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川 崎 病(讲座)

发表者:刘俊举 人已读

扬州大学附属医院儿科刘俊举

一、概念

川崎病(Kawasaki disease,KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征,是一种以全身中、小动脉炎性病变为主要病理改变的急性发热出疹性疾病,为自身免疫性血管炎综合征。好发于5岁以下儿童,属于自限性疾病,病因和发病机制不明,其临床特点为发热伴皮疹、指/趾红肿和脱屑、口腔黏膜和眼结膜充血及颈淋巴结肿大,约25%未经治疗的患儿发生冠状动脉损害,目前是儿童期后天性心脏病的首要病因。  

二、发生概况

日本儿科教授川崎富作(Tomisaku Kawasaki)于1961年1月首先遇到1例,次年又遇到6例,曾予报道,描述其为一特殊病种,未被刊载;1967年川崎又报道50例名为“发热性眼口腔皮肤指端脱皮综合征”;之后其他日本学者亦纷纷发现,并称其为KD。1970年以后,欧美国家开始报道本病;1976年中国台湾始报道;1978年中国大陆始报道。而最近在伦敦找到1870年一位7岁男孩的心脏标本,其病理改变与川崎病无异,当时临床诊断为“猩红热水肿”,将KD的发生提早了近一个世纪。但令人难以理解的是,为何此病过去罕见,自20世纪60~70年代在日本突然暴发,而后播及全球,且发病率呈逐年上升趋势。

三、流行病学特征

1.KD发病率存在明显的地区和种族差异:以5岁以下儿童为统计对象,KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为:日本(151.2/10万)、韩国(95.5/10万)、中国台湾(66/10万)、中国香港(39/10万)、中国大陆和欧美国家(2.34/10万~54.2/10万)。亚洲和太平洋岛国发生率最高;城市儿童发病率明显高于农村地区。

2.KD发病具有明显的年龄特征: 5岁以下儿童占80%~86%。发病率高峰年龄为1岁左右。

3.性别:男孩多见,男女之比为1.3~1.8:1。

4.季节:四季均可发病,但不同国家和地区发病高峰有所不同。我国以春夏之交发病数最高。

5.遗传因素:不是遗传性疾病,但调查资料显示,KD发生可能存在遗传易感性。

6.环境因素:KD患儿发病前常有上呼吸道或消化道感染等前驱症状,提示发病可能与感染有关,但至今未发现有传染现象。调查资料显示,KD的发病与气温、降雨量无关,与家庭大小和人口密度也没有明显关系。

四、病因

不明。流行病学资料提示,EB病毒、逆转录病毒(retrovirus),链球菌、葡萄球菌、丙酸杆菌感染,支原体、立克次体感染等为其病因,但均未证实。环境污染或化学物品过敏,可疑。

五、发病机理

未清。可能是在某种易感基因参与下,由某些感染因素导致免疫系统高度活化,进而发生免疫损伤性血管炎性病变。

六、病理变化

基本病理改变为全身性血管炎,全身各处血管及脏器均可受累,主要累及中、小动脉,好发于冠状动脉,引起冠状动脉扩张、或狭窄,多发生于病程2~4周。致死病例中最严重的病变在心脏血管,特别是冠状动脉瘤和血栓形成。

七、KD诊断标准

发热5天以上(抗生素治疗无效),伴下列5项临床表现中4项,且排除其他疾病者: 

1.双眼球结膜非渗出性充血。(多在起病3~4天出现,热退后消散,无脓性分泌物,无水肿,无角膜溃疡,不伴疼痛和畏光,睑结膜充血少见。)

2.口唇充血、皲裂;杨梅舌;口腔及咽部粘膜弥漫充血。(无咽扁桃体的渗出性改变及口腔溃疡。)

3.躯干部多形性红斑。(常在第1周处出现,无水疱或结痂。)

4.发病初期手掌和足底红斑、硬性肿胀,恢复期指/趾甲床与皮肤交界处出现膜状脱皮。

5.非化脓性颈部淋巴结肿大。(常为单侧,直径≥1.5cm,局限于前颈三角,坚硬有触痛,皮肤不红,无化脓;病初出现,热退时消散。)

