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肝细胞癌合并门静脉癌栓手术治疗的研究进展

发表者:熊兵红 1052人已读

摘    要:

原发性肝癌 (PLC) 中肝细胞癌 (HCC) 占85%-90%以上, 而伴有门静脉血栓 (PVTT) 的HCC患者的预后普遍较差, 是晚期肝癌的表现之一。尽管如此, 医生仍尝试手术及多种治疗方法以延长此类患者的生存时间。如今随着对疾病形成机制了解的不断深入, 以及手术技术和医疗条件不断进步, 患者的预后也取得了显著的提升。昆明医科大学第一附属医院胃肠与疝外科熊兵红

关键词:

肝细胞癌; 门静脉癌栓; 手术; TACE;

Research Progress of Surgical Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus

GUO Chi CHEN Qian

Guilin Medical College

Abstract:

Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for more than 85%-90% of Primary liver cancer (PlC) . With portal vein tumor thrombus (PVTT) as one of the manifestations of advanced Hcc, it generally results in a poor prognosis for HCC patients. However, doctors are still trying surgery and various treatments to prolong the life of such patients. at present with a deeper understanding of the formation mechanism of the disease, surgical techniques and medical conditions that continue to progress, the prognosis of patients has been significantly improved.

Keyword:

Hepatocellular carcinoma; Portal vein tumor thrombus; Surgery; TACE;

0 引言

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一, 目前发病率在恶性肿瘤中排第四位, 而病死率位居第三位[1]。根据相关统计, HCC伴PVTT的发生率高达62.2%-90.2%, 检出率约为30%-62.2%[2]。有研究表示, 50岁以下的HCC患者更容易形成PVTT, 可能与年龄越轻恶性程度越高有关[3]。而伴有PVTT的HCC患者如果不进行治疗, 中位生存期为2.7-4.0个月左右[4]。目前外科手术是治疗此类患者重要的手段之一, 虽然治疗效果上有了长足的进步, 但预后效果仍不理想。在手术中, 如何将肝癌完整切除, 癌栓尽量取尽, 并且消灭微小癌栓及微小转移灶, 达到防止复发和转移的效果, 是值得研究与探索的课题。

1 PVTT形成机制

PVTT的形成是一个多因素、多环节的过程, 涉及肿瘤增殖分化、血管生成、细胞黏附、细胞外基质降解、侵犯血管和细胞运动、基底膜、门静脉定向趋化等, 同时涉及门静脉解剖、血流动力学改变及微环境影响等多种因素参与[5]。HCC患者多合并肝硬化, 加上肿瘤压迫等因素, 导致局部血流动力学改变, 而引起门静脉高压。门静脉由供应血管变为出瘤血管, 癌细胞逆流入终末支门静脉并向其分支、主干蔓延形成癌栓。而门静脉高压导致肝动脉压力升高, 当肝动脉压力高于门静脉和肝外门体分流血管内压力时, 可形成肝门静脉分流, 为门静脉癌栓形成的危险因素[3]。当瘤体大于5cm时, 癌细胞常突破包膜, 浸润生长, 极易侵犯、突破癌旁的门脉分支, 形成癌栓。肿瘤内压与癌旁门静脉压力差也是癌细胞进入癌旁门静脉小分支的原因。另外, 关于门静脉癌栓形成的分子生物学机制假说[6]包括: (1) 肝癌组织内皮钙黏附蛋白 (E-CD) 表达水平降低, 细胞间的黏附力下降, 癌细胞脱落进入门静脉内; (2) PVTT组织中尿激酶型纤溶酶原激活物 (u PA) 及其受体 (u PAR) 蛋白质高强度表达, 破坏由细胞间质和基底膜组成的细胞基质, 以便其自身在门静脉壁“扎根”; (3) PVTT组织中增殖细胞核抗原 (PCNA) 呈弥漫性的强阳性表达, 提示癌细胞生长繁殖旺盛; (4) PVTT组织中血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 和微血管密度 (MVD) 阳性表达率最高, 提示有大量新血管生成, 为快速生长的癌细胞提供足够的营养, 促进PVTT快速形成。而门静脉内富含营养、高粘度、低压力、低流速的特性使PVTT能不断增生。

