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肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2016年)

发表者:熊兵红 905人已读

原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓非手术治疗进展

张修平 王康 程树群

第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科

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摘    要:

<正>大部分原发性肝细胞癌(HCC)病人在确诊时已处于中晚期,极易合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献~([1])报道PVTT发生率高达44.0%~62.2%,此类病人若不接受治疗,自然生存期仅为2.7~4.0个月~([2-3])。PVTT一方面导致门静脉高压,进而出现难治性腹腔积液,

关键词:

原发性肝细胞癌; 门静脉癌栓; 非手术治疗;

作者简介: 程树群,E-mail:chengshuqun@aliyun.com;

收稿日期:2016-03-20

基金: 国家科技部“973”项目(No.2015CB554000); 上海市科委和申康项目(No.134119a0200,SHDC12015106);

Keyword:

primary hepatocellular carcinoma; portal vein tumor thrombus; non-operative treatment;

Received: 2016-03-20

大部分原发性肝细胞癌(HCC)病人在确诊时已处于中晚期,极易合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献[1]报道PVTT发生率高达44.0%~62.2%,此类病人若不接受治疗,自然生存期仅为2.7~4.0个月[2,3]。PVTT一方面导致门静脉高压,进而出现难治性腹腔积液,胃底食管静脉曲张破裂出血,加速肝功能恶化,另一方面会导致HCC肝内肝外广泛播散,难以控制;PVTT已然成为临床制约肝癌病人疗效的主要因素之一。根据程氏PVTT分型标准(Cheng classification),不同分型的PVTT病人预后不尽相同,且同一分型病人接受不同治疗方法后的疗效也存在差异,而目前临床实践中对PVTT的治疗也存在争议。除手术治疗之外,也有学者报道对于部分PVTT病人,非手术治疗也可取得一定疗效,如经导管动脉化疗栓塞(TACE)、放疗、化疗及分子靶向药物等。本文就肝癌合并PVTT非手术治疗近几年进展做一综述。

1 程氏门静脉癌栓分型标准

Ⅰ型:癌栓侵犯到门静脉节段性分支或以上部位,尚未累及门静脉左/右支;Ⅱ型:癌栓延伸到门静脉左/右支;Ⅲ型:癌栓侵犯门静脉主干;Ⅳ型:癌栓累及肠系膜上静脉[4]。

2 非手术治疗方法

2.1 TACE

TACE是目前最常用的非手术治疗手段[7]。Bin等[5]报道对于晚期肝癌病人,经灌注栓塞治疗后病人的生活质量和生存期均有明显的提高,临床症状不同程度的改善,生存期从1周至36个月不等,平均为14个月。肝动脉化疗药物灌注及超选择性的动脉栓塞术对晚期肝癌门静脉合并癌栓的病人是相对安全有效的。陈冬等[6]分析100例HCC合并PVTT的病人行TACE的疗效,发现TACE使用明胶海绵颗粒栓塞疗效最好,存活率为87.2%,肿瘤治疗有效率为79.5%;其次为TACE加碘油栓塞;疗效较差为单纯肝动脉化疗药物灌注。这说明TACE的疗效受到多方面因素的影响,需要选择合适的栓塞药物。Niu等[7]研究认为:对比保守治疗,TACE具有较好的治疗效果,中位生存期为8.7个月,比保守治疗的1.4个月提高明显。Ye等[8]研究认为TACE能提高PVTT病人的存活率,中位生存期为7个月,比保守治疗提高了3.2个月;并且认为手术切除对于I及II型PVTT病人最为有效,同时术后的辅助性TACE对防止复发和延长生存期也是非常有必要的。Jeong等[9]的研究证实HCC病人合并PVTT在接受TACE的治疗后,甲胎蛋白(AFP)水平可以作为临床治疗效果的评价指标,也可以作为临床预后的预测指标;Liu等[10]也证实术前PVTT的分型、HCC的数目、肝功能Child分级以及远处转移均可预测TACE治疗的病人预后。目前对于门静脉主干的PVTT也可以行TACE治疗,同时需要监测肝功能来保证TACE的安全性和有效性[11]。

