郑玉山_好大夫在线
微信扫码

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 2.9

在线问诊量 1267

收藏收藏

论文精选

自身免疫性肝炎诊断及治疗共识(2)2015版

发表者:郑玉山 人已读

推荐意见:

(1)AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化,也可表现为急性发作,甚至急性肝衰竭。因此,原因不明的肝功能异常患者均应考虑 存 在 AIH 的 可 能。

(2)拟诊 AIH时应检测肝病相关自身抗体,并可根据自身抗体 将 AIH分为两型:1型 AIH呈 ANA、ASMA或抗 -SLA/LP阳 性,2型 AIH呈 LKM-1和(或)LC-1阳性。济宁市公共卫生医疗中心肝病科郑玉山

(3)拟诊 AIH时应常规检测血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平,血清 免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值。

(4)应 尽 可 能 对 所 有 拟 诊 AIH 的 患 者 进 行 肝 组 织 学 检 查 以 明 确 诊 断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴 -浆细胞浸 润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。

 (5)AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病。 

(6)AIH 的诊断应结合临床症状与体征 、血清生物化学 、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断,并排 除其他可能病因。

(7)简 化 积 分 系 统 可 用 于 我 国 AIH 患 者 的 临 床 诊 断 ,具 有 较 高 的灵敏度和特异度。但遇到临床表现、血清生物化学指标和免 疫学或肝组织学不典型的病例时,可使用综合评分系统进行评 估。

(8)诊断 AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性 HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别,合并胆汁淤积表 现时需与 PBC、PSC和 IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别。

4 治疗AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生,延长患者的生存期和提高患者的生存质量。 临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解,即血清氨 基转移酶(ALT/AST)和 IgG水平均恢复正常。研究结果表 明,肝组织学完全缓解者[Ishak组织学活动指数(histologicalactiv ityindex,HAI)<3]较之未获得组织学完全缓解者(HAI≥4)肝纤 维化逆转率较高(60% vs32%,P<0.04),长期生存期也显著延 长。因此,肝组织学缓解可能是治疗的重要目标。

4.1 治疗指征所 有 活 动 性 AIH 患 者均应接受免疫抑制治疗 ,并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。

4.1.1 中度以上炎症活动的 AIH患者[血清氨基转移酶水平 > 3×ULN、IgG>1.5×ULN],急 性 [ALT和 (或 )AST>10×ULN] 甚 至 重 症 [ 伴 出 凝 血 异 常 : 国 际 标 准 化 比 值 ( IN R ) > 1 . 5 ] 应 及 时启动免疫抑制治疗,以免出现急性肝衰竭。

4.1.2 对于轻微炎症活动(血清氨基转移酶水平<3×ULN、Ig G < 1 . 5 × U L N ) 的 老 年 ( >6 5 岁 ) 患 者 需 平 衡 免 疫 抑 制 治 疗 的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严 密观察,如患者出现明显的临床症状,或出现明显炎症活动可 进行治疗。

4.1.3 从肝组织学角度判断,存在中度以上界面性肝炎是治疗的 重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静 脉周围炎等特点提示急性或重症 AIH,需及时启动免疫抑制治疗。 轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患 者可严密观察、暂缓用药,特别是存在免疫抑制剂禁忌证者。而存 在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险,可酌情启动 免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化 AIH患者则无需免疫抑制治 疗,但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访 1次)。 

4.2 治疗方案

4.2.1 泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗 AIH患者一般优先 推荐泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案,联合治疗可显著减 少泼尼松(龙)剂量及其不良反应。泼尼松(龙)可快速诱导症 状缓解、血清氨基转移酶和 IgG水平的复常,用于诱导缓解,而 硫唑嘌呤需 6~8周才能发挥最佳免疫抑制效果,多用于维持 缓解。最近,欧洲肝病学会 AIH指南[19]建议在使用泼尼松 (龙)2周出现显著生物化学应答后再加用硫唑嘌呤,也是一个值得借鉴的治疗策略。联合治疗特别适用于同时存在下述情 况的 AIH患者,如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤 疮、情绪不稳及高血压患者。基于随机对照试验的荟萃分析研究结果表明,泼尼松 (龙 )单 药 治 疗 和 联 合 治 疗 在 初 治 和 复 发的诱导缓解中均有效,而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单 药治疗组的疗效优于泼尼松(龙)单药治疗。泼尼松(龙)初始 剂量为 30~40mg/d,并于 4周内逐渐减量至 10~15mg/d;硫 唑嘌呤以 50mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐 如下用药方案:泼尼松(龙)30mg/d1周、20mg/d2周、15mg/d 4周,泼尼松(龙)剂量低于 15mg/d时,建议以 2.5mg/d的幅 度渐减至维持剂量(5~10mg/d);维持治疗阶段甚至可将泼尼 松(龙)完全停用,仅以硫唑嘌呤 50mg/d单药维持。需要强调 的是,糖皮质激素的减量应遵循个体化原则,可根据血清生物 化学指标和 IgG水平改善情况进行适当调整,如患者改善明显 可较快减量,而疗效不明显时可在原剂量上维持 2~4周。伴 发黄疸的 AIH患者可先以糖皮质激素改善病情,待 TBil显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。