2 PVTT的分型

目前共识推荐的PVTT分型标准为程树群的程氏分型, 根据PVTT侵犯门静脉范围分为:Ⅰ0型:术后病理学诊断为微血管癌栓;Ⅰ型:癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支;Ⅱ型:癌栓侵犯至门静脉左支或右支;Ⅲ型:癌栓侵犯至门静脉主干;Ⅳ型:癌栓侵犯至肠系膜上静脉[7]。而根据PVTT的病理学特征可分为:增殖型、坏死型和机化型。

3 治疗趋势

HCC诊疗规范中将对于全身状况尚可, child-pugh分级为A或B级, 未发现有肝外转移, 而有血管侵犯的HCC划分为Ⅲa期, 治疗上将肝动脉化疗栓塞术 (TACE) 放在首位。而欧洲肝病学会 (EASL) 对于合并PVTT的HCC患者, 建议的标准治疗为口服索拉菲尼靶向治疗[8]。但目前专家更倾向于外科手术、介入、放射及多学科治疗等更积极的手段治疗合并PVTT的HCC患者。

4 手术治疗

4.1 手术治疗

合并PVTT的HCC患者, 虽说可带来一系列好处, 但术后产生的并发症也对患者造成巨大的伤害。因此对于HCC合并PVTT的手术要谨慎选择合适的患者。吴孟超[9]提出只要患者全身情况好, 重要脏器无严重器质性病变, 肝功能良好, 肿瘤局限于一叶或半肝, 剩余肝脏代偿良好, 无远处转移, 不论门静脉癌栓部位如何, 均应积极手术治疗。肖开银[10]认为手术适应症包括: (1) 原发癌病灶和门静脉癌栓经影像学评估可切除性; (2) 肝内无广泛癌病灶和远处转移; (3) 患者全身状况良好; (4) 肝功能Child A或B级; (5) 癌栓类型为Ⅰ~Ⅲ型。对于Ⅳ型癌栓或肝功能Child C级者一般不主张手术切除。而对于门静脉主干癌栓时间较长者, 往往肝十二指肠韧带内形成丰富的侧支循环, 加上门静脉压力极度升高, 手术时极易发生大出血, 特别是已机化的附壁癌栓, 手术往往不易取出, 由于术后门静脉内易有瘤栓残留, 预后均不及其它类型患者好。因此, 主张机化型PVTT不宜外科治疗。

4.2 手术方式

如今常用的手术方式有以下几种[11]: (1) 肝切除术:适用位于门静脉分支内, 不超过门静脉一级分支的癌栓, 可行半肝切除术, 将癌栓及受累的门静脉一并切除。也可行肝叶+受累门静脉及癌栓切除。 (2) 肝切除+经肝断面门静脉取栓:适用于癌栓延伸至门静脉左右支汇合部或主干、超出肝切除线1~2cm。在肝切除后, 钳闭门静脉主干及对侧门静脉分支。开放肝切面上门静脉残端, 取出癌栓。若癌栓附着紧密难以取出, 则扩大切开部分门静脉将癌栓取出。 (3) 肝切除+门静脉主干切开取栓:适用于癌栓延伸到门静脉主干或对侧分支, 显露门静脉主干和左右分支, 阻断门静脉近端主干及左右分支, 从门静脉左右分支汇合处切开门静脉主干, 将癌栓从门静脉取出。 (4) 癌栓整块切除再吻合术:如癌栓难以取出, 则一并切除粘连的门静脉壁。门静脉部分切除后, 可实施Yamaoka等[12]提出的将门静脉分支和门静脉主干通过移植的髂外静脉连接起来的门静脉搭桥法以及阻断癌栓两端的门静脉, 切除受累的门静脉后再行端-端吻合的门静脉切除重建法。