TACE也可结合以下多种治疗方式,从而获得更好疗效。

2.2 放疗

2.2.1 外放疗

放疗在HCC的治疗中也发挥着重要的作用,尤其对于合并PVTT的病人,其原理是利用放射线破坏肿瘤细胞的DNA,使其无法增殖,进而杀灭肿瘤细胞。放疗效果与放射剂量密切相关,肝癌有效剂量一般为量≥40Gy,若达到治疗效果,则应在60 Gy左右。单一运用外放射治疗,容易导致正常肝组织大面积受损;为提高疗效,减少放疗后的不良反应,目前多采用三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)的形式[12]。Lee等[13]报道46例PVTT病人接受3D-CRT治疗后3例完全缓解(complete response,CR),12例部分缓解(partial response,PR),19例癌栓稳定(stable disease,SD),还有12例病人病情进展(progressive disease,PD)。Pitton等[14]报道284例HCC合并PVTT的病人3D-CRT联合TACE的治疗,缓解率达41.6%,无进展率高达87.8%。Lu等[15]也比较3D-CRT联合介入治疗和单纯介入治疗的疗效,外放疗综合治疗的效果明显优于单纯TACE,也说明外放疗对PVTT的治疗有效。Zhang等[16]对3D-CRT联合TACE治疗HCC合并PVTT的疗效进行Meta分析,结果显示3D-CRT联合TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓的近期及远期疗效优于单纯TACE治疗。也有文献报道称3D-CRT联合TACE治疗效果可获得和手术相近甚至优于手术的的疗效。Tang等[17]将371例HCC伴PVTT病人分成2组,手术联合TACE 186例,3D-CRT联合TACE 185例,结果显示中位生存期分别为10.0个月和12.3个月,经统计分析显示,可切除HCC伴PVTT病人放疗联合介入的治疗效果优于手术联合介入的效果。这也说明外放疗对PVTT的治疗价值,但是和手术切除相比的疗效还需要多中心临床研究进一步证实。

外放疗技术还包括立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技术。应用SBRT技术治疗HCC合并PVTT,可以使癌组织和癌栓局部得到准确的高剂量照射,避免周围正常肝脏组织的损伤。Ibarra等[18]报道,SBRT对中晚期肝癌的疗效较好,有效率为63%,中位生存期为12.9个月,1年和2年的存活率分别为87%和55%,这也说明SBRT对PVTT的治疗作用。无论3D-CRT还是SBRT,均需要考虑病人的耐受力。

2.2.2 内放疗

内放疗即采用局部微创的方法将放射性核素置于需要治疗的PVTT的部位,这样在局部放射治疗,避免全身放疗的并发症,并且可以较为精确的定位病灶。目前使用最多的放射性核素为125I。Oh等[19]报道10例TACE治疗效果不佳的PVTT的病人,采用CT引导下PVTT内植入125I粒子,均获得良好的效果,治疗4个月后,4例CR,5例PR,还有1例癌栓SD,没有病人出现癌栓进展或者病情恶化。黄文薮等[20]对48例病人成功进行125I粒子植入联合TACE的治疗,对癌栓累及门静脉主干,门静脉一级分支癌栓和门静脉二级及以下分支癌栓均有效控制PVTT的和肝内肿瘤的进展,延长病人生存期,同时证明癌栓内直接植入法和癌栓周围植入法,对PVTT的疗效无影响。赵风雷等[21]在20例HCC合并PVTT的病人中,先行TACE治疗后1周后,再在B超引导下对门静脉脉癌栓行经导管125I放射粒子植入术;术后随访6~24个月,发现治疗有效率为75%,且。6、12、24个月存活率分别为85%(17/20),55%(11/20),25%(5/20)。除125I外,Prachet等[22]使用90Y联合TACE治疗18例合并PVTT的不可切除HCC,CR 2例,PR 13例,SD 1例,PD 2例,疾病控制率高达88.9%。综上,放射性粒子联合TACE的治疗目前在临床上也广为应用,疗效显著,但在粒子种类和数目的选择,联合方案的制定和根据癌栓分级选择不同剂量等多方面的综合实践,目前也缺少循证医学的支撑,还需要进一步研究。

