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学术前沿

肺癌免疫治疗进展

发表者:郭仁宏 人已读

2015年,Nivolumab被FDA批准用于NSCLC的治疗以来,开启了NSCLC免疫治疗新时代。随着越来越多免疫检查点抑制剂的上市和研究数据的发表,I-O治疗已成为NSCLC的重要治疗手段。究竟目前肺癌领域I-O治疗进展如何?本次CSCO大会上,陆舜教授就与我们一同分享了2016年肺癌免疫治疗的进展。南京市胸科医院呼吸科李田江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

1.免疫治疗在2016ASCO上备受关注,大放异彩,今年肺癌领域免疫治疗有哪些值得我们关注的新进展?展望未来,如何看待不同肿瘤免疫治疗药物联合应用的发展前景(如CheckMate-012研究和CheckMate-032研究)?

陆舜教授:首先我必须要澄清的是,我们现在讨论的免疫治疗是特定在免疫检查点,即immuno-checkpoint领域的进步,跟我们现在讲的大的免疫治疗的概念并不完全一样,并不意味着所有免疫治疗的手段在今年都有进步。免疫检查点抑制剂在3年前开始的临床试验都分别证明,跟化疗相比,在二线不加选择的人群中,这种不选择既包括不论PD-L1的表达水平,也包括组织类型,如腺、鳞癌,都显示出Nivolumab单抗优于多西他赛。两个文章CheckMate-017和CheckMate-057都发表在新英格兰医学杂志。随后大家也知道,其他类似的产品,Pembrolizumab的Keynote-010研究和罗氏Atezolizumab的POPLAR研究都发表在Lancet杂志,这些研究都证明,免疫检查点抑制剂用于二线治疗均优于化疗。在今年来讲,我们已经从二线开始向一线快速推进。与此同时,我们也对免疫治疗的预测指标进行了更多的探索。

在今年ASCO会议上,除了看PD-L1的表达水平以外,同时也有研究报道了突变负荷与预测疗效的关系,同时还探索了CD8阳性的T淋巴细胞能否预测疗效,可以说,关于免疫靶标的研究也同时在开始。从临床研究来讲,今年有两个研究,但目前都还没有看到正式的文章,都是以新闻的形式发布了。第一个研究是Nivolumab对比标准化疗用于肿瘤细胞PD-L1>1%的NSCLC的一线治疗,主要的研究终点是PFS(PD-L1表达≥5%的患者),从新闻报道中我们看得这个研究可能没有达到其主要研究终点,但目前我们还没有看到它详细的研究数据,未来还要看它的次要研究终点,特别是OS,才能够最终来回答。回过来看另一个PD-1单抗,即Pembrolizumab单抗与化疗头对头的一线治疗比较,这一研究入组了高度选择的病人,即PD-L1强阳性(阳性肿瘤细胞>50%),该研究同样以新闻的形式告诉大家,这一研究取得阳性结果。对比这两个研究的结果,实际上主要的原因在于选择的病人不一样,在高选择人群中做出阳性,意味着获益的人群更少。当然,什么是PD-L1表达最好的界值?1%不够,20%怎么样?35%怎么样?40%怎么样?目前还不清楚。我所知道的包括阿斯利康在中国做的临床试验,会选择一个更加适中的cut-off值,可能界值在25%,也可能在30%,反正是低于50%。刚刚讲到的两个一线治疗,都是比较的PD-1单抗单药对比化疗,给我们的印象是要选择病人。

关于免疫联合,我们知道,免疫治疗因其特异的作用机制,可以和不同的治疗手段联合,如免疫跟免疫联合,免疫跟化疗联合,这两种模式都在今年有了很多的探索。免疫跟免疫的联合有其非常合理的基础,大家知道的是免疫的应答环CTLA-4,是在APC递呈的阶段,所以它的作用可以是协同增加淋巴细胞到达肿瘤的部位,来增强PD-1抑制剂的作用,这两个药物的协同作用在机制上是很明确的。临床的探索也已经做了,凡是任何公司同时有这两个产品的,都做了这样的联合探索。一个是施贵宝,因为它同时有一个CTLA-4抑制剂Ipilimumab;此外,在阿斯利康的研究中我们也看到类似的组合,都做了这些尝试,这些组合在小样本研究中显示出比较高的缓解率和比较长的PFS。当然,目前样本还比较小,另外这种组合方案的毒性也会相对比较大一点。另外一种联合是跟化疗的联合,跟化疗的联合也做了不同化疗方案的尝试,有跟传统化疗两药方案的联合,也有跟加贝伐珠单抗在内的三药方案的联合,这些联合也在小样本中比较了不同方案,有不同的报道,有报道说对化疗的联合当中可能培美曲塞好一点,但在日本的研究中也会看到紫杉加卡铂加贝伐珠单抗跟Nivolumab单抗的联合效果也不错。总的来说,这种联合提高了缓解率,但两种联合到底谁好谁坏,或者是哪个更优,我们现在也没有结论。迄今为止,在一线当中的联合都是相对比较小的样本,我们等着施贵宝有个比较大的研究(CheckMate-227),这个研究入组了1000多个病人,是一个大样本的研究,在同一批病人中来回答,单药或不同的联合方式跟化疗的头对头比较,该研究分成了几组患者,其中包括一组是标准的化疗,一组是化疗加Nivolumab,一种是Nivolumab加Ipilimumab,还有单药的Nivolumab,来比较治疗的不同的效果,这个结果将回答未来联合治疗到底采取什么样的模式,在哪些病人中会推荐联合治疗。

2.两个不同的肿瘤免疫药物的Nivolumab和Pembrolizumab在NSCLC一线研究结果不同(CheckMate-026研究和keynote-024研究),如何看待这种差异形成的原因?

陆舜教授:形成差异的主要原因就是入组病人的选择,如果你选择PD-L1强阳性的病人,可能单药的效果就够了,而弱阳性的病人可能单药不够。这个也有理论的基础,在《Science》杂志曾经发表过,我们现在的肿瘤分成所谓的cold和hot,hot的肿瘤就是有更多淋巴细胞浸润的,这部分病人可能单药就够了,但是这部分病人的比例比较低;还有一部分病人就是肿瘤周围淋巴细胞浸润不够的,所谓cold的肿瘤,它就需要联合的治疗。如果是在这部分病人中,单药治疗可能效果会差一点。这两个研究在一线治疗当中的结果,主要还是取决于他选择的病人。因为我们同时看到在Nivolumab的早期临床试验中,有一组患者是可以达到很高的缓解率的,亚组分析也提示它的PD-L1是要>50%的,似乎用PD-L1>50%作为界值的话,这两种药物都看到了获益,但是两个药物在大样本的III期临床试验中,采取的战略不一样,导致的结果不一样。

3.现有研究数据表明,与化疗相比,免疫检查点抑制剂二线治疗肺癌获得了更高的ORR和更长的OS。如何看待肺癌二线治疗的现状?免疫治疗在肺癌二线治疗的地位如何?

陆舜教授:实际上,美国目前已经批准了上述两个PD-1抑制剂上市了,美国已经推荐这两种治疗为标准治疗,而把化疗推到了更后线,这是一种趋势。现在,因为中国目前都还没有批准,如果展望未来,从科学额数据来讲,已经有足够的证据,在二线当中。但是我想免疫治疗的进展非常快,等到中国批准上市的时候,恐怕它们的一线适应症也会很快批准。所以,不仅要考虑二线的地位,更应该探讨一线如何用药的问题。

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发表于:2017-07-28 09:03

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