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学术前沿

PD1治肿瘤前先测MSI!

发表者:夏坤锟 人已读

2017年5月23日,美国FDA破天荒宣布:

加速批准PD-1抗体,pembrolizumab(商品名:Keytruda)用于确定有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者郑州大学第一附属医院结直肠肛门外科夏坤锟

——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考,仅依靠生物标志物

进行治疗选择的药物,而且是成人和儿童通吃。

FDA的批文里明明有一个重要的限制性定语:高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷(dMMR)。只有符合这个条件的病友,才有较高的概率从PD-1抗体中获益,也才是PD-1抗体比较适合的人群。

什么是MSI/dMMR?

MSI,就是microsatellite instability,微卫星不稳定;dMMR,就是mismatch repair deficiency,DNA错配修复缺陷——这两个单词,虽然还有一些细微的差别,但很大程度上是一个意思:这类肿瘤病人,癌细胞由于基因变异,对DNA在复制过程中发生的错误,失去了修补的能力;导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA,一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定,各种乱码或直接打不开……

不同的肿瘤,MSI阳性率到底有多高

用PD-1抑制剂前,为何要做MSI检测?

这个问题,其实非常简单:因为MSI阳性的病人,接受PD-1抗体治疗,有效率较高;而MSI阴性的病人,有效率很低,甚至是极低。看两份最权威数据:

第一份数据:

2015年6月,发表于医学界最高学术杂志《NEJM》上。

临床设计:入组了41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者,有MSI阳性的,也有MSI阴性的,接受PD-1抗体K药治疗。

临床结果:MSI阳性的患者,有效率是40%,20周的无疾病进展生存率是78%;而MSI阴性的患者,有效率是0%,20周的无疾病进展生存率是11%——40%对比0%,

我们啥也不说了。

上图是所有患者用药以后肿瘤标志物和肿瘤大小的变化图:红色的线代表的是MSI阴性的病人,浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人;曲线朝上就代表肿瘤标志物或肿瘤大小增大,是疾病恶化的标志,曲线朝下则相反,高下立判:红色的线基本都是朝上走的,而绝大部分浅蓝色和黑色的线都是朝下走的。

这个数据出来以后,基本上医学界都认可MSI阳性的病人应该是对PD-1抗体比较有效的,为了进一步证实这一点,后续的临床试验基本招募的都是MSI阳性的病人;而一些MSI阴性的病人,自己不死心,依然自费买来用的,有效的人偶尔也有,但是比例真是非常少见,保守估计低于5%。

第二份数据:

上述数据于2015年公布以后,科学家继续开足马力招募MSI阳性的各种各样的癌症病人来参加PD-1抗体的临床试验。

12种癌症,从上到下依次为:壶腹癌、胆管癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃和食管癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、甲状腺癌、原发灶不明肿瘤。

临床设计:截止到2016年底,美国顶尖医学联盟的专家们已经招募了86例MSI阳性的、来自12种癌症的病友们,并且完成了PD-1抗体的治疗和初步的随访。

临床结果:结果在2017年6月初召开的美国临床肿瘤学大会上宣读,同时发表在了自然科学领域最顶尖的杂志《science》上:

86例患者,有效率是53%,其中21%的患者完全缓解,77%的患者疾病控制

——同时也正是靠这几个数字,PD-1抗体获得了FDA的破天荒的加速批准。

参考文献:

[1]Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jun 8. pii: eaan6733

[2]Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2018-10-18 21:19