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论文摘抄

大肠癌靶向治疗进展

发表者:孙衍伟 人已读

结直肠癌靶向治疗的新进展1


中山大学肿瘤防治中心化疗科 徐瑞华 骆卉妍
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。 2004 年美国约有 146940 例病人诊断为结直肠癌, 56730 例死于该疾病 [1] 。国内结直肠癌的发病率也呈逐年上升趋势,男女性结直肠癌发病率均位居第三。尽管结直肠癌有 40% ~ 50% 的患者可通过手术治愈,但其余的患者会发生转移或复发并最终死于本病。近 40 年来,结直肠癌的化疗以氟尿嘧啶类药物( 5-FU )为主体,而近几年新化疗药物的出现,特别是伊立替康( Irinotecan )、奥沙利铂( oxaliplatin ),无论是单用还是与 5-FU 为基础的方案联合应用,都显著地提高了结直肠癌特别是晚期病人的有效率,生存得到改善。但是晚期结直肠癌患者的中位生存时间仍不到 2 年。由于化疗缺乏选择性而经常伴随出现不同程度的毒性,影响了病人的生活质量。分子靶向药物在结直肠癌的治疗中显示出了很好的疗效,包括大分子的单克隆抗体和小分子的 Tyrosine Kinase 抑制剂。 2004 年,美国食品和药品管理局( FDA )正式批准两种靶向药物上市:一是抗血管内皮生长因子( VEGF )的单克隆抗体, Bevacizumab( 商品名 Avastin) ;二是抗表皮生长因子受体 (EGFR) 的单克隆抗体, Cetuximab(C - 225) 。这两种靶向药物已在晚期结直肠癌的治疗中取得了可喜的结果。
一、血管内皮生长因子( VEGF )及其受体( VEGFR )
血管发生,即新生血管形成的过程,被认为是肿瘤生长的关键因素,不仅为肿瘤提供营养和氧气,更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的的通路。早在 1971 , Folkman J 等就首次提出肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点 [2] 。由 Hurwitt 等完成的一项大型随机 Ⅲ 期临床试验证实,结直肠癌是第一种应用抗血管生成治疗能延长病人生存率的实体肿瘤 [3] 。
血管内皮生长因子 (VEGF) 是目前发现的最为强大、专一的刺激血管内皮细胞增生的因子,在大多数肿瘤中起正调节作用,包括结直肠癌 [4] 。研究表明, VEGF 与肿瘤侵袭性,微血管密度增加,疾病转移与复发及预后不良有密切关系 [5,6] 。 VEGF 家族由 6 种糖蛋白组成,包括 VEGF-A , -B , -C , -D , -E 和胎盘生长因子,其中 VEGF-A 是血管系统形成的主要和最关键的调节因子,其表达受细胞分化、转化及氧浓度的调节 [7] 。 VEGF 选择性直接作用于血管内皮细胞膜上的三种 Ⅲ 型酪氨酸激酶受体 (VEGFR-1/Flt-1 、 VEGFR-2/KDR/Flk-1 和 VEGFR-3/ Flk-4) 及两种复合受体( neuropilin-1/NP1 , neuropilin-2/NP2 ),通过与 VEGF 受体和 / 或复合受体结合,形成二聚体,受体酪氨酸激酶激活,促使底物磷酸化而产生化学趋化性、促进细胞分裂、机动蛋白重组、内皮细胞增值、提高血管通透性、改变细胞外基质的作用 [8-10] 。 VEGFR-2 是血管生成的主要调控分子,具有明显的化学趋化和促分裂作用,与血岛、血管生成和造血有关,而 VEGFR-1 主要在内皮细胞排列形成管腔时发挥作用。 VEGFR-3 表达于淋巴管内皮细胞,与淋巴结的转移密切相关。