4.2.2  泼 尼 松 (龙 )单药治疗泼尼松(龙)单药治疗时初始剂量一般选择 40~60mg/d,并于 4周内逐渐减量至 15~20 mg/d。初始剂量可结合患者症状、血清氨基转移酶和 IgG水平 特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合 并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、 并发恶性肿瘤的 AIH患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松 (龙)单药治疗并酌情减少药物剂量。“可能”诊断为 AIH患者 也可以单剂泼尼松(龙)进行试验性治疗。泼尼松可在肝脏代 谢为泼尼松(龙)后发挥作用,除非肝功能严重受损,两者作用 相似。泼尼松(龙)可等剂量替代泼尼松,而 4mg的甲基泼尼 松(龙)相当于 5mg泼尼松(龙)。

4.2.3  其他替代药物布地奈德 (budesonide)是第二代糖皮质激素,其在肝脏的首过清除率较高(约 90%),6-OH-布地 奈德与糖皮质激素受体的亲和性高,抗炎疗效相当于泼尼松 (龙)的 5倍,而其代谢产物[16-OH-泼尼松(龙)]无糖皮质 激素活性。因此,布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏,而 全身不良反应较少。来自欧州的多中心临床研究结果表 明,布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能 更快诱导缓解,而糖皮质激素相关不良反应显著减轻,可作为AIH的一线治疗方案。目前多用于需长期应用泼尼松(龙)维 持治疗的 AIH患者,以期减少糖皮质激素的不良反应。由于布 地奈德与泼尼松一样作用于激素受体,因此,不推荐用于传统 激素无应答的病例。在肝硬化门静脉侧支循环开放患者中,布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优 势,同时还可能有增加门静脉血栓形成的风险。因此,布地奈 德不宜在肝硬化患者中应用。

对标准治疗无效或不能耐受标准治疗不良反应的患者,可 以选择二线治疗方案,目前已有应用吗替麦考酚酯(MMF)、环 孢素 A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子 α等治疗难治性 AIH的报道。MMF是在标准治疗效果不佳患者 中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合 MMF作为 AIH的一线治疗,可使 8%的患者出现完全生物化学应答(即血清 生物化学指标和血清 IgG水平恢复正常),而且生物化学应答 往往在治疗开始后的 3个月内。12%的患者出现部分生物化 学应答[2]。临床上,MMF对不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者具 有补救治疗作用,而对硫唑嘌呤无应答的患者 MMF的疗效也 较差。另外,在胆汁淤积性 AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳 也可考虑加用小剂量MMF治疗,以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤 积的不良反应。

4.2.4 应答不完全的处理应答不完全定义为:经 2~3年治疗后 ,临床表现、实验室指 标 [血 清 氨 基 转 移 酶 、TBil、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 ]和 肝 组 织 学 等 改 善 但 未 完 全 恢 复 正 常 。 免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑 AIH诊断是否 有误和患者对治疗的依从性如何。少数 AIH患者确实显示对 免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全,部分患者可能在激素减 量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。该类患者可酌情短 期 ( 1 周 ) 给 予 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 ( 4 0 ~ 6 0 m g /d ) 静 脉 输 注 , 病 情 缓解后改为口服泼尼松(龙)治疗(30~40mg/d),适当放缓减 量速度,并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松(龙)和硫唑嘌呤 联合治疗 2年仍未达到缓解的患者,建议继续用泼尼松(龙) (5~10mg/d)+大剂量硫唑嘌呤(最高达 2mg·kg-1·d-1),12~18个月后行肝活组织病理学检查复查。对于已接受至少 36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的 不完全应答患者,建议将泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长 期维持治疗,使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态。

4.2.5  疗 程 、停 药 指 征 和 复 发 处 理 免 疫 抑 制 治 疗 一 般 应 维 持 3年以上,或获得生物化学缓解后至少 2年以上。除完全生 物化学应答外,停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正 常、无任何炎症活动表现,因为即使轻度界面性肝炎的存在也 预示着停药后复发的可能。复发可定义为血清氨基转移酶水 平 >3×ULN,伴血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度的升 高。停药后复发是 AIH的临床特点之一,临床缓解至 少 2年的患者在停药 1年后 59%的患者需要重新治疗,2年后 为 73%,3年后高达 81%;复发的危险因素包括先前需使用联 合治疗方案才能获得生物化学缓解者、并发自身免疫性疾病和 年龄较轻者。以单剂免疫抑制剂治疗即可获得长期完全生 物化学缓解至少 2年以上的患者获得持续缓解的可能性较高。 虽然均在正常范围内,较高的血清 ALT和 IgG水平仍与复发相 关。所有持续缓解的患者在停药时的 ALT水平低于 ULN的一 半,而 IgG水平低于 12g/l。

