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Castleman病

发表者:孙岸弢 人已读

Castleman病(Castleman Disease, CD)又称为巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症,是一种较为少见的炎症性淋巴结增生性疾病,病因及发病率仍不明确。该病的诊断主要依靠活检组织的病理组织学和排外恶性肿瘤、风湿免疫系统疾病及感染性疾病而作出判断。但是目前国内国际尚无公认的统一的诊断标准,仍有待进一步完善。

中国中医科学院广安门医院血液科孙岸弢

CD的分类

CD在临床表现及病理特征存在着巨大的异质性,现根据临床症状、病理组织学发现及病原学进行临床上的分类。根据病灶的分布状况,可以分为单中心型CD(Unicentric Castleman Disease, UCD)和多中心型CD (Muticentric Castleman Disease, MCD)。UCD常发生于20-30岁的年轻人群, 发病率相对较高,为单一结区淋巴区域结受累,症状轻,预后好[1]。MCD常发生于40~60岁人群,发病率相对较低, 为二个或以上结区淋巴结肿大,可累及肝、肺、肾等重要脏器, 多有较明显的系统性炎症和全身症状, 3年无病生存率为45.7%[2],10年无病生存率在40%[3],预后较UCD差,且具有转化为恶性浆细胞瘤或恶性淋巴瘤的倾向和危险。

病理上CD分为浆细胞型(Plasma cell,PC)和透明血管型(Hyaline vascular,HV)[4]。MCD在病因分类以HHV-8及HIV感染为基础,分为HIV+/HHV-8、HIV-/HHV-8+和HIV-/HHV-8阴性MCD( iMCD)三种亚型,目前尚无准确的发病率统计,估计发病率约为1/6万[5];中国暂无流行病学数据报道。

病理机制研究

CD的病因及发病机制目前尚不清楚, 已经发现细胞因子异常增高如IL-6、IL-1、TKF-a、NF-kB、VEGF及IL-10与本病相关,其中IL-6被认为是导致CD发生、发展的最重要细胞因子,血清 IL-6 水平与全身系统炎症症状及脏器损害呈正相关[6, 7], 治疗后血清 IL-6 水平会下降[8-10],与全身症状好转相对应。细胞因子增高的原因仍有待阐明,可能致病因素有病毒感染、副肿瘤综合征和自身免疫功能紊乱等:

(1) 病毒感染

HHV-8又称Kaposi肉瘤相关疾病病毒(Kaposisarcoma-associated herpesvirus, KSHV),HHV-8 病毒可以编码病毒源 IL-6 (vIL-6),诱导自身hIL-6分泌,促使NF-kB活性增高,诱导内皮细胞和炎性细胞分泌hIL-6,增殖形成hIL-6正反馈循环[11]。除了HHV-8感染可以引起CD,尚有个案报道CD诊断的同时发现EB病毒、HHV-6、乙肝病毒、巨细胞病毒、弓形虫、结核分支杆菌感染,但是目前仍无证据表明这些病毒与iMCD直接相关,具体参与机制有待进一步研究阐明。

(2) 副肿瘤综合征

多克隆淋巴细胞增殖和单克隆体细胞突变促使淋巴结或结外淋巴器官释放细胞因子[12];POEMS综合征临床症状和淋巴结病理组织学类型与iMCD交叉,其单克隆恶性浆细胞合成和分泌VEGF与IL-6[13]。实体瘤和血液肿瘤通过影响组织学上临近的淋巴结释放IL-6而引起iMCD样症状[14] 。 这些证据提示恶性肿瘤,尤其是恶性血液病和iMCD之间可能存在着一些特定的互为因果的机制,也提示在诊断iMCD时排除潜在的恶性肿瘤的必要性。

(3)自身免疫性因素

目前有两个理论假设解释免疫异常引起细胞因子风暴导致系统性炎症反应,最终导致iMCD。一种理论认为自身抗体刺激淋巴结内抗原递呈细胞(如滤泡树突状细胞和巨噬细胞等)释放炎症相关性细胞因子如IL-6、IL-1和/或TNF-a,几乎所有的类风湿性关节炎和15-30%的系统性红斑狼疮患者的淋巴结病理与iMCD类似。第二种理论认为是由于体内免疫系统的体细胞基因突变导致,如IL-6启动子的多行态性、NF-kB调控基因的突变、自然杀伤细胞的免疫无能或激活的炎症因子细胞溶解细胞毒T细胞等,这些因素导致了细胞因子风暴的发生和发展。

