儿童迁延性细菌性支气管炎的相关鉴别诊断

迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis，PBB)是引起儿童慢性湿性咳嗽的主要原因。在澳大利亚的一个多中心研究，41%(346例)的慢性湿性咳嗽患儿经彻底检查后确诊为PBB。PBB是一种慢性持续性的传导气道的细菌感染，越来越被认为是全球儿科重要的疾病。最近，其被纳入了美国、英国和澳大利亚的主要儿科咳嗽指南。PBB是一种慢性咳嗽，咳嗽症状超过4周，抗生素治疗有效，无替代诊断的气道持续性细菌感染。PBB行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗可显示支气管分泌物增多和下呼吸道水肿。其病因并不清楚，但可能与以下因素有关，如上气道咳嗽综合征、气管软化、吸入或胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)。并且还需要与支气管哮喘、GER和慢性化脓性肺疾病(chronic suppurative lung disease，CSLD)等疾病相鉴别，现分别叙述如下。

1 PBB的病因

1.1上气道咳嗽综合征

由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要表现的综合征。上气道咳嗽综合征主要由变应性鼻炎、鼻窦炎的鼻腔分泌物倒流刺激咽部引起的咳嗽，也可能由冷空气直接刺激鼻腔、咽部咳嗽感受器而引起咳嗽。在PBB中有部分患儿合并变应性鼻炎、鼻窦炎，而且治疗变应性鼻炎和鼻窦炎可协助治愈PBB。如国内文献有8例抗生素治疗不能彻底痊愈，其中7例后续治疗鼻窦炎、变应性鼻炎等并发症后痊愈。从这些病例的特点来看，变应性鼻炎、鼻窦炎为其基础病因，由于长期的鼻后滴流或冷空气直接刺激气道，可以引起炎症迁延，向深部侵袭，引起PBB。

1.2气管软化

国内外文献均显示，PBB患者伴气管软化[3,4]。国内文献报道4/31例PBB患者有气管软化[3]。52/70例(74%)发现有气道软化。气管支气管软化症是由于呼吸道管腔纵行弹性纤维萎缩或气道软骨结构被破坏所致的管腔塌陷狭窄，是小儿反复喘息、感染和慢性咳嗽的重要原因。支气管镜检查可以发现气管或支气管呈动力性萎陷，重度软化的患儿管腔完全塌陷，气流受阻，则失去动力性萎陷的特征。有学者认为气道软化为PBB的病因，气道软化导致正常肺部的防御机制受损。正常情况下，用力呼气增加了气流速度，产生气流喷射，有利于气道分泌物的排出；病理情况下，软化的气管支气管段内陷，造成通气不畅，其结果是阻碍气道分泌物的排出，导致气道黏液清除缺陷。患儿无法清除吸入的口腔分泌物，导致气道的长期轻度感染或反复感染。

气道软化的儿童呼吸疾病的发生频率高、疾病的严重度也高，而且有恢复延迟的趋势。而且有气管和支气管软化的迁延性细菌性支气管炎患儿出现咳嗽、嘈杂的呼吸和复发性喘鸣音。国内学者的研究中，22例(44%)发现气道畸形，包括7例(31.8%)喉软化，3例(13.6%)气管软化，9例(40.9%)支气管软化，2例(9.1%)喉和支气管软化、1例(4.5%)气管和支气管软化症。有气管软化的PBB患者年龄(8个月，范围5～12个月)较无软化的PBB患者(12个月，范围7.25～16.75个月)年龄小，差异有统计学意义(P<0.05)。气管软化患者中喘鸣较为常见。

也有研究发现，104例PBB患儿和对照组的气管软化和/或支气管软化发生率相似，PBB组71/104例(68%)，对照组26/52例(53%)，二者比较差异无统计学意义(P＝0.068)[8]。在某些情况下反复细菌感染或反复毛细支气管炎也可能导致气管或支气管软化损伤，因此气管软化可能是反复感染引起的结果。但多数认为气道软化为PBB的病因。

也有研究认为腺病毒可能与PBB发病有关。研究发现，PBB组较对照组具有更高的腺病毒的阳性率，PBB组下呼吸道中性粒细胞明显增加，更易分离出腺病毒，PBB组的腺病毒高分离率，提示病毒可能在PBB发病中起一定作用。这说明腺病毒感染可能是损害黏膜，引起气道的慢性炎症。