它们之间高效特异地结合,刺激血管发生和生长,同时增加血管通透性,促进血管内血浆蛋白等物质外渗,为血管内皮细胞地迁移、毛细血管网的形成提供了良好基质 [11,12] 。 VEGF 表达受多种因素调控,包括其他血管生成因子、细胞因子、缺氧及许多原癌基因。 VEGF 的下游信号转导也很复杂,可激活 Ras-Raf-ERK , Src-FAK , AKT-mTOR 及 small G- 蛋白 -eNOS 等转导途径。 VEGF 及其受体在许多肿瘤中均有显著的高水平表达。 VEGF 参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的,抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长。基于以上研究以及在正常组织表达低水平, VEGF 成为抗肿瘤治疗的一个独特新靶点。
(一) Bevacizumab
Bevacizumab( 商品名 Avastin) 是一种针对血管内皮生长因子 (VEGF) 的 149-KD 的重组人类单克隆 IgG1 抗体,由 93 %人类结构域和 7 %的鼠类衍生结合域组成。 Bevacizumab 能选择性地抑制 VEGF ,从而阻止 VEGF 与 VEGFR-1 、 VEGFR-2 受体结合而激活,抑制血管形成。临床前老鼠动物模型证实该分子抗体能直接抑制 VEGF ,阻止嫁接在老鼠身上的人类肿瘤生长,减少肿瘤的大小和数目。而且,联合应用抗 VEGF 抗体与化疗要比单用化疗或单用抗 VEGF 抗体更能增加嫁接人类肿瘤的裸鼠的活跃性 [14] 。
Ⅰ 期临床试验研究发现, Bevacizumab 有很好的耐受性。几种少见的副作用有瘤内出血,肺栓塞,外周静脉血栓形成等。常见的毒性反应是收缩期高血压,蛋白尿,轻度的输液反应等 [15] 。
Kabbinavar 等 [16] 进行了 Ⅱ 期随机临床试验,比较 Bevacizumab+5-FU/LV 和单用 5-FU/LV 用于转移性结直肠癌,结果显示低剂量 (5mg/kg) 和高剂量 (10mg/kg) Bevacizumab+5-FU/LV 均比单用 5-FU/LV 有效率高 ( 对照组 17%, 低剂量组 40%, 高剂量组 24%) ,至进展时间更长 ( 对照组 5.2 月,低剂量组 9.0 月,高剂量组 7.2 月 ) ,中位生存期更长 ( 对照组 13.8 月,低剂量组 21.5 月,高剂量组 16.1 月 ) ,且低剂量组高于高剂量组。这项研究发现,尽管接受 Bevacizumab 治疗的病人发生出血,高血压及血栓形成的可能性要高于单用化疗的病人, Bevacizumab 加入化疗还是有良好的耐受性。
Hurwitz 等 [17] 进行了一项随机的 Ⅲ 期临床研究, 900 例病人随机分为两组, IFL+ Bevacizumab 组与 IFL+ 安慰剂组,两组有效率分别为 45% 和 35% ,有效持续时间 10.4 月和 7.1 月,无进展生存期( PFS ) 10.6 月和 6.2 月,中位生存期( OS )分别为 20.3 月和 15.6 月。不良反应 Ⅲ ~ Ⅳ 度的出血分别为 3.1% 和 2.5% ,血栓栓塞分别为 19.3% 和 16.1% , 3 度蛋白尿均为 0.8% , 3 度高血压分别为 10.9% 和 2.3% 。研究结果显示, Bevacizumab 联合 IFL 化疗方案用于一线治疗晚期结直肠癌能延长总生存率和无瘤生存率,提高客观有效率和缓解时间。正是由于这一研究, 2004 年 2 月 26 日美国食品和药品管理局( FDA )正式批准 Bevacizumab 上市,用于一线治疗晚期结直肠癌。