停药后初次复发患者,建议再次以初始治疗的剂量给予泼 尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗,逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌 呤 (50~75mg/d)维 持 治 疗 ;而 硫 唑 嘌 呤 不 能 耐 受 的 患 者 可 给 予小剂量泼尼松(龙)(≤10mg/d)或与 MMF联合长期维持治 疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。

4.3 药物不良反应

无论是单用泼尼松(龙)还是与硫唑嘌呤联合治疗,所有患 者都必须监测相关的药物不良反应。约 10%的患者可因药物 不良反应而中断治疗。可选择该患者相对不良反应较小的免 疫抑制剂进行治疗,如小剂量糖皮质激素、单剂硫唑嘌呤或二 线免疫抑制剂MMF等,且必须尽量采用能控制疾病活动的最 低剂量。

4.3.1 糖皮质类固醇激素的不良反应长期使用糖皮质激素 可 出 现 明 显 不 良 反 应 ,其 中 除 了 常 见 的 “Cushing体 征 ”(满 月 脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等)以外,糖皮质激素还可加重骨 质疏松导致脊柱压缩性骨折和股骨头缺血性坏死等骨病,并与2型 糖 尿 病 、白 内 障 、高 血 压 病 、感 染 (包 括 已 有 的 结 核 发 生 恶 化)、精神疾病的发生有关。患者由于不能接受其外貌上的变 化或肥胖是造成治疗中断的最常见原因(占 47%),其次为骨 量减少造成的脊柱压缩(占 27%)和脆性糖尿病(占 20%)等。 应尽量采用联合治疗方案,尽量减少糖皮质激素剂量,并最终 过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案。

需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者,建议治疗前做基 线骨密度检测并每年监测随访。骨病的辅助治疗包括:坚持规 律的负重锻炼、补充维生素 D3和钙质,适时给予骨活性制剂如 二磷酸盐治疗。

4.3.2 硫唑嘌呤的不良反应硫唑嘌呤最常见的不良反应是 血细胞减少,可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶 (thiopurine methyltransferase,TPMT)活 性 低 有 关 。因此,加用硫唑嘌呤的患者需严密监测血常规变化,特别是用药的前3个月。如发生 血白细胞的快速下降或白细胞<3.5×109/L,需紧急停用硫唑 嘌呤。硫唑嘌呤的其他不良反应包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞 性疾病、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等。少于 10%的患者在接 受硫唑嘌呤(50mg/d)时会出现上述不良反应,一般均可在减 量或停用后改善。以下人群不推荐使用硫唑嘌呤:基础状态下 已存在血细胞减少(白细胞 <3.5×109/L或血小板 <50×109/L)、 恶 性 肿 瘤 、已 知 TPM T 功 能 缺 陷 等 。 硫 唑 嘌 呤 治 疗 前 或 治 疗 过 程中出现血细胞减少的 AIH患者,建议检测其血 TPMT活性。

推荐意见:

(9)治疗目标是获得生物化学缓解 [血 清 氨 基 转 移 酶 、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 水 平 均 恢 复 正 常 ]和 肝 组 织 学 缓 解 ,防 止 疾 病 进展。

(10)中重度 AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性 AIH患者 均建议行免疫抑制治疗(A1)。 (1)以肝组织学为依据,存在中、重度界面性肝炎的患者应行 免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑 制 治 疗 ,而 存 在 轻 度 界 面 性 肝 炎 的 老 年 ( > 65 岁 ) 患 者 可 暂 不 予免疫抑制治疗(B1)。

(12)对于无疾病活动或自动缓解期的 AIH、非活动性肝硬化暂不考虑行免疫抑制治疗,但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访1次 )。

 (13)一般选择泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼 尼松(龙)初始剂量一般为 30~40mg/d,4~6周内逐渐减至15mg/d,并以 5~7.5mg/d维持;硫唑嘌呤剂量为 50mg/d或1 mg· kg-1· d-1,可 尝 试 在 维 持 治 疗 中 完 全 停 用 泼 尼 松 (龙 ) 而以硫唑嘌呤单药维持治疗。