如5项临床表现中不足4项,但二维超声心动图或冠状动脉造影查出冠状动脉损害,亦可确诊。

八、合并症—心血管损害

KD病变累及多个系统,其中心血管损害是影响预后最重要的因素,已成为儿童后天性心脏病的最主要病因。心血管损害以冠状动脉损害为主。其他的心血管病变包括:心肌炎;充血性心力衰竭;心包炎;心包积液;心律失常;瓣膜性心脏病,瓣膜病变发生于1%~2%未治疗病例,大多数为二尖瓣和主动脉返流。

冠状动脉损害:冠状动脉扩张发生率为18.6%~26.0%,在发病第3天即可出现;冠状动脉瘤发生率为3.1%~5.2%,大多数呈自限性经过。冠状动脉病变以累及其主干近端,左前降支最多见,其次为左冠状动脉主干及右冠状动脉,左回旋支少见,罕见孤立的远端动脉瘤。冠状动脉损害可持续数月到数年。

冠状动脉损害的高危因素:(1)男性;(2)年龄<6个月或>3岁;(3)未曾使用静脉丙种球蛋白者;(4)发热持续2周以上或再次发热;(5)心脏扩大,有心律失常;(6)实验室检查:血红蛋白<80g/L,且持续不恢复;白细胞>16×109/L~30×109/L;血小板>1000×109/L;血沉>100mm/h,或持续5周以上不下降;(7)复发的病例;(8)亚太裔岛民,西班牙裔居民。

冠状动脉损害的诊断:KD的预后与是否有冠状动脉损害及其严重程度有关,所以一旦确诊或怀疑KD,需要判断是否发生了冠状动脉病变。目前,二维超声心动图是发现冠状动脉病变的较可靠的非创伤性检查。其他非创伤性检查有磁共振血流成像(MRA),超声CT。创伤性检查有冠状动脉造影。

二维超声心动图诊断冠状动脉病变:应在诊断时、2周、6~8周进行检查二维超声心动图。二维超声心动图诊断冠状动脉病变国内外无统一的标准。1984年日本卫生部颁布了一个标准;之后,美国心脏病学会制订了一个标准;国内也有了一个自己的参考标准。北京儿童医院对185名正常小儿冠状动脉超声心动图研究发现,3岁以下,冠状动脉内径<2.5mm;3~9岁,<3.0 mm;9岁以上,< 3.5mm。冠状动脉内径/主动脉根部内径之比值(CA/AO)与年龄及体表面积无关,平均值为0.18,最大值为0.25。这可作为我国小儿冠状动脉正常值的参考标准。

如果冠状动脉内径大于上述正常值或CA/AO比值>0.3,尤其是当某一节段的内超过相邻节段内径的1.5倍时,即为冠状动脉扩张。扩张的冠状动脉可呈各种形态,如呈瘤样扩张又称为“冠状动脉瘤”,是常见的一种扩张类型。冠状动脉扩张:内径>3.0mm,≤4.0mm为轻度扩张;4.0mm~7.0mm为中度扩张;≥8.0mm为重度扩张。如果冠状动脉内径缩小,两条管壁回声不规则、不对称,管腔连续的无回声区不规则或中断等则提示冠状动脉狭窄和阻塞。冠状动脉病变的定量分析有利于指导治疗和判断预后。

九、不完全KD

发热≥5天,其他主要表现仅有2~3项。发生率约在12.8%~19.4%之间,其早期诊断颇为困难。

下述临床特点有助于不完全KD病诊断:(1)<6个月婴儿可仅表现为发热;(2)接种卡介苗部位(接种后3个月至3年内的病例)再现红斑硬结;(3)肛周及阴囊腹股沟皮肤潮红、继之脱皮;(4)病程中出现不能用其他疾病解释的心脏杂音、心包积液或充血性心力衰竭。

不完全KD常有下列实验室特点:CRP显著增高≥30mg/L;ESR≥40mm/h;白细胞≥15.0×109/L;发病7天后血小板增多≥450×109/L;血清丙氨酸转氨酶升高;不明原因贫血;血清白蛋白血症≤30.0g/L;无菌性脓尿,尿WBC≥10/HP。如同时具备上述实验室指标中3项以上,对诊断不完全KD则更有意义,可按KD治疗;如实验室指标<3项,应行二维超声心动图检查。