另外 Bevacizumab 联合其他化疗方案如 FOLFOX4 和 XELOX 也在进一步研究之中。 E3200 研究中,对伊立替康( Irinotecan )耐药的结直肠癌病人随机接受 FOLFOX4 + Bevacizumab , FOLFOX4 , Bevacizumab 单药治疗 [18] ,结果显示 FOLFOX4 + Bevacizumab 组有效率、疾病无进展时间、总生存时间均优于其余 2 组。 E3200 研究证实 Bevacizumab 能显著提高 FOLFOX 方案的有效率,使接受 Bevacizumab + FOLFOX 方案二线治疗的病人从生存上获益。 2006 年 ASCO 会议报道的最新资料显示, E3200 研究中 Bevacizumab 减量 50 %( 5mg/kg )疗效不受影响 [19] 。
Hochster 等 [20] 的研究 (TREE-1 和 TREE–2 研究 ) 比较了 FOLFOX , bFOL , CapeOX ,以及 FOLFOX+Bevacizumab , bFOL+Bevacizumab , Bevacizumab +减量的 CapeOX ( Cap 850 mg/m2 bid ), 2006 年 ASCO 会议最新结果显示, Oxaliplatin 联合 Cap/ 氟尿嘧啶的化疗方案加上 Bevacizumab 能显著改善有效率( RR )及疾病无进展时间( PFS ),治疗相关毒副作用可接受,且无未预期毒副反应发生 [21] 。 2006 年 ASCO 会议报道另一项大型的随机 Ⅲ 期临床研究的初期安全性分析, 1915 例晚期结直肠癌患者接受 FOLFOX 、 CAPOX 、 FOLFIRI 、 Capecitabine 联合 Bevacizumab 作为一线治疗方案,结果显示 Bevacizumab 联合这几种化疗方案的耐受性与之前 III 期临床研究报道的一致,疗效和生存有待于进一步观察 [22] 。
Bevacizumab 在晚期结直肠癌治疗的重要性被 Dr. Len Saltz 等 [23] 完成的 BOND-2 研究进一步证实。该实验是在 BOND-1 研究的基础上进行的,目的是研究两种抗体联合应用的可行性及疗效。伊替立康治疗失败的晚期结直肠癌患者随机分为两组,分别为 Bevacizumab + Cetuximab 和 Bevacizumab + Cetuximab+ 伊替立康,结果证实 Bevacizumab 与 Cetuximab 联合是可行的,且与 BOND-1 研究结果相比,加入 Bevacizumab 能显著延长中位 TTP 。
目前在北美及欧洲各有一个大型的 III 期临床试验( CALGBC08 , AVAN )正在进行,目的是应用化疗联合 Bevacizumab 来进行辅助治疗,目前已基本完成病例入组。此外,有学者尝试把 Bevacizumab 用于新辅助治疗中。 B. Gruenberger [24] 等在 2006 年的 ASCO 会议中报道了 22 例有潜在治愈机会的转移性结直肠癌患者术前接受 6 程 Bevacizumab 联合 XELOX 方案(双周重复)化疗,术后再接受 6 程辅助化疗,结果显示潜在根治术包括肝切除术术前术后均可应用 Bevacizumab ,而不增加术中出血、创口延迟愈合、影响肝脏再生等副作用。
以上研究结果证实联合 Bevacizumab 能提高结直肠癌的一线、二线化疗方案的疗效,同时与第二种作用机制不同的分子靶向制剂,如 Cetuximab 联合,可以进一步提高疗效。这一药物的临床应用,明显的提高了晚期结直肠癌病人的生存期及提高了生活质量,并有可能推向辅助治疗,提高结直肠癌病人的治愈率。
(二) PTK787/ZK222584
