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医学科普

结直肠癌的用药是否应该做基因检测?

发表者:熊兵红 6333人已读

据文献报道,大约15%的结直肠癌中存在MSI现象,与无MSI特征的结直肠癌相比,其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同,中国结直肠癌诊疗规范(2015版)中提到II期结直肠癌患者的辅助化疗:建议有条件者检测组织标本MMR或MSI(微卫星不稳定性),如为dMMR(错配修复缺陷)或MSI-H(微卫星不稳定),不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。那结直肠癌化疗前应不应该做MSI基因检测呢?昆明医科大学第一附属医院胃肠与疝外科熊兵红

不仅应该检测MSI,还应该根据治疗需要检测RAS(KRAS、NRAS)、BRAF基因突变状态,以及VEGFR、ERCC1表达水平、UGT1A1*28/*6基因多态性等。

如图,结直肠癌的药物治疗可简单分为靶向治疗和化疗两种。刚才说的这些检测有的与靶向用药有关,有的与化疗用药有关,下面按这两种分开来说。

一、靶向治疗

用于结直肠癌的靶向治疗药物主要有针对EGFR的单克隆抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗)和针对VEGF的单克隆抗体(贝伐珠单抗、雷莫芦单抗),国内可供应用的主要有西妥昔单抗和贝伐珠单抗

1.西妥昔单抗、帕尼单抗

结肠癌与直肠癌的美国NCCN指南中,专家组强烈推荐所有诊断为Ⅳ期的转移性患者都应行肿瘤组织的RAS(KRAS、NRAS)及BRAF基因状态检测。在中国结直肠癌诊疗规范(2015版)中,推荐确定为复发或转移性结直肠癌的患者检测KRAS、NRAS、BRAF基因状态。

检测意义:①已知KRAS/NRAS突变的患者,均不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗,不管单药还是与化疗联合。

②大约5-9%的结直肠癌会出现BRAF基因的特异性突变(V600E),BRAF V600E突变的患者,无论采用何种治疗,预后均很差

这里补充说明一点:KRAS基因突变是结直肠癌发生的早期事件,故KRAS基因突变状态在原发肿瘤与转移肿瘤中表现为高度一致性。正因如此,KRAS/NRAS基因检测既可以选择原发肿瘤组织也可以选择转移灶组织。

2.贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是人源化的单克隆抗体,可以阻断VEGF(血管内皮生长因子)的生物活性,后者在肿瘤的血管生成过程中发挥了重要作用。通过检测VEGFR的表达水平,可以预估贝伐珠单抗的用药敏感性。

在这里说明一下,临床常用这两类靶向药物中的一种联合化疗,但是NCCN指南中不建议同时使用这两类靶向药。

二、化疗

目前,治疗晚期或转移性结直肠癌常用的化疗药物:5-Fu/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。

1、氟尿嘧啶类(5-Fu、卡培他滨)

检测MSI或者MMR可预测氟尿嘧啶类药物的疗效。

MMR基因是DNA错配修复基因,它的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的积累,导致微卫星不稳定(MSI)的发生。

在中国结直肠癌诊疗规范(2015版)中,建议有条件者检测组织标本MMR或MSI(微卫星不稳定性),如为dMMR(错配修复缺陷)或MSI-H(微卫星高不稳定性),不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。

另外,MSI或者MMR常用于筛检遗传性结直肠癌的一种:林奇综合征(Lynch综合征),因为楼主问到了MSI的检测,所以与之相关的Lynch综合征在后面一并介绍下。

2.伊立替康

检测UGT1A1*28、*6基因多态性可预测伊立替康用药的不良反应。

UGT1A1*28(6/7)和(7/7)基因型的个体,应用伊立替康时应选用剂量较低的化疗方案,以避免引起严重腹泻;携带UGT1A1*6等位基因的患者,4级中性粒细胞减少症的发生风险增加,应谨慎使用。

3.奥沙利铂

检测ERCC1表达水平可预估铂类药物的疗效。

ERCC1表达水平高的患者疗效较差,低表达水平者疗效较好。

三、Lynch综合征

遗传性结直肠癌发病率约占总体结直肠癌发病率的6%左右,包括遗传性非息肉性结直肠癌(Lynch综合征),家族性腺瘤性息肉病(FAP ),MYH相关性息肉病(MAP),黑斑息肉综合征,幼年型息肉病综合征,锯齿状肉病综合征等。

Lynch综合征是遗传决定的结肠癌中最常见的类型,大约占所有结直肠癌的2-4%。该遗传综合征是DNA错配修复基因(MMR)发生胚系突变的结果。通过基因测序确定MMR基因发生了胚系突变就可以确认Lyncn综合征。

Lynch综合征筛查方法:1.免疫组化检测MMR蛋白表达    2.微卫星不稳定性(MSI)检测

Lyncn综合征筛查人群:所有初诊年龄小于70岁或者70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者。

总的来说,决定是否进行靶向治疗时,我认为非常有必要做基因检测,一方面是为了节约钱,因为靶向药都比较贵,吃了治疗效果不好的靶向药本身就是一种浪费;另一方面,比起钱来说,更重要的是宝贵的治疗时机被浪费了,大家都知道,肿瘤治疗的早与晚有时候可能直接决定着治疗效果的好坏,在最佳的治疗时机却用了无效的药,这才是最该令人痛惜的事。

决定使用哪种化疗药物时,可以根据医生制定的治疗方案来灵活调整检测方案,不管是检测药物的疗效还是毒副作用,这些检测对于药物选择都是有帮助的。让每一位患者根据自身的基因型选择最适合他的治疗方案,这也就是肿瘤治疗个体化检测的实用价值所在。

本文是熊兵红医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2018-04-26 23:48

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