(14)选 择 泼 尼 松 (龙 )单 药 治 疗 方 案 时 ,推 荐 泼 尼 松 (龙 )初 始 剂量一般为 40~60mg/d,并于 4~6周内逐渐减量至 15~20 mg/d,以 5~10mg/d剂量维持治疗。

 (15)提倡个体化治疗,应根据血清氨基转移酶和 IgG恢复情况 调整泼尼松(龙)的剂量。

 (16)对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松(龙)的 基础上加用 MMF(0.5~1.0g/d,分两次服用),但也应严密监 测血常规变化(B1)。

(17)免疫抑制治疗一般应维持 3年以上,或获得生物化学缓解 后至少 2年以上。建议停药前行肝组织学检查,肝内无炎症活 动时方可考虑停药(B1)。 (18)停药后复发或维持治疗中反跳的 AIH患者应以初始治疗 相似的方案进行治疗,并推荐尽可能联合治疗并长期维持。

(19)需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者,建议治疗前行 基线骨密度测定并每年监测随访,并适当补充维生素 D和钙剂。

(20)在 治 疗 前 已 存 在 血 细 胞 减 少 者 或 肝 硬 化 者 ,慎 用 硫 唑 嘌 呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数,防止骨 髓抑制的发生。在有条件的情况下可检测 TPMT基因型或活 性以指导临床用药。

4.4 肝移植术 AIH患者如出现终末期肝病或急性肝衰竭等 情况需考虑进行肝移植术。重症 AIH可导致急性或亚急性肝 衰竭,如短期(常常 1周)的糖皮质激素治疗效果不明显时,需 及时与肝移植中心联系,以免失去紧急肝移植术机会。另一种 情况是失代偿期肝硬化患者,其移植指征与其他病因导致的肝 硬化相似,包括反复食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性 腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等并发症经内科处理 疗效不佳,终末期肝病模型(MELD)>15分或 Child-Pugh积 分 >10,或符合肝移植标准的肝细胞癌。选择恰当的时间进行 肝移植术十分关键,应尽早做好肝移植术准备,而不是出现终 末期肝病严重并发症再开始评估,因为慢加急性肝衰竭导致多 器官衰竭常常使患者失去进行肝移植术的机会。欧洲 91例 因 A IH 行 肝 移 植 术 患 者 1 年 患 者 生 存 率 为 8 8 % , 移 植 物 存 活率 84%;5年患者生存率 80%,移植物存活率 72%,与 PBC和 PSC患者预后相似。

20%的 AIH患者在肝移植后会再次发病,中位诊断时间为 肝移植术后 26个月。美国国家健康学会(NationalInstitutes ofHealth,NIH)肝移植数据库的 HLA匹配分析表明,HLA- DR位点的不匹配是复发性 AIH的主要危险因素。术前较 高的血清 IgG水平、移植肝的中重度炎症与 AIH复发有关,提 示术前未能完全抑制疾病活动是复发的危险因素之一。因 此,AIH患者在肝移植术后的免疫抑制方案应兼顾抗排异反应 和防止 AIH复发。可在标准抗排异方案基础上以小剂量泼尼 松(龙)长期维持,必要时加用硫唑嘌呤联合治疗。

少数患者(6% ~10%)非 AIH患者在肝移植后出现类似AIH 的 血 清 学 和 组 织 学 表 现 ,称 为 “新 发 (de novo)”AIH。 成人“新发”AIH在 HCV相关肝硬化经肝移植术后 HCV接受 干 扰 素 和 病 毒 唑 治 疗 后 报 道 较 多 ,但 诊 断 相 当 困 难。 我 国 学 者 曾 报 道 过 1 例 “ 新 发 ” A IH 患 者 , 该 患 者 因 H C V 相 关 肝 硬 化在肝移植术后接受了 1年的干扰素 α-2b和病毒唑联合抗 病毒治疗后出现 AIH样特征。由于其血清 IgG4显著增高,肝 组织上 IgG4阳性浆细胞显著增加,因此将其定义为 IgG4相关 “新发”AIH。推荐意见:

(21)AIH患者的肝移植指征包括:(1)终末期肝病经内科处理 疗 效 不 佳 者 ;(2)急 性 肝 衰 竭 经 糖 皮 质 激 素 治 疗 1 周 后 病 情 无 明显改善甚至恶化者。

(2 2)肝 移 植 术 后 AIH 复 发 的 患 者 建 议 在 抗 排 异 治 疗 方 案 基 础 上加用泼尼松(龙)或硫唑嘌呤。因其他病因进行肝移植患者 如出现 AIH样生物化学和肝组织学表现,需考虑“新发”AIH的可能性。

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

收藏
×
分享到微信
打开微信“扫一扫”,即可分享该文章

发表于:2017-12-12 18:32

郑玉山大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物