-1)。共入组患者1299例,化疗方案选择紫杉醇联合卡铂,ASA404的剂量为1800mg/m2。结果显示ASA404组和安慰剂组分别为649例和650例,两组的OS分别为13.4月和12.7月(HR 1.01,95%CI 0.85-1.19,p=0.535),PFS均为5.5月(HR 1.04,p=0.727),ORR分别为24.7%和24.6%。OS在组织学类型和性别间无差异。不良反应两组也相似,ASA404组稍高。最终试验阴性的原因可能是ASA404的剂量不是最佳剂量,因为副反应无明显增加,所以ASA404还有增加剂量的空间;对照组的生存期长达12.7月,明显好于既往试验结果。因此ASA404应进一步深入研究。

motesanib是VEGFR1、2、3,PDGFR和Kit选择性抑制剂,意大利Scagliotti等报道了motesanib联合化疗治疗晚期非鳞NSCLC的随机双盲安慰剂对照III期临床试验。共入组1090例患者,1:1随机接受motesanib联合紫杉醇/卡铂方案或安慰剂联合紫杉醇/卡铂方案,每组分别为541例和549例。Motesanib组和安慰剂组的OS分别为13.0月和11.0月(HR 0.897,p=0.137), PFS分别为5.6月和5.4月(HR 0.785,p=0.0006)。未达到研究设计的主要指标。

Spigel等报道了MetMAb联合厄罗替尼治疗NSCLC的II期随机对照临床试验(试验INNOVATION),主要研究指标为两组的PFS,共同主要疗效指标是Met IHC阳性患者的两组的PFS结果。MetMAb联合厄罗替尼治疗组和单药厄罗替尼组分别入组患者68例和69例,c-Met IHC阳性患者两组分别为31例和35例。总人群中MetMAb联合厄罗替尼治疗组和单药厄罗替尼组的PFS分别为2.2月和2.6月(HR 1.09, 95% CI 0.73-1.62, p=0.69),OS分别为8.9月和7.4月(HR 0.80,95% CI 0.50-1.28, p=0.34),均无显著差异。在Met IHC阳性患者中两组的PFS分别为2.9月和1.5月(HR 0.53, 95%CI 0.28-0.99, p=0.04),OS分别为12.6月和3.8 月(HR 0.37,95%CI 0.19-0.72, p=0.002),均显示出一定的优势;同时对照组Met IHC的情况分析提示Met阳性患者的预后差。结果提示MetMAb联合厄罗替尼治疗可显著在Met阳性患者中受益,而c-Met IHC阴性患者MetMAb治疗的死亡风险增加。Yu等报道了MetMAb联合厄罗替尼治疗NSCLC的II期临床试验,重点分析了患者的分子生物学标记物,包括c-Met基因扩增和表达、EGFR基因突变、KRAS基因突变和血浆HGF水平。结果提示MetMAb疗效的最有效指标仍然是c-Met基因的表达,即IHC结果。

Ramalingam等报道了厄罗替尼联合R1507(IGF-1R的单克隆抗体)二/三线治疗NSCLC的II期临床试验。共入组171例患者,随机接受厄罗替尼联合每周R1507治疗、厄罗替尼联合每3周R1507治疗或厄罗替尼单药治疗,每组均为57例。结果显示厄罗替尼联合R1507并未提高疗效,作为主要研究指标12周的PFS比率分别为37%、44%和39%。

Molina等报道了索拉菲尼联合培美曲塞二线治疗非鳞NSCLC的II期临床试验。共入组100例患者,1:1随机接受索拉菲尼联合培美曲塞治疗或培美曲塞单药治疗。联合治疗组和单药治疗组患者一线方案中含贝乏单抗的比例分别为43%和59%。结果显示联合治疗组出现3度以上非血液学毒性反应的比例显著高于单药治疗组,分别为76%和39%,但4/5度毒性反应两组没有差别,分别为14%和16%。两组的PFS分别为3.4月和4.1月(p=0.22),OS分别为9.4月和9.7月(p=0.49)。

Wong等报道了新一代Hsp90抑制剂ganetespib(STA9090)单药治疗NSCLC的疗效。共入组73例患者,均为一线治疗失败后接受了ganetespib治疗。结果显示不良反应可以耐受,在EGFR和KRAS基因野生型患者中看到了一定疗效。

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发表于:2011-09-09