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2017 NCCN结肠癌指南更新 (转载)

发表者:潘广彪 人已读

2017年 POST-ASCO GI会议上,美国NCCN结直肠癌指南专家组主席Al.B.Benson教授就2017年美国国立综合癌症网络(NCCN)结肠癌指南及第8版美国癌症联合委员会(AJCC)的更新进行了解读。以下是Benson教授的报告内容,现整理如下,以后同行学习参考。2017 NCCN指南更新结直肠癌在近20年来生存预后非常大的变化,从90年代的仅有单药化疗,中位生存仅1年左右,到最新的CALGB 80405研究,多药的联合治疗,生存预后已显著提高。其中最主要的原因是越来越多的药物的出现,包括化疗药物,靶向药物,以及免疫治疗。然而,对于转移性结直肠癌,仍面对许多挑战和问题。随着治疗有效率的提高和生存的延长,部分患者生存能达36个月,这大大改变了结直肠癌治疗的全景。但仍需要考虑的问题包括:治疗的顺序,不同治疗方案的组合优化,如何选择合适的患者接受手术切除,如何选择以肝脏介入治疗为导向的患者,以及分子分型对治疗的影响,免疫治疗与现有治疗方式的组合等。1. 临床分期为T4b的结肠癌在指南的内容更新上,首先,对于临床分期为T4b的结肠癌,同样推荐可考虑先行FOLFOX方案或XELOX方案的新辅助治疗后再手术;而对于局部不可切除或者其他原因不宜手术的结肠癌,建议5-氟尿嘧啶(Fu)或卡培他滨联合放化,或者静注5-Fu联合放疗。其次,正电子发射体层摄影(PET)-CT检查不作为常规应用,若患者不能耐受CT造影剂,可考虑PET-CT检查。另外,对于转移性不可切除的结肠癌,若出现梗阻、出血或者穿孔等明显的肿瘤相关症状,可考虑手术切除原发灶。2. 转移灶处理而对于可切除的同时性单纯肝或肺转移,术前新辅助治疗首先推荐FOLFOX或XELOX方案,但不推荐使用靶向药物。术后辅助化疗,目前有证据的仍然是FOLFOX方案或XELOX方案。对于同时性的腹膜转移,可考虑行细胞减灭术和腹腔热灌注化疗,但推荐在有经验的中心进行,而且是选择转移相对较局限,有机会可能达到R0切除的患者。对于可切除的异时性转移,新辅助治疗仍推荐FOLFOX或CAPEOX,但对于术后的辅助化疗,靶向药物的应用仍存在争议,证据等级级别为2B类,这方面的数据仍有限。另外,术后进行辅助化疗前,指南建议先进行复查,评估新辅助治疗或手术的疗效,以防术后出现其他病灶。肝转移是最常见的转移部位,也是导致死亡的最主要原因。数十年来,对于肝脏为导向的介入治疗方式越来越多,包括TACE,DEB-TACE,消融,SBRT,SIRT。但尚无针对结直肠癌肝转移的大型Ⅲ期研究。2015年ASCO一项Ⅲ期临床研究,SIRFLOX研究,比较一线mFOLFOX6联合贝伐对比mFOLFOX6联合贝伐再加选择性内照射治疗转移性结直肠癌,是第一项肝脏介入治疗的大型Ⅲ期研究。SIRT用的是钇90树脂微球放疗。除此之外,还有另外两项设计相同的随机对照研究进行中,在预设的分析中,三个研究将联合在一起分析对OS的影响,总共纳入1103例患者,总生存的结果预计2017年可出结果。SIRFLOX研究设计是纳入一线治疗患者,存在不可切除肝转移或者是以肝转移为主的结直肠癌,共纳入530例患者,按1:1随机分配。对照组为标准mFOLFOX6方案联合或不联合贝伐单抗,试验组第1疗效FOLFOX(前三个疗效奥沙利铂剂量为60 mg/m2)时同时加上SIRT,第4个程开始为mFOFLOX6联合或不联合贝伐单抗。研究纳入的患者中有40%存在肝外转移,50%左右原发灶未手术切除,而且90%均为同时性转移。