PTK787/ZK222584 ,是一种通过抑制 VEGF 受体的酪氨酸激酶达到抗血管和淋巴管生成的新型酞嗪类的小分子口服化合物。早期的研究证实 PTK787/ZK222584 是一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂。它主要作用在于抑制 VEGFR-1 和 VEGFR-2 ,对 VEGFR-3 、 c-KIT 和 PDGFR-β 也有抑制作用。通过在受体的酪氨酸激酶水平抑制 VEGF 所引导的信号通路。 PTK787/ZK222584 可中断下游的 VEGF 的激活途径。更重要的是,早期的临床前研究证实, PTK787/ZK222584 有抗血管生成和抗肿瘤的作用。 Ⅰ 期研究显示了该药的抗癌活性和良好的耐受性 [25] 。一项研究药物代谢动力学的 Ⅰ 期研究观察到, 15 例结肠癌肝转移的患者用 PTK/ZK 达 1200mg/d 而未出现剂量限制性毒性 [26] 。
除了单药应用的研究结果外, PTK/ZK 与化疗联合治疗转移性结直肠癌的临床研究也获得了较好的有效性和稳定性,其中包括与 FOLFOX 和 FOLFIRI 方案的联合 [27,28] 。在这些研究的基础上,两项大型的 Ⅲ 期临床研究正在开展。 CONFIRM-1 [29] 评价 FOLFOX-4 联合 PTK/ZK ( 1250mg/d )对比 FOLFOX-4 加安慰剂一线治疗转移性结直肠癌的疗效。初步分析结果发现 PTK/ZK 可改善疾病无进展时间,但差异无统计学意义。 PTK/ZK 不良事件与其他血管内皮生长因子抑制剂相似,但与安慰剂比较并没增加出血和肠穿孔。 CONFIRM-2 研究 PTK/ZK 联合 FOLFOX-4 对比 FOLFOX-4 加安慰剂在一线伊替立康治疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效。 2006 年 ASCO 会议报道了中期分析结果, PTK/ZK 联合 FOLFOX-4 方案可显著改善 PFS ( 5.5 月 vs. 4.1 月; HR: 0.83 ; P =0.026 ),且血清 LDH 增高的患者有效率增高更明显 [30] 。
(三) SU011248
SU011248 是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要作用于 VEGFR-2 和 PDGFR-β ,除了抗血管生成作用外 , 还有抗细胞增殖的活性。体外实验证实, SU011248 能抑制配体依赖的 VEGFR-2 和 PDGFR-β 磷酸化 , 减少内皮细胞和成纤维细胞的增殖磷酸化。应用 SU011248 治疗嫁接肿瘤的动物(鼠),在表达 VEGF-2 和 PDGFR-β 的肿瘤细胞中可观察到 VEGF 和 PDGFR 的磷酸化以及下游区的信号传导明显受抑 [31] 。 Ⅰ 期临床研究显示,每日给药 50mg, 在体内维持活性的时间超过 12 h。主要的毒副作用有血小板减少、嗜中性白细胞减少症、疲乏无力、呕吐、腹泻、粘膜炎和皮肤及毛发颜色的变浅。最严重的副作用是肿瘤坏死导致的腹膜炎 [32] 。 SU11248 在 Ⅰ 期临床试验中显示了较好的应用前景 , 由于其对肿瘤血管信号转导 PTK 系统的多条通路均有阻断作用。在 Ⅱ 期临床试验中也显示了较好的治疗效果。
(四) Celecoxib
Celecoxib 是一种选择性的环氧合酶- 2 ( COX-2 )抑制剂,首先被应用于类风湿关节炎和骨关节炎。近年来人们逐渐发现 Celecoxib 有抗血管生成和阻断肿瘤细胞生长的作用 [33] 。基于以上发现,人们开始了 Celecoxib 联合标准的化疗方案治疗晚期结直肠癌的研究 [34 - 35] 。但最近的一项 Ⅱ 期临床研究联合 Celecoxib 与 IFL 方案治疗期结直肠癌患者,结果并未显示加用 Celecoxib 能提高疗效 [36] 。
(五) SU5416