2.3 化疗

全身的静脉化疗对于晚期肝癌病人目前还有争议,文献[23]报道对于合并PVTT的HCC病人可取得一定疗效,目前也有大量文献报道各种化疗单药或者多药联合治疗晚期HCC合并PVTT的病人,认为其是系统性化疗的适应证之一。常用的化疗药物有铂类(奥沙利铂)、口服氟尿嘧啶(卡培他滨)、喜树碱类(伊立替康)、口服替加氟(喃氟啶)和抗代谢药物(吉西他滨)等[24]。Qin等[25]研究结果显示,含奥沙利铂的化疗方案对晚期HCC合并PVTT的病人可获得较好的客观疗效,且安全性较好。该类治疗方法目前适用于不能手术且有肝外转移的病人,仍须确定更为安全有效的系统化疗方案,并进一步寻找PVTT的敏感化疗药物。临床也有使用局部灌注化疗治疗PVTT的病人,但效果不佳,未有广泛使用[26]。

2.4 分子靶向化疗

近年来,对HCC合并PVTT的病人的治疗中,分子靶向药物成为研究的热点,目前治疗肝癌最为常用的分子靶向药物为索拉非尼,是一种口服的多激酶抑制剂,通过抑制血管内皮生长因子受体及血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶发挥抗肿瘤细胞增殖及抗血管生成的作用。目前已有Bruix等[30]报道称索拉非尼可延缓HCC进展,明显延长晚期肝癌病人生存期;对于晚期HCC合并PVTT病人,索拉非尼联合放疗和TACE可获较好疗效[29]。Nagai等[32]研究发现对于肝功能Child A级病人,服用索拉非尼后行经肝动脉化疗栓塞术(SF-HAIC组)中位生存期为315 d,显著长于HAIC组(197 d),Child B级病人中两组之间差异无统计学意义(234 d和228 d)。HAIC组在肝功能Child A级病人中PR率为16.7%;Child B级的PR率为21.4%。SF-HAIC组PR率分别为63.8%和42.9%。然而单独应用索拉非尼治疗4周后PR率仅为9.1%和0。所以索拉非尼治疗4周后行经肝动脉化疗栓塞术用于肝功能Child A级的肝硬化合并进展期HCC,PVTT形成的病人,可以明显提高肿瘤反应和病人生存期。

2.5 消融治疗

射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)是最为常用的消融方法之一,局部RFA治疗可以快速减少肿瘤负荷并实现门静脉血流再通。Zheng等[30]对134例HCC伴PVTT病人行TACE联合RFA治疗,结果显示疗效明显优于单纯行TACE治疗的病人。同样,赵增富等[31]分别对42例HCC合并PVTT的病人采取RFA联合TACE治疗,对另外42例病人单纯采用TACE的治疗;联合治疗的HCC病人,PVTT缩小比例明显优于单纯TACE治疗者;同时AFP下降也较为明显,病人存活率提高。笔者医院为15例PVTT病人实施RFA的治疗,结果显示RFA后门静脉造影局部门静脉再通,部分病人CT检查见门静脉癌栓缩小或消失[32]。Giorgio等[33]对672例HCC合并门静脉主干癌栓(main portal vein tumor thrombus,MPVTT)病人进行治疗,对其中35例单个HCC结节合并MPVTT的病人分别采取经皮对HCC结节和MPVTT RFA治疗,其中有效率为74%;RFA对HCC合并MPVTT的病人疗效明显优于不治疗的病人,能够明显延长生存期。另外,高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)也为消融治疗的主要技术手段之一,Mearini[34]报道称HIFU是HCC合并PVTT的一种有效的治疗手段,对病人创伤小,恢复快,可以减少正常肝组织的破坏。宁海波等[35]报道称对30例HCC合并PVTTⅠ型的病人分别进行手术切除和射频消融,提示手术切除和射频消融治疗均能使病人获益,且射频消融的疗效与手术切除接近,而且微创安全,并发症少。这说明消融治疗对此类病人的治疗也是有必要的,但是具体疗程以及如何合并其他治疗方式需要进一步探讨。

3 展望

目前HCC合并PVTT的治疗仍然是临床上一大难题,除手术切除外,非手术临床治疗手段多样化,但具体疗效尚需前瞻性的RCT研究进一步证实。HCC合并PVTT的治疗应该是多学科综合治疗协作组(MDT)模式,为此,笔者医院成立了国内第一家治疗PVTT的MDT门诊,并通过分析所有HCC合并PVTT病人的临床资料[36],结合文献回顾,起草了“肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治—东方肝胆外科医院专家共识”[37]。在此基础上通过联合广州、北京等各地知名专家,共同起草了“肝癌合并门静脉癌栓全国共识”,有望进一步指导,规范HCC合并PVTT病人的诊疗。

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