ITT人群两组的PFS无统计学差异,分别为10.2月vs 10.7个月。但两组肝脏的无进展生存时间有明显异常,SIRT组肝脏无进展生存时间明显延长7.9个月(12.6m vs 20.5m)。虽然未达到研究终点,两组PFS无差异,但肝脏的无进展时间明显改善,而且耐受性可,不影响全身的化疗。因此,NCCN指南对于肝脏的治疗提出了新的治疗建议,对于肝转移,可考虑消融治疗联合或不联合手术切除,但前提是手术或消融能达到。此外,肝动脉介入的栓塞化疗建议在高度选择性的化疗耐药的患者中可使用。3. 结直肠癌基因突变以及肿瘤位置接下来,Benson教授介绍了结直肠癌基因突变以及肿瘤位置对于治疗决策的影响。KRAS 2号外显子突变占40%,除此之外,我们还额外发现了17%的RAS突变(KRAS 3号4号外显子突变以及NRAS突变),另外有8%的BRAF突变。FIRE-3研究是比较在KRAS野生型患者中,一线FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐珠单抗的疗效,在FIRE-3研究的人群中,后续检测发现了15%的RAS突变。而美国的研究CALGB/SWOG 80405是一项更大的Ⅲ期临床研究,比较一线化疗联合贝伐单抗与化疗联合西妥昔单抗的疗效,同样的,在这部分人群在也检出15.3%的其他RAS突变。2012年TCGA的数据将结直肠癌分成高突变肿瘤和非高突变肿瘤两大类,2015年的结直肠癌共识分子亚型(CMS),将结直肠癌分成CMS1-4 共4大类,其中CMS1属于高突变型,其他三类均为非高突变型肿瘤。而对肿瘤位置与预后的影响,以FIRE-3研究为例,在西妥昔单抗组,左半结肠癌的PFS和OS均明显优于右半;而在贝伐抗组,左半预后同样优于右半。但右半使用西妥昔单抗的预后似乎更差。同样的,比较CALGB80405研究中左右半的差异,贝伐单抗组和西妥昔单抗组均为左半结肠癌优于右半结肠癌,但在西妥昔单抗组,右半结肠癌的预后更差。对左右半潜在的分子分型和治疗选择看,左半结肠癌更多KRAS野生型,但有部分HER-2扩增的患者,可参照胃癌乳腺癌采用靶向HER-2的治疗;而右半结肠癌,有更多BRAF突变,KRAS突变的患者及MSI–H的患者,抗PD-1的治疗或许是一个选择。基于以上研究,2017年NCCN指南中特别指出,抗EGFR治疗(西妥昔单抗或帕尼单抗)仅适用于KRAS/NRAS野生型且肿瘤位于左半的结肠癌。4.免疫治疗关于免疫治疗,首先提到MSI在结肠癌中的发生率及在不同分期中的预后不同,在Ⅱ期结肠癌中,MSI发生率约15%-20%,对比MSS患者属于预后良好的的因素,在Ⅲ期结肠癌中,MSI发生率为8%-10%,对比MSS患者预后无差异;但在Ⅳ期患者中,MSI发生率仅4%-5%,可能与MSS患者预后相近,也可能更差,属于不良预后因素。抗PD-1治疗在dMMR肿瘤中的研究表明,dMMR的转移性结直肠癌,接受抗PD-1治疗,其预后明显优于pMMR结直肠癌,而且肿瘤应答持续时间长,PFS和OS均显著延长。基于这项研究,NCCN指南已将抗PD-1治疗,Nivolumab或Pembrolizumab作为dMMR /MSI-H结直肠癌一线或二、三线治疗。对于MSS的结直肠癌,目前有研究在进行中,采用PD-L1抑制剂Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib治疗,同样也在MSS的结直肠癌中取得了一定的疗效。

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发表于:2017-10-31