SU5416 是作用于 VEGFR 的酪氨酸激酶系统,研究显示 SU5416 能抑制肿瘤转移、微血管形成和细胞增殖。临床 Ⅰ/Ⅱ 期研究对于 SU5416 在结直肠癌治疗中显示较好的应用前景。但是一个 SU5416 联合 IFL 的化疗方案和 IFL 方案的 Ⅲ 期临床研究显示未见显著性差异 [37,38] 。
二、表皮生长因子受体 (EGFR)
表皮生长因子受体 (EGFR) 是原癌基因 cerbB1(HER1) 的表达产物,是一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面传感器,广泛分布于哺乳类动物的细胞膜上。 EGFR 家族包括 EGFR ( ErB1/HER1 )、 ErbB2(HER2/neu) 、 ErbB3(HER3) 、 ErbB4(HER4) 等 4 个成员。 EGFR 是一种细胞膜糖蛋白,由一个细胞外配体结合区域,一个亲脂跨膜区域,和一个细胞内具 ATP 依赖的 酪氨酸激酶特征区域组成。 EGFR 基因定位于 7p11-13 ,包含 26 个外显子,长约 110kb ,所编码的蛋白质为 Ⅰ 型跨膜酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine protein kinase , TPK) 生长因子受体,相对分子质量为 170×10 3 。 EGFR 的几个内源性配体中最重要的活化性配体是表皮生长因子( EGF )和 转化生长因子 ( TGF-α) 。 EGFR 与其相应配体结合后,受体的 TPK 被激活, TPK 在细胞内激活信号传递系统,刺激细胞生长与增殖。目前研究较为明确的主要有两条途径:一条是 Ras→Raf→MAPK 途径 , 通过 c-jun 、 c-fos 将信号传导至核内激活 AP-1 ,和增殖激活有关;另一条是 PI 3 K→PKC→IKK 途径,使 I κ B α 磷酸化后导致 NF κ B 移位至核内,将胞外信号最终传导至核内,与细胞移动性的增强有关 [39,40] 。 EGFR 是一个跨膜受体 , 与一系列复杂、重要的生物进程如细胞生长、分化和增殖有关。 EGFR 过度表达见于包括消化系肿瘤在内的人类多种恶性肿瘤,并和肿瘤的发生、发展、增殖、转移以及血管形成密切相关, EGFR 或其配体表达增加与预后差亦有关 [41,42] 。 65% ~ 70% 的人类结肠癌中有 EGFR 表达 [43] 。 EGFR 过表达的可能机制包括基因扩增、转录上调或 EGFR 蛋白表达衰减 , 与 HER2/neu 过表达大多数继发于基因扩增不同, EGFR 过表达和基因扩增无关 [44] 。研究表明,作用于 EGFR 的单克隆抗体,通过和 EGFR 的胞外结构域结合,阻断 EGF 和 TGF-α 与 EGFR 的结合,从而阻断了 TPK 系统的激活 , 能抑制肿瘤细胞 EGFR 的过度表达,抑制由 EGFR 和激活的配体引起的细胞增值 [45,46] 。
(一) Cetuximab
Cetuximab(C225) 是一抗表皮生长因子受体 (EGFR) 的 IgG1 人鼠嵌合的单克隆抗体 , 对晚期结直肠癌显示有良好的疗效。 Cetuximab 可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的 EGFR 特异性结合,并竞争性阻断 EGFR 和其他配体的结合,通过对与 EGFR 结合的酪氨酸激酶( TKP )的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移,抑制细胞修复和血管发生,诱导癌细胞的调亡。