手术中可以用吸引器、手术钳、胆道取石钳或气囊导管取出癌栓, 再用生理盐水反复冲吸。取出癌栓后松开门静脉主干, 让门静脉血反复喷出几次以便将残余的癌栓冲出, 若见残端血流喷出呈扇形, 多提示癌栓已被去除。术中可插入细导尿管反复冲洗, 将小分支癌栓需尽量清除。

4.3 手术案例

Inoue等[13]评估了门静脉切开取栓术 (PO) 和癌栓整块切除再吻合术两种手术方式。Inoue认为癌栓整块切除再吻合手术程序复杂、术后并发症和死亡率高, 广泛的切除可能导致严重的术后肝功能衰竭。而PO因为不需要切除和重建门静脉, 避免了肝功能过度受损并维持了门静脉血流, 减少术后肝衰竭的机会, 并且PO也扩大了手术患者的适应证;Inoue研究结果表示:两种手术术中失血量、术后贫血、术后肝功能及术后3天的血红蛋白、总胆红素和谷丙转移酶相似;癌栓整块切除再吻合术与PO的住院时间中位随访期 (1.6年比1.6年) 、1、3、5年总生存率 (65%, 41%, 41%比58%, 46%, 39%) 、1、3、5年无复发生存率 (38%, 22%, 18%比34%, 34%, 23%) 、术后首次复发后中位生存期 (0.6年比0.6年) 相似;PO比癌栓整块切除再吻合术术后复发率低 (70%比79%) 。综上研究表明, 术中没有发生死亡, 说明了PO的安全性。癌栓整块切除再吻合术与PO的1、3、5年总生存率相似, 表明PO是有效的手术方式。但PO也可能存在一些风险: (1) 残肝复发的风险; (2) 门静脉壁癌细胞残留的风险; (3) 腹膜传播的风险。Chok K S H等[14]研究了不同手术方式对于HCC合并PVTT患者的疗效。对位于病变同侧并没有超过分支门静脉癌栓, 行肝局部切除术为第一组;对PVTT延伸到或超过一级门静脉分支, 行整块切除术并重建门静脉为第二组;对PVTT延伸到或超过一级门静脉分支, 行门静脉切开取栓术为第三组。结果显示:术后并发症发生率 (31.9%, 50.0%, 71.4%) ;中位总生存期 (10.9, 9.4, 8.6月) ;3年生存率 (22.7%, 12.5%, 14.3%) ;5年生存率 (11.2%, 12.5%, 14.3%) ;中位无病生存期 (4.21月, 3.78月, 1.51月) ;3年无病生存率 (14.3%, 0%, 14.3%) ;5年无病生存率 (10.7%, 0%, 14.3%) ;术后复发率 (78.9%、80%、85.7%) ;术后未复发率 (21.1%, 20.0%, 14.3%) 。Chok认为这三种手术方式在生存和复发方面效果相似。Jin GQ等[15]对164位患者实施癌栓+肿瘤切除术、肝断面门静脉取栓术、门静脉切开取栓术三种手术方式。结果显示:在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型癌栓中Ⅰ型癌栓的预后最佳, 癌栓侵犯门静脉的程度越严重预后效果可能会越差;而三种手术方式中癌栓+肿瘤切除术是治疗HCC合并PVTT最有效的方法之一, 也是目前最有可能达到治愈的方法。Ban等[16]报道45例HCC伴PVTTⅡ、Ⅲ型癌栓患者行肝切除+门静脉取栓, 显示术后3年总生存率分别为35.3%、41.8%, 5年总生存率分别为21.2%、20.9%;尽管Ⅲ型癌栓手术时间相对较长, 术中出血较多, 但手术病死率、并发症发生率及生存时间相比较Ⅱ型并无明显差别。表明Ⅲ型癌栓是相对的手术适应症, 必要时可采取积极的手术治疗。