有研究发现，PBB患者104/104例(100%)的支气管肺泡灌洗液存在常见的细菌病原，而对照组只有19/52例(39%)，其差异有统计学意义(P<0.001)[8]。该研究还发现2组中流感嗜血杆菌是最常见的细菌病原。患PBB的参与者50%有2种以上细菌的菌落计数在107 cfu/L以上。也有研究对50例怀疑PBB的慢性湿性咳嗽患儿的支气管肺泡灌洗液进行细菌培养，其中41例(82%)获得阳性培养结果，16例(39%)分离出2种以上的细菌，常见的细菌为流感嗜血杆菌(25例)、卡他莫拉菌(14例)、金黄色葡萄球菌(11例)和肺炎链球菌(8例)。

1.3吸入或GER

吞咽功能障碍有关的解剖异常(如腭裂、喉裂)及吞咽功能障碍有关的各种神经和神经肌肉疾病均可引起吸入，可以是液体的吸入或小颗粒物质的吸入。GER是慢性咳嗽的常见病因。吞咽功能障碍或GER引起的吸入可以同时存在，也可以单独发生。反复小量的吸入和GER可能是PBB的病因。一方面，GER可以引起反射性气道分泌物增多，另一方面，GER或吸入也可能损害气道黏膜，这些均可能是PBB的病因。吸入还可以继发细菌感染。而长期咳嗽、喘息和有嘈杂的呼吸是PBB的临床特点，也经常是GER的表现，GER也常引起反复下呼吸道感染。因此PBB小婴儿中，有可能存在吸入的因素。

2鉴别诊断

PBB的诊断标准如下：慢性湿性咳嗽>4周；支气管肺泡灌洗液呼吸病原菌培养阳性，并且集落形成单位密度≥107 cfu/L，无血清学或聚合酶链反应(PCR)的百日咳杆菌或肺炎支原体感染实验证据，口服抗生素(阿莫西林－克拉维酸钾)2周后咳嗽完全缓解。支气管纤维镜及支气管肺泡灌洗液的获得在社区或二级医院不易进行，而且近期的抗生素使用(在1个月内)可导致培养阴性。因此临床的诊断标准将支气管肺泡灌洗液中的病原菌培养改为无其他慢性肺部疾病的症状或体征，或缺乏提示有咳嗽的另一种特殊原因。PBB每年发作超过3次称为反复的PBB。PBB的诊断曾存在争议，目前认为有PBB的存在。但也有学者认为PBB的诊断并非特异，PBB的临床诊断标准和治疗建议将导致不必要地过度使用抗生素。多数学者认为PBB可能被低估和误诊。

在诊断PBB时需要与一些疾病鉴别，如临床医师需要从难治性喘息患儿中，寻找PBB的可能，也要从反复发作或对抗生素无反应的患儿中寻找基础疾病。分述如下。

2.1支气管哮喘

这些患儿的症状与婴幼儿和学龄前儿童哮喘以及软化患儿相似，家长常诉有喘息，可能被误诊为严重顽固或难治性支气管哮喘[8]。实际上PBB患儿肺内多闻及痰鸣音，为气道内分泌物增多所致。纤维支气管镜和支气管肺泡灌洗可以帮助诊断PBB，排除支气管哮喘。PBB时支气管镜检查可发现支气管分泌物增多和下呼吸道水肿，支气管肺泡灌洗液以中性粒细胞为主的炎症和细菌感染的存在，这一特点可帮助与支气管哮喘鉴别。

2.2吞咽功能障碍或GER

吞咽功能障碍或GER可引起反复、小量的吸入。反复、小量的吸入一方面可能是PBB的病因，另一方面并不是所有吸入和GER均有气道的慢性炎症。GER可引起慢性咳嗽、反复肺炎、哮喘、支气管扩张。小婴儿GER时的咳嗽、呼噜声，与PBB临床有共同之处，因此需要食管下端pH值检测来鉴别。

