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类风湿关节炎最新治疗药物(一)疗效篇

发表者:吕良敬 人已读

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以多关节的慢性侵蚀性滑膜炎为主要表现的可致残的全身性自身免疫性疾病。基本病理变化是关节滑膜炎症,随病情进展可出现软骨和骨质的破坏。治疗RA,除了减轻关节的炎症反应外,更重要的是要抑制病变进展及关节结构破坏,目前已证实传统的改善病情抗风湿药(DMARDs)在这方面发挥了重要作用。尽管如此,仍有相当比例的患者不能达到预期治疗目的。近年来,研究者们认识到一些炎症介质和免疫炎症细胞在RA骨质破坏中起着重要作用,同时随着生物技术的迅猛发展,针对这些靶点的生物制剂相继问世,为传统DMARDs治疗欠佳或不能耐受的患者带来了新的希望。在RA治疗领域,新的靶向生物制剂已被发现,与传统药物相比,具有较低的不良反应和良好疗效,能明显提高患者的生活质量,代表着RA治疗的未来趋势。

现阶段临床上用于治疗RA的生物制剂包括:(1)肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制剂:依那西普(etanercept),阿达木单抗(adalimumab),英夫利西单抗(infliximab), 赛妥珠单抗(certolizumab pegol), 戈里木单抗(golimumab);(2)IL-1抑制剂:阿那白滞素(anakinra);(3)B细胞清除剂:利妥昔单抗(rituximab);(4)IL-6抑制剂:MRA(tocilizumab);(5)T细胞靶向剂: 阿巴西普(abatacept)。在我国,TNF-α抑制剂已在临床上广泛用于治疗RA,并取得较好的疗效,为中国RA患者的治疗带来了新的曙光。

TNF-α拮抗剂

TNF-α拮抗剂是在RA中应用最早、最广泛的生物制剂。TNF-α作为一种重要的促炎症因子,介导了RA病程中的许多炎症反应,包括免疫细胞活化增殖、多种细胞因子和酶的释放等,在局部软骨/骨破坏和全身性反应中都起了重要作用。TNF-α拮抗剂可直接与TNF-α结合而产生抗炎效应。

依那西普一种完全人化的重组可溶性TNF p75受体二聚体融合蛋白,与内源性的可溶性受体相似,相对分子质量为150 000,在人体的半数清除时间为( 102 ±30 )h。该药与血浆中可溶性TNF-α以及细胞膜表面的TNF-α高亲和结合并中和其作用,使TNF-α的生物活性丧失,它还可以和TNF-β结合,后者与TNF-α有相似的生物活性,在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用。全球多中心进行的临床试验均验证了依那西普单药治疗 RA的有效性和安全性。同时有研究比较了依那西普和甲氨蝶呤(MTX)治疗早期RA的疗效,结果表明依那西普在降低疾病活动度、阻止关节破坏和降低致残率方面均优于MTX,而依那西普联合MTX治疗RA的效果更佳。在另一项用依那西普治疗对传统 DMARDs无反应的 RA的研究中,平均疗程7年,也取得了良好的疗效,说明长期使用依那西普具有很好的危险-获益比值。

英夫利西单抗是人/鼠嵌合的抗TNF-αIgG1κ同型链单克隆抗体,由人体恒定区和鼠类可变区组成,其中75%为人源化,25%为鼠源化,相对分子质量为149 100,在人体的半数清除时间为8.0~9.5d。英夫利西单抗也与可溶性和细胞膜表面的TNF-α高亲和结合,从而使TNF-α丧失生物活性,但它不与TNF-β结合。当英夫利西单抗与细胞膜表面特异性抗原结合,通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC作用)导致细胞溶解。目前关于英利昔单抗的研究证明了英利昔单抗联合MTX治疗RA有协同效应,同时可减少人抗嵌合体抗体的产生。英利昔单抗联合 MTX可有效地治疗早期活动性 RA。治疗过程中,英利昔单抗的疗效存在剂量依赖效应。英利昔单抗可以延缓RA患者的关节破坏,对骨代谢也有着有益的影响。