5 讨论与展望

综上可知, 手术治疗不仅可改善合并PVTT的HCC患者的生活质量与生存时间。还可以带来以下好处: (1) 去除病灶, 提高肿瘤切除率, 可防止癌栓进一步扩散, 减轻了肝内转移; (2) 缓解了PVTT导致的门脉高压, 从而降低了形成顽固性腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、消化道症状等并发症的机率, 并提高患者生活质量; (3) 门静脉供血增多, 改善了肝脏功能; (4) 减少肿瘤比势, 为进一步综合治疗提供机会, 并使其效果得以提高[17]。但研究显示患者围手术期死亡率为0.2%-2.9%, 术后并发症达到32.8%-44.0%[4,18]。手术中虽然取尽门静脉癌栓达到肉眼根治, 但仍存在一些微小癌栓、微小转移灶, 而在取栓的过程中可能会导致癌细胞随血流转移[12]。所以尽管手术技术和医疗条件不断进步, 但术后仍然容易复发, 如今单一手术治疗预后效果仍不理想, 故术后加上有效的辅助治疗, 可能成为如今治疗的趋势。

因为癌栓造成的肝内转移是HCC复发的一个重要原因, 所以术后有必要进行化疗以清除肝脏及血液循环中残留的肿瘤细胞[19], 而TACE被广泛应用于不可切除或者多病灶肝癌的治疗中。有研究表示TACE不仅对主瘤有效, 而且也能引起门静脉癌栓的坏死。但当门静脉存在癌栓时, TACE有增加肝脏缺血坏死的风险, 而合并肝硬化的患者肝细胞损伤更为显著。但Chung等[20]的研究中接受TACE的患者4周内无治疗相关的死亡案例, 证实了TACE治疗HCC合并门静脉主干癌栓的安全性。林新居[21]研究了三组治疗方式, 1组107例术前行TACE治疗, 2组110例术前未行TACE治疗, 3组术后行TACE治疗, 结果显示1组与2组患者的术后1、2、3及5年生存率的差异并无统计学意义 (P=0.951) ;而3组1、2、3年生存率明显高于1组及2组。说明术前的TACE治疗并不能使患者的生存获益, 而手术切除后辅以TACE治疗则可以明显提高患者的远期生存率。但朱红波[22]研究中对TACE治疗后病情缓解的患者再行手术治疗, 其中位生存期, 1、2、5年生存率分别为22.01个月, 79.17%、45.83%、16.67%效果要优于单一行手术治疗的11.41个月, 47.27%、24.58%和5.67%。表示术前TACE治疗可以达到: (1) 缩小肿瘤体积; (2) 对侧正常肝代偿性增生; (3) 使肿瘤形成清晰的边界、易于确定肿瘤切除范围; (4) 确认及发现影像学资料不明确及未发现的小病灶; (5) 控制肝内的微转移灶; (6) 防止肿瘤扩散及其癌栓的生长。Ye、Peng等[23,24]的研究, 也表明术后联合动脉栓塞化疗能提高生存率。总之, 目前对于HCC合并PVTT患者的治疗方案仍存在较大争议。

虽然外科手术、靶向治疗、局部化疗、放疗及其他辅助治疗均可在一定程度上改善患者预后, 但患者的生存率仍未达到理想水平。目前对于有手术适应证的HCC合并PVTT患者, 应首选手术治疗, 术后再辅助综合治疗, 能获得一定的效果。对于无法手术切除或术后复发的患者更应注重采取多学科、多方法的联合治疗模式。而随着研究的深入及新技术的应用, 采取多学科及多种方法联合治疗已成为必然趋势, 治疗过程中更该注重患者的个体化治疗, 只有采取合理的联合方式才能更好的延长患者生存期。

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发表于:2019-01-05 18:27

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