在动物模型实验中,研究证实,单用 Cetuximab 可有效的抑制试管内 EGFR 阳性肿瘤细胞的增殖及嫁接肿瘤模的肿瘤生长。临床前研究发现,单剂量应用 Cetuximab 可抑制细胞生长, Cetuximab 与化疗药物如顺铂、紫杉醇、伊立替康、阿霉素等联合有协同作用,可提高化疗药物的活性 [47,48] 。基于以上结果, Saltz [49] 等进行了一项 Ⅱ 期临床研究, C225 联合伊立替康 (CPT-11) 用于治疗 5-FU 和 CPT-11 治疗失败后的表达 EGFR 的难治的结直肠癌患者。 120 例转移性结直肠癌患者加用 C225 治疗,而 CPT-11 仍用原剂量,发现治疗有效率和病情稳定率 (SD) 明显提高,分别达到 22.5% 和 26.7% ,中位生存期 6.4 月。这些患者中大部分 (72%)EGFR 呈阳性。不良反应包括过敏反应、毛囊炎、腹泻、乏力和皮疹。结果表明, Cetuximab 能克服 CPT-11 的抗药性。 Saltz [50] 等接着进行了另一项应用 C225 单药治疗 EGFR 表达阳性且对 5-FU 和 CPT-11 治疗耐药的结直肠癌患者的研究, 57 人接受单药 C225 治疗, 9% 病人获得 PR , 31 %病人疾病稳定或好转,主要的副作用是过敏反应、乏力、嗜睡,以及与 HER-1/EGFR 抑制作用有关的唑疮样皮疹。结果显示了单药 C225 在结直肠癌治疗中的有效性。
Cuningham 等 [51] 报道的一项欧洲的大型多中心临床研究( BOND-1 )证实了 C225 在结直肠癌中有效性。这项研究的目的是评价 C225+CPT-11 和 C225 单药用于 CPT-11 耐药的晚期结直肠癌患者客观有效率。 576 例患者随机分两组: A 组使用 C225 同时加用 CPT-11 ; B 组单用 C225 ,失败后再联合 CPT-11 。结果显示联合用药组( A 组)有效率明显高于单药组( B 组)( 22.9%vs 10.8 %, P =0.007 ),中位疾病进展时间 A 组也有明显优势 (126 天 vs 45 天, P <0.001) 。但 A 组无生存优势(中位生存期为 8.6 月 vs 6.9 月, P =0.48 )。与治疗相关的不良反应的主要是腹泻、乏力和皮疹。值得一提的是,临床前试验中观察到 EGFR 的阳性率越高,抗 EGFR 治疗的效果越好,但详细的分析 Saltz 和 BOND 的临床研究并不能证明 EGFR 的表达水平与治疗反应有明确联系。
以上研究结果证实, Cetuximab 无论是单药或联合伊替立康均可获得很好的临床疗效,因此 2004 年 Cetuximab 在美国和欧洲被批准用于晚期结直肠癌的二线治疗。 2006 年 ASCO 会议报道一项大型多中心国际性研究( MABEL ) [52] , 7 个国家 1618 例伊替立康治疗失败的晚期结直肠癌患者分别采用 3 个治疗方案, Cetuximab +伊替立康 A : 125 mg/m 2 weekly , B : 180 mg/m 2 q 2 wks ,或 C : 350 mg/m 2 q 3 wks , 12 周 PFS 率为 A : 60% ; B : 60% ; C : 63% ;总 PFS 率:
61% , 24 周 PFS 率为 A : 29% ; B : 32% ; C : 39% ;总 PFS 率 34% 。中位生存时间为 9.2 个月。结果显示,各方案的 PFS 相似,生存时间与之前的报道相同。 MABEL 研究广泛的证实了之前的研究中 Cetuximab 联合伊替立康方案的有效性和安全性。