阿达木单抗是完全人化的单克隆TNF 抗体。在人体的半数清除时间为11~13.7d。体内和体外实验观察到, 阿达木单抗与可溶性的TNF结合,进而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合,以达到其抗TNF作用。尽管还不知道其能否与膜型TNF结合,但是它具有固定补体或激发效应细胞而导致细胞裂解的潜在作用。关于阿达木单抗的临床研究表明,单药或联合MTX均可有效地改善RA的临床表现,延缓关节破坏,但联合治疗效果更佳。阿达木单抗对早期进展型RA亦有效。一项前瞻性研究表明阿达木单抗对 MTX治疗无反应的 RA患者有效。

戈利木单抗是另一新的完全人源TNF单克隆抗体,目前已被加拿大和美国FDA批准上市,一月1次50 mg皮下注射单用或与甲氨蝶呤联用治疗中度至严重活动期RA成人患者。戈利木单抗在治疗RA患者方面疗效较好,包括初次使用MTX的患者、采用MTX治疗无效的患者和先前至少使用过一种TNF-α治疗药无效的患者均可使用。试验证实,戈利木单抗50 mg加甲氨蝶呤治疗组较安慰剂加甲氨蝶呤和(或)其它抗风湿性药组显著改善关节炎症状,ACR 20显著升高,继续注射戈利木单抗治疗可提高ACR 50和ACR 70的比例。

最近美国食品药品管理局(FDA)已批准赛妥珠单抗用于治疗中度至重度活动期RA患者。赛妥珠单抗是一种聚乙二醇化抗肿瘤坏死因子制剂。赛妥珠单抗的临床试验纳入超过2,300例类风湿关节炎患者。比较赛妥珠单抗+MTX联合治疗与MTX单药治疗的临床试验显示,第24周时联合治疗组患者的RA患者病情活动显著减轻,而且起效快,与MTX单药治疗组患者相比,一些联合治疗组患者在1~2周内即出现临床疗效。此外,该研究的X线检查结果显示,与MTX单药治疗组患者相比,赛妥珠单抗+MTX联合治疗组患者的关节损伤进展受到抑制,并且治疗24周和52周时修订的总Sharp评分与基线值相比变化较小,差异具有显著性(P < 0.001)。 还有证据显示,接受赛妥珠单抗单药治疗的类风湿关节炎患者在症状、体征、躯体功能和疼痛方面获得显著改善。

TNF-α拮抗剂均可使RF和抗 CCP抗体滴度下降,而且这一作用与临床症状的改善相关。目前没有明确的证据表明某一种TNF-α拮抗剂优于其它制剂,对一种TNF-α拮抗剂不敏感的患者换用其它的TNF-α拮抗剂可能有效。增加用药剂量或缩短用药间隙可能使疗效增加,但需警惕有部分患者反而会出现疗效减退。

IL-1受体拮抗剂

IL-1是一个被RA滑膜过度表达的强大的促炎细胞因子,与TNF-α享有许多共同的生物学活性。IL -1一方面刺激金属基质蛋白酶的释放、动员破骨细胞而加速骨吸收,另一方面可抑制蛋白聚糖、关节软骨合成,在RA的发病机制中起着重要作用。阿那白滞素可与IL -1竞争性结合IL -1受体,下调IL -1的生物活性,起到治疗作用。

阿那白滞素单独或联合其它的DMARDs治疗活动期RA已取得较好的疗效。阿那白滞素在用药2~16周内即可改善RA的症状、体征、实验室检查;在用药的8~16周时若有明显改善,治疗应继续,否则应重新评价用药指征。目前也有数据表明,阿那白滞素可延缓影像学关节损伤的进展。但基于以下因素,并不推荐其作为首选DMARDs:每日一次,皮下注射,使用不便;药价昂贵;缺乏长期应用的安全性评估。在一种或一种以上其余DMARDs(尤其MTX)正规治疗无效的患者,可考虑使用。