应强调的是,在不完全KD病诊断时,如果出现指趾末端膜样脱皮则有利于KD回顾性诊断;如果心脏超声发现冠状动脉瘤或中度以上冠状动脉扩张,则是确诊KD的最有力证据。

十、治疗

1.口服阿司匹林:阿司匹林作用机制为抑制环氧化酶,阻断血栓素A2产生,防止血小板凝集及血栓形成,达到抗炎、退热、镇痛、抗血小板凝集的作用,是KD治疗的首选药物。美国心脏病学会推荐的剂量为80~100mg/kg/d,分4次口服。我国和日本使用剂量为30~50mg/kg/d,分3~4次服用。热退后72小时逐渐减量,根据ESR、CRP等恢复情况,热退2周左右减至3~5mg/kg/d,维持6~12周。对肝功能明显异常、白细胞减低等阿司匹林耐受性差的患儿,可在热退后72小时减为小剂量(3~5mg/kg/d)。没有冠状动脉瘤的KD患儿,小剂量阿司匹林(3~5mg/kg/d)维持6~8周停药。如有冠状动脉病变时,应延长用药时间,直至冠状动脉恢复正常。

2.静脉注射丙种球蛋白:具有较强的抗炎作用,可预防冠状动脉瘤的发生,使冠状动脉瘤的发生率从25%下降至5%~8%。作用机理不清,可能与其调节细胞因子的产生、中和细胞产生的超抗原毒素和其他病原体、抑制T抑制细胞的活性,以及抑制抗体的产生、提供抗特异性抗体有关。日本与美国的研究认为IVIG作用呈剂量相应的效应,2g/kg一次使用,于8~12h左右静脉缓慢输入,可迅速退热,抗炎和预防冠状动脉病变的效果最好。国内有将此剂量分2天给予。必须强调宜于发病早期在发病后10天之内用药,最佳治疗时间为病程5~7天。应同时合并应用阿司匹林。如病程超过10天,患儿仍持续发热,或有冠状动脉瘤形成伴炎性指标(CRP和ESR)持续增高,仍是IVIG使用指征。第一剂IVIG治疗后约10%的患儿36小时热不退或热退后又出现发热,再重复使用IVIG 2g/kg 1~2次,可使IVIG耐药的患儿降为1%~3%。

3.糖皮质激素:因可促进血栓形成,易发生冠状动脉瘤和影响冠状动脉病变修复,故不宜单独应用。美国心脏病学会推荐对使用≥2次 IVIG无效的患儿可使用糖皮质激素。使用方法(1)甲强龙2mg/kg/d,IV,热退,且CRP下降后改为口服逐渐减量停药。(2)甲强龙冲击疗法,20~30mg/kg/d,2~3小时内静脉滴注,连用1~3天(根据退热情况而定)。(3)口服泼尼松1~2mg/kg/d,热退后逐渐减量,炎性指标恢复正常可停药。糖皮质激素可加重血液高凝状态,必须与阿司匹林同用。大剂量甲强龙冲击疗法时,建议使用肝素抗凝。有冠状动脉瘤患儿不应使用冲击疗法。

4.其他治疗:(1)抗血小板聚集:除阿司匹林外可加用潘生丁3~5mg/kg/d。(2)经IVIG和糖皮质激素治疗后,极个别仍不退热者,可使用血浆置换或加用蛋白酶抑制剂或抗肿瘤坏死因子α的单克隆抗体等特异性炎症细胞因子抗体治疗。(4)冠状动脉巨瘤患儿易形成血栓,主张用低分子量肝素或华法林抗凝治疗。(5)急性冠状动脉栓塞,可用链激酶或尿激酶和组织纤维蛋白溶酶原激活剂。(6)冠状动脉狭窄患儿可根据情况选择介入治疗或冠状动脉搭桥术等。

十一、川崎病随访方案(试行)

2006年由中华医学会上海儿科分会心血管学组制订。本方案参考2004年日本小儿科学会和美国心脏病学会制订的川崎病管理标准,通过对学龄前儿童及年长儿的病程观察,包括运动管理标准,探讨符合中国国情的川崎病规范随访方案。

(一)无冠状动脉瘤

发病1个月以内的急性期超声心动图检查未见冠状动脉扩张性病变;仅冠状动脉壁回声增强无意义;急性期症状迁延超过2周以上者待急性期症状消失2周后做超声心动图检查为依据。