Cetuximab 在挽救治疗的价值已被证实,但他在一线治疗中的作用正在研究中。 2005 年 ASCO 报道了一项 Ⅱ 期临床研究, Cetuximab 联合 FOLFOX4 作为一线方案治疗 EGFR 表达阳性的转移性结直肠癌患者, CR 率为 9 %, PR 率为 63 %,中位 PFS 时间为 12.3 月, 3/4 级的白细胞减少症、腹泻、神经毒性、皮疹的发生率较低 [53] 。最近 Folprecht G [54] 等报道了一项研究,观察 Cetuximab 联合 irinotecan/5-FU/LV 作为一线治疗方案治疗 EGFR 表达阳性的转移性结直肠癌的安全性, 3~4 级的腹泻、皮疹发生率分别为 29 %、 38 %,有效率为 67 %,中位 TTP 为 9.9 个月,中位生存时间为 33 个月。
2006 年 ASCO 会议报道了多个有关 Cetuximab 在晚期结直肠癌一线治疗的研究。 III 期临床研究 CALGB 80203 [55] 将初治的晚期结直肠癌患者随机分为 4 组, FOLFIRI (A) ; FOLFIRI + Cetuximab (B) ; FOLFOX (C) ; FOLFOX + Cetuximab (D) ,初期结果显示 A 组与 C 组疗效相似,加入 Cetuximab 的 B 组和 D 组有效率提高,目前未显示出无疾病进展时间和疗效持续时间有差异。 M. Borner 等 [56] 的一项随机 II 期临床研究比较 XELOX 联合 Cetuximab 方案与 XELOX 方案,有效率( PR )为 53 % Vs.33 %,安全性两组均较好,结果证实 Cetuximab/XELOX 方案是一线治疗晚期结肠癌可供选择的有效方案。此外还有多个方案包括 Cetuximab 联合 CCI(capecitabine + irinotecan) , Cetuximab 联合 CCO (capecitabine + oxaliplatin) , Cetuximab 联合 FOLFOX6 , Cetuximab 联合 XELOX 等一线治疗晚期结直肠癌的研究正在进行中 [56-58] 。尽管这些研究的最后结果还须进一步观察总结,但从初步的分析结果可看出, Cetuximab 联合方案有很好的有效性和耐受性,是晚期结直肠癌的一线治疗的新策略。
此外, Cetuximab 联合 FOLFOX4 方案作为结直肠癌的术后辅助治疗的随机的 Ⅲ 期临床试验正在进行当中。这些研究将为我们提供更多关于 Cetuximab 治疗结直肠癌的信息。
(二) ABX-EGF
ABX-EGF 是一种完全人源化的单克隆抗体,与 EGFR 有高亲和力,能阻断 EGF 和 TGF-α 与 EGFR 的结合,抑制 EGFR 磷酸化下调细胞表面受体的表达,抑制肿瘤细胞的增殖。该抗体对 EGFR 过表达的肿瘤疗效显著,且可增强多种细胞毒药物的活性 [59] 。
根据临床前实验 ABX-EGF 在体外模型中的抗肿瘤活性, Meropol 等 [60] 进行了一项 Ⅱ 期临床实验, EGFR 表达阳性且伊替立康或奥沙利铂联合氟脲密度治疗失败的结直肠癌患者应用 ABX-EGF 治疗。 148 名患者入组, 15 人( 10.1% )获得 PR , 54 人( 36.5% ) SD 。 90 %以上的病人有不同程度的痤疮样皮疹,但只有 3 % ≥3 度。此外,其他的研究,包括单药 ABX-EGF 治疗难治性结直肠癌, ABX-EGF 联合化疗的临床实验等也都在进行当中。
( 三 ) Erlotinib