B细胞清除剂

B细胞在自身免疫性疾病中的致病作用的研究由来已久。用新的生物制剂选择性去除B细胞或减少B细胞生存率治疗各种免疫性疾病的早期报道显示其在临床前和临床研究中有效,重新燃起了研究B 细胞在自身免疫病理生理中作用的热潮。随着对RA发病机制认识的深入,B细胞的作用也受到了大家的重视。作为抗CD20单克隆抗体的利妥昔单抗可一过性清除B细胞,早在1997年就被FDA批准治疗B细胞性非何杰金氏淋巴瘤。有趣的是,在治疗过程中,发现淋巴瘤合并RA患者的关节炎症状也得到了控制。经反复验证,利妥昔单抗于2006年3月被FDA正式批准治疗对一种或多种TNF-α抑制剂不敏感的活动期RA。

利妥昔单抗是人鼠嵌合性抗 CD20单克隆抗体,通过补体活化的经典途径、抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)介导B细胞凋亡,也可直接抑制B 细胞生长并诱导凋亡。去除表达CD20表面抗原的B细胞,包括未成熟和成熟的幼稚、记忆B细胞。用rituximab治疗可观察到稳定的免疫球蛋白水平,因为浆细胞不受影响。利妥昔单抗通过这些机制可一过性清除B细胞,多数患者在治疗后的3~12月可恢复正常B细胞数。

在RA的治疗中,利妥昔单抗可单用,也可与 MTX合用。但目前的研究表明联合用药较单药效好。既往治疗有效的患者重复使利妥昔单抗仍有效。再次使用利妥昔单抗时,外周血B细胞数目与疗效无直接关联。目前关于重复用药的间隔时间尚无定论,多数患者是在前次用药24周后再接受利妥昔单抗治疗的,无间隔短于16周的重复用药资料。目前有资料表明对一种或多种TNF-α拮抗剂治疗无效的患者,利妥昔单抗仍可延缓影像学关节损害。

IL-6抑制剂

IL-6也是一种重要的促炎症因子,在RA患者血清和关节液中表达增高,参与免疫细胞活化、自身抗体产生等病理过程,最终可导致关节破坏和出现全身症状。Tocilizumab (又名MRA)是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体,2009年欧盟,2010年美国分别批准MRA注射剂治疗中重度活动性RA。

MRA目前已完成5项Ⅲ期临床研究,共计4000多例RA患者的治疗数据被分析和报道。这些研究包括每4周经静脉给予患者MRA单药治疗(研究Ⅰ),与甲氨蝶呤(MTX)联用(研究Ⅱ和Ⅲ),与其他DMARDs联用(研究Ⅳ),在药物反应不佳患者中,或对TNF拮抗剂反应不佳患者中与MTX联用(研究Ⅴ)。结果显示,MRA组达ACR20、ACR50、ACR70的患者比例均显著增加,不过治疗组严重感染和肝酶升高以及肿瘤发生危险也增加,胃肠道穿孔和脱髓鞘不良事件也有报告。现有的研究结果表明,该药不仅可改善RA的症状、体征,还可延缓骨质破坏,耐受性较好。

T细胞靶向剂

T细胞的过度活化在RA的发病中起着重要作用。T细胞共刺激因子抑制因子CTLA-4表达于活化的T细胞表面,由于其与CD80/CD86结合能力强于CD28,因此可阻断CD28与CD80/CD86的结合,阻断T细胞第二信号的传递,从而抑制T细胞的过度活化。阿巴西普是人CTLA-4蛋白与IgG1的融合蛋白,通过人为提升CTLA-4水平,抑制T细胞的过度活化。

阿巴西普已于2005年通过了FDA审核,被批准用于RA的治疗。单独或联合其它的DMARDs治疗活动期RA已取得较好的疗效。阿巴西普在用药后16周内即可取得显著疗效,这也提示治疗可继续。在不宜使用其它DMARDs(如MTX、TNF-α拮抗剂)的RA患者中进行的研究表明阿巴西普可取得较好疗效。阿巴西普对活动期RA且对TNF-α拮抗剂不敏感的患者也可有效。阿巴西普尚可延缓关节破坏。目前早期RA、未分化型关节炎患者使用阿巴西普的研究正在进行中。 (吕良敬 鲍春德 发表于“现代实用医学杂志”)

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2011-10-14