2.3腺病毒肺炎后闭塞性细支气管炎

腺病毒感染可能损害气道黏膜的纤毛清除系统，引起PBB，重症腺病毒肺炎也常引起闭塞性细支气管炎[18]，二者共同之处是感染后慢性咳嗽、咳痰，闭塞性细支气管炎常有呼吸困难、三凹征，肺内有喘鸣音和湿啰音，肺CT常可见马赛克灌注、肺不张、支气管扩张表现。而PBB很少有呼吸困难和三凹征，肺CT也缺乏诊断闭塞性细支气管炎的特点。

2.4原发性纤毛运动障碍

起病早，临床以反复窦肺感染为特征，表现为出生后或出生后不久慢性湿性咳嗽、脓痰多、喘息。也有患儿在婴儿期出现顽固的咳嗽喘息，肺部有大量痰液。早期未发展为支气管扩张时，与PBB很难鉴别，这时往往需要基因学的证据来诊断原发性纤毛运动障碍，或者抗生素治疗疗效差，易反复发作的慢性湿性咳嗽需要进一步寻找基础疾病(如原发性纤毛运动障碍)的存在。

2.5 CSLD

近年来CSLD用来描述一组具有慢性支气管扩张的临床特点，但影像学缺乏支气管扩张证据的肺部疾病。CSLD的支气管肺泡灌洗液特点与PBB和支气管扩张相似。PBB和CSLD可能代表一个连续的慢性化脓性气道疾病，PBB可能是CSLD或支气管扩张的先兆。PBB与CSLD的区别在于对多个疗程的抗生素治疗无反应，儿童PBB反复治疗"失败"应该更多考虑到CSLD或支气管扩张症[21]。CSLD常存在复发的或慢性湿性咳嗽，而且对4周的口服抗生素无反应，但对静脉滴注抗生素有效。CSLD常反复恶化，有时伴有其他症状和体征(如生长落后、杵状指/趾、胸壁畸形和/或听诊爆裂音)。

2.6原发免疫缺陷病

如体液免疫缺陷病常易引起反复肺炎、支气管炎、慢性化脓性疾病。在一项支气管扩张患儿大样本病例(131例)研究中，B淋巴细胞疾病占73%，其中IgG缺乏占病例总数的2/3，T淋巴细胞疾病(高IgE综合征、共济失调毛细血管扩张症)仅占7%。因此在治疗不反应的PBB，一定要查免疫功能，甚至基因检测来排除免疫缺陷病，尤其是体液免疫缺陷病。

2.7囊性纤维化

由于囊性纤维化电导跨膜调节因子的缺陷，改变了气道表面和黏膜下腺体的生理功能，使钠离子重吸收增加，随之而来的是水分泌减少，纤毛外液体吸收增加，这些可导致分泌物脱水，黏稠度增大。纤毛上黏液的黏滞性增加使黏液纤毛的清除功能下降，不能有效清除吸入的微生物。常引起肺部的持续性细菌感染，而金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌是常见的细菌病原，临床表现为反复咳嗽或慢性咳嗽，咳脓性痰，持续性肺疾病时影像学可出现过度通气、肺不张、黏液栓塞征象，重者可出现支气管扩张和囊泡形成。可行汗液试验，汗液中氯离子增高可协助诊断囊性纤维化，进一步可行基因检测诊断囊性纤维化。

PBB如果不及时治疗，多可发展为CSLD或支气管扩张。应重视及时诊断和治疗PBB。PBB和支气管扩张可以为同一疾病的两端，即同一疾病的不同阶段，因此慢性湿性咳嗽患儿需要密切监测其病情发展过程。澳大利亚研究显示，13/161例(8%)PBB患儿在2年的研究期间被诊断为支气管扩张。研究发现，PBB每年发作>3次、下呼吸道为流感嗜血杆菌感染是发展为支气管扩张的危险因素。

总之，PBB是儿童慢性湿性咳嗽的常见病因之一，应该引起临床儿科呼吸专业医师的重视。在遇到顽固喘息时，一定注意是否为PBB。在临床诊断的PBB患者，一定要注意其对抗生素的反应，如果湿性咳嗽对抗生素治疗无反应或治疗后易复发，需要进一步检查，如血常规、免疫球蛋白、细胞免疫功能、呼吸道黏膜纤毛的结构和摆动频率、汗液试验、喉镜、食管下段pH值监测和高分辨率CT等检查，以排除其他病因，如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、免疫缺陷病或异常吞咽和吸入问题。