1.治疗:急性期症状消失后,阿斯匹林维持量3~5 mg/(kg·d)应用至3个月。

2.随访:分别于发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年各随访复查1次,检查内容包括心脏超声、心电图、血小板,必要时复查血沉。

3.运动限制:不必要。

(二)一过性冠状动脉扩张病变

发病1个月内曾出现过冠状动脉扩张,1个月时已恢复正常者。

1.治疗:与无冠状动脉扩张者相同,阿斯匹林维持量应用至3个月。

2.随访:分别于发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年各随访复查1次,检查内容包括心脏超声、心电图、血小板。

3.运动限制:不必要。

(三)冠状动脉轻度扩张

发病1个月内冠状动脉内径在4mm以下的局限性扩张; 5岁以上的年长儿小于周边冠状动脉内径的1.5倍。

1.治疗:建议应用阿斯匹林维持量治疗直至冠状动脉病变恢复正常后3个月。

2.随访:急性期适时进行超声心动图检查,发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年各复查1次心脏超声、心电图。必要时可在发病1年内进行选择性冠状动脉造影。

3.运动限制:随访期内适当限制强体力活动。

(四)中等大小冠状动脉瘤

发病1个月内出现冠状动脉瘤内径>4mm,<8mm;5岁以上的年长儿为周边冠状动脉内径的1.5至4倍。

1.治疗:建议持续应用抗血栓疗法。

2.随访:急性期适时进行超声心动图检查,发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每半年各复查1次心脏超声、心电图。根据病情进行心肌灌注同位素检查和选择性冠状动脉造影。对于左冠状动脉主干发出的前降支有瘤样扩张及串样瘤,要慎重观察。

3.运动限制:禁止进行剧烈运动。

(五)冠状动脉巨大的动脉瘤

发病1个月冠状动脉瘤内径超过8mm,5岁以上的年长儿大于周边冠状动脉内径的4倍。

1.治疗:从动脉瘤内的血栓形成到心肌梗塞最容易发生的3个月危险期,必须持续给予抗血栓疗法并进行严密观察。

2.随访:急性期及危险期有必要应用超声心动图观察是否存在瘤内血栓以及心电图确定心肌缺血情况。随访半年至1年时根据临床症状、心电图、超声心动图、心肌灌注同位素检查提示有缺血征象者可进行选择性冠状动脉造影。出院后在药物治疗期间每月定期随访复查1次,病情稳定后可改为每3个月随访1次。

3.运动限制:禁止任何运动。

(六)冠状动脉狭窄性病变及心肌缺血病变者

基本参照巨大冠状动脉瘤的方案,但要更加慎重对待,治疗、随访可一直延伸至病情稳定以后。

(七)其他

1.冠状动脉以外的血管病变:若伴有冠状动脉病变,并以此病变程度为判断基准,进行相应的治疗、随访及运动限制。

2.急性期瓣膜病变:急性期后出现主动脉瓣和二尖瓣关闭不全者,根据严重程度进行管理;出现一过性心包炎(心包积液)、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全时应注重一过性冠状动脉病变,并以此为判断基准进行随访。

3.罕见心肌损害引起的扩张性心肌病样表现者:根据心功能受影响的严重程度,由小儿心内科医师决定其管理标准。

十二、KD预后

KD为自限性疾病,多数预后良好。再发见于1%~3%的患儿,偶有3~4次发病的报道;首次发病年龄<3岁和合并心血管损害是再发的高危因素。未经有效治疗的患儿,15%~25%发生冠状动脉瘤;冠状动脉瘤多于病后2年内自行消失,但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常;大的动脉瘤常不易完全消失,常致血栓形成或管腔狭窄。心血管损害导致急性心力衰竭、冠状动脉瘤破裂、心肌梗死等是KD死亡的主要原因,死亡的高峰期在起病后15天~45天,此时为冠状动脉病变高峰,并伴有血小板增高的高凝状态;个别病例在临床症状消失数年后猝死。近年来由于早期应用大剂量丙种球蛋白静脉滴注,以及综合治疗水平的提高,使冠状动脉瘤的发病率下降至5%~8%;KD病死率明显下降,目前日本KD病死率为0.03%;中国台湾KD病死率为0.06%;中国大陆KD病死率为0.2%~1%。


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发表于:2017-07-22 22:11

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