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分子靶向治疗

武汉市第六医院-P53/TP53

发表者:曾辉 人已读



武汉市第六医院肿瘤科曾辉武汉市第六医院肿瘤科曾辉


简单的说,就是P53(也称TP53,一回事)基因,是最著名的抑癌基因;在超过60-70%,甚至更高比例的实体瘤患者中,该基因均为突变型。TP53TRP53是基因的叫法,

分别是human

mice的,而他们表达的蛋白叫P53

TP53基因又称为P53,是一种抑癌基因,该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。在所有恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变,由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子,控制着细胞周期的启动,从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了。如果这个细胞受损,又不能得到修复,则P53蛋白将参与启动过程,使这个细胞在细胞凋亡中死去。有TP53缺陷的细胞没有这种控制,甚至在不利条件下继续分裂。

p53是一种肿瘤抑制基因。该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质,命名为P53p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面,p53是一个重要的抗癌基因使癌细胞凋亡,从而防止癌变;还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。

一种是原癌基因,如EGFRALKKRAS等,这些基因发生了激活突变,驱动了肿瘤的增殖,它们可以比作是汽车的油门,正常时候轻微踏上,结果突变的癌细胞却一直踏着,而且松不开了,因此使用相应的靶向药物去阻断,达到抗肿瘤的目的。

第二种基因是抑癌基因,如TP53BRAC1BRAC2PTENRB1APC等,它们负责调控肿瘤细胞的增殖,就像是汽车的刹车一样。

P53是一个抑癌基因,很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。但是如上面所述,TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂,也非常多样性,不大可能完全一致,错义突变更多的降低TP53基因的功能,而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。原则上TP53的基因突变可以发生在任何地方,因为只要是突变导致P53蛋白失去了功能即可,如下图4所示。

临床研究证实肿瘤95.1%TP53点突变主要发生在高度保守的175245248249273282位点,图2的外显子测序检测到的突变分别非常零散,但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。

TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生,不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同,最高的是子宫癌肉瘤,肺腺癌居然也达到了60%多。

TP53基因在约90%的小细胞肺癌SCLC)和约50%的非小细胞肺癌NSCLC)中发生改变。大部分(70%-80%)突变是错义点突变,绝大多数影响了DNA结合结构域(5-8号外显子),偶见纯合型缺失。

肺癌TP53突变与吸烟有关,与非吸烟的肺癌患者相比,常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。当在突变或缺失的P53肺癌细胞中重新表达野生型的P53时,肿瘤细胞走向凋亡,临床试验证实了TP53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。

P53是一个抑癌基因,很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。但是如上面所述,TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂,也非常多样性,不大可能完全一致,错义突变更多的降低TP53基因的功能,而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。原则上TP53的基因突变可以发生在任何地方,因为只要是突变导致P53蛋白失去了功能即可,如下图4所示。

临床研究证实肿瘤95.1%TP53点突变主要发生在高度保守的175245248249273282位点,图2的外显子测序检测到的突变分别非常零散,但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。

外显子测序检测到的TP53突变分别情况

TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生,不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同,最高的是子宫癌肉瘤,肺腺癌居然也达到了60%多。

TP53基因在约90%的小细胞肺癌SCLC)和约50%的非小细胞肺癌NSCLC)中发生改变。大部分(70%-80%)突变是错义点突变,绝大多数影响了DNA结合结构域(5-8号外显子),偶见纯合型缺失。

肺癌TP53突变与吸烟有关,与非吸烟的肺癌患者相比,常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。当在突变或缺失的P53肺癌细胞中重新表达野生型的P53时,肿瘤细胞走向凋亡,临床试验证实了TP53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。

TP53突变影响EGFR突变疗效

建议靶向与化疗配合

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2018-11-26 13:43

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