Erlotinib(OSI-774 , Tarceva) 是一种高特殊性的、可逆的、 ATP 竞争的口服 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。 Ⅰ 期临床实验已证实每日周期性服用 Erlotinib 的可行性和安全性 [61] 。与其他的 EGFR 抑制剂相似, Erlotinib 常见的毒性包括轻到中度的痤疮样皮疹、腹泻、呕吐等。 Ⅰ 期临床试验中可观察到 Erlotinib 对结直肠癌患者有一定的疗效, Erlotinib 治疗结直肠癌患者的 Ⅱ 期临床试验也开始进行。在一项 Ⅱ 期临床试验,治疗失败的 30 例转移性结直肠癌患者每天服用 Erlotinib150mg/d , 32 %的病人疾病稳定( SD ),但没有观察到有效率 [62] 。而 Keilholz 等在 2005 的 ASCO 会议上报道了 Erlotinib 作为二、三线治疗转移性结直肠癌的研究,初步结果 8 %病人取得 PR , 33 %病人疾病 SD ,最后结果有待进一步观察 [63] 。 Erlotinib 联合化疗治疗结直肠癌患者的研究也在进行中。 Messersmith [64] 等将 Erlotinib 与 FOLFIRI 方案联合,但该实验最终因毒性太大而被迫终止。
( 四 ) GW572016
GW572016 (Lapatinib) 是一种口服的可逆性酪氨酸激酶抑制剂,主要作用位点为 ErbB1 (EGFR) 和 ErbB2 (HER-2/ neu ) ,能抑制 ErbB1 表达和 ErbB2 过表达的肿瘤细胞 MARK 和 PI3K 途径信号的传导。 GW572016 的最早的的临床试验是在健康的自愿者身上进行的,目的是观察该药的安全性和耐受性,其主要的副作用包括轻度的胃肠反应,皮疹,头痛和转氨酶升高 [65] 。而在实体肿瘤病人的 Ⅰ 期临床研究中( EGF10003 ), GW572016 采用每日给药的方法,最高安全剂量可 1800mg/kg/d ,临床有效剂量为 650mg/kg/d 或更高,毒副反应包括轻度、暂时的腹泻、呕吐、皮疹、疲乏、食欲下降等 [66] 。接着 2005 年的一项 Ⅰ 期临床研究( EGF10004 )中, GW572016 应用于 ErbB1 表达和 ErbB2 过表达的转移性癌症患者,安全剂量范围 500 ~ 1600mg/kg/d , 67 例入组病人中 4 例 PR , 10 例 SD ,包括 2 例结直肠癌患者 [67] 。基于以上研究, 2005 年 ASCO 会议报道了一项多中心 Ⅱ 期研究, GW572016 单药作为二线方案治疗转移性结直肠癌患者。 86 例病人接受 1250mg/d 口服治疗, 1 例 CR , 5 例 MR , 5 例 SD ,中位 TTP 和 OS 分别为 8 周和 42.9 周, 3/4 度腹泻、皮疹、恶心、疲乏分别为 5 %、 2 %、 1 %、 2 %。结果显示 GW572016 的安全性和耐受性很好,但临床有效率欠理想 [68] 。此外, GW572016 与细胞毒药物联合应用的实验也正在开展,结果有待于进一步证实。
三、结论
目前在临床试验中研究的新靶向药物有很多,已被证明最有效的单克隆抗体包括 Bevacizumab(VEGF 抑制剂 ) 和 Cetuximab(EGFR 抑制剂 ) ,两者在随机的临床试验中均显示出显著的疗效。 Ⅱ 、 Ⅲ 期的随机临床试验结果表明,这两种单克隆抗体应用于结直肠癌患者,能延长疾病无进展时间及总生存时间,结果优于最佳化学治疗,且这两种药无论是单用还是与化疗联合,均有很好的耐受性。
大肠癌靶向治疗虽然显示了一定的治疗效果,但是如何将靶向治疗和传统治疗相结合,如何进行用药的个体化问题以及如何降低耐药的发生这些问题仍然亟待解决。随着分子生物学的进展和基因工程技术的完善,目前对于肿瘤的的靶向治疗提出了基因靶向治疗的新概念,将靶向治疗技术和肿瘤的基因治疗研究相结合,相信这一技术的应用必将对肿瘤的治疗产生新的深远影响。大肠癌的发病率正在逐年上升,从几十年来大肠癌治疗药物的进展和疗效的不断改善的进程来看,不断寻找新的治疗措施、治疗药物必将有效改善其预后。

本文是孙衍伟版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2012-05-26