诊断

目前对CD尚无国际公认的统一的诊断标准。常遵循的诊断原则为典型病理结果,伴有或不伴有临床和/或实验室炎性指标的改变,排除感染性疾病、自体免疫性疾病和恶性肿瘤等可能与CD共存或交叉的疾病。

TAFRO综合征被认为具有独立特征的iMCD的一个预后差的亚型[19],临床症状更为严重,预后差。Noriko I 和合作者[20]总结分析后提出了一个诊断原则,患者有下列5联症:血小板减少(Thrombocytopenia)、胸/腹水(Anasarca)、发热(>38℃,Fever)、骨髓纤维化(Reticulin fibrosis)和淋巴结肿大和/或肝脾脏肿大(Organomegaly)[21, 22]。

单中心型CD以淋巴结肿大位于单一淋巴结结区为诊断标准,多中心型以淋巴结肿大超过一个淋巴结结区为原则。

CD治疗现状及进展

(1)UCD

对于UCD患者,外科手术全切除治愈率均在90%左右,但诊断性的部分性切除或不全切除,疾病的复发率在20%[1]。对于身体状况不宜手术或一些病灶不能完全切除的患者,可单纯放疗或联合放疗对许多病人仍然有效。

(2) HHV-8相关性MCD

HHV-8为MCD的致病因素,且HHV-8感染B淋巴细胞,使用利妥昔单抗(Rituximab,R)削减B淋巴细胞后能持久改善MCD的症状[23, 24],利妥昔单抗在HHV-8+ MCD患者中显示了卓越的疗效,即使复发后仍然会有效,HIV感染患者需要接受同期抗病毒治疗 [25-27]。

(3)iMCD

对于无症状或症状轻微的患者可以选择观察等待。糖皮质激素做为一线用药,有效率在56-70%,但完全缓解率仅在10%左右,且持续时间短[2, 28, 29]。但糖皮质激素具有改善临床症状快的特点,所以临床一般不用糖皮质激素进行单独治疗,常作为联合治疗方案中的一部分。iMCD患者无标准化疗方案,多基于非霍奇金淋巴瘤的治疗经验,最常采用CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)或CHOP样方案以及联合利妥昔单抗为目前最常使用的方案。疗效报道结果差异较大,缓解率在30-50%,效果不持久,复发率高,耐受性好[30]。

基于IL-6途径为靶点的生物治疗可以进一步提高疗效。IL-6抗体siltuximab在79名iMCD患者参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中疗效良好,结果显示:与安慰剂相比siltuximab治疗组有更高的缓解率(分别为34%和0%)和无病生存期[9, 31, 32]。基于此结果,iMCD是迄今为止该药在FDA获批的唯一适应证[33]。这类药物的缺点在于需要长期维持,费用高昂,停药后容易复发。IL-6R抗体toxisilitoxim也可做为选择之一,该药已经在日本批准上市。

对于糖皮质激素、化疗和生物治疗无效的iMCD患者,其他免疫调节或靶向抑制其他细胞因子的治疗有成功个案报道,如沙利度胺、来那度胺、TNF-a抑制剂、IL-1或IL-1受体单抗及硼替佐米等,这些个案报道为iMCD的未来研究和治疗提供了方向。

影响预后的危险因素

副肿瘤天胞疮[34]和肾功能损害[35]为CD的独立危险预后因素。余莉和合作者[36]进行单因素分析的结果研究中,提示多中心型、浆细胞亚型和贫血为严重影响无病生存率的独立预后因素。

CD研究和临床工作中存在的问题

缺乏大样本的临床、实验室检测、预后因素及治疗方案的比较,使CD尤其是iMCD的诊断、治疗和管理面临挑战,须要深入了解其临床特点、免疫表型、病理机制及治疗方向,有助于更准确的诊断和分型以及治疗方案的选择。

未来需要加深理解的临床问题:

(1)加深对疾病异质性发生发展的认识,对病理和临床表现进行精准性的归纳分类,建立评估项目和指标对iMCD进行危险预后分层。

(2)iMCD与自体免疫性疾病和炎症性疾病的鉴别指标和标准的确定,以减少误诊的发生。

(3)iMCD恶性转化因素或与其他疾病共存(POEMS、MG、IgG4、SLE、Sjogren综合征)的鉴别特征。

(4)缺少特征性的应用于临床的免疫标记物。

(5)无高效、标准及公认的治疗方案


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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2017-12-23 06:39

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