晚期结直肠癌靶向治疗用药顺序，持续抗血管治疗带来生存获益

邓艳红教授采访视频

REVERCE研究结果在去年予以公布时让人感到意外。一般大家认为RAS野生型患者，在三线治疗时先采用抗EGFR的药物治疗效果会更好，但REVERCE研究结果却告诉我们，如果前线已经采用了抗血管生成治疗，三线治疗选择瑞戈非尼继续来抗血管生成可能优于使用抗EGFR药物。我比较认可上述数据和观点，并且在临床实践中也会基于REVERCE研究的结果来选择用药方案。

对REVERCE研究结果的解释已有很多，但我猜测其中或有以下方面，血管生成是肠癌发生发展中的一个重要机制。抑制血管生成后，再突然解除对血管生成的抑制，可能一定程度上导致该机制的反馈性激活。故在使用贝伐珠单抗后，使用多靶点抗血管生成药物如瑞戈非尼，不仅可以抑制VEGF通路还可抑制促血管生成的其它旁路，使得VEGF通路对血管生成的促进作用不那么突出。等治疗一段时间以后，我们继而采用抗EGFR的治疗，可能会提高抗EGFR药物的疗效。虽然在三线治疗中还没有很多临床研究，但已有研究报道如果一线使用抗血管治疗，二线也使用抗血管药物治疗的效果优于抗EGFR药物的治疗。总之，从理论基础、再到一线跨二线、二线跨三线的临床研究数据都足以证明抗血管生成药物在晚期结直肠癌的治疗中最好是予以持续使用。

现在中国的指南标准越来越向国际看齐，很多指南上的数据也都与国际同步。在中国和国际指南中对瑞戈非尼的推荐都是在三线治疗中，唯一不同的是，现在对线数的界定越来越模糊。在临床实践中，有时候一线二线的药物会合并使用，如三种化疗药物同时使用，在这样的治疗方案失败后，二线治疗其实就可以使用瑞戈非尼。

当前很多新药在进入国内后很短时间就进入医保药品目录，这是在原来很少见的。两个晚期结肠癌治疗的经典药物，贝伐珠单抗在进入中国市场5~6年后才纳入医保药品目录，而西妥昔单抗基本上在进入中国市场10年后才被纳入。而瑞戈非尼在进入中国市场2年后就纳入医保药品目录，确实给患者带来了好处。瑞戈非尼进入医保药品目录后，价格下降近一半，医保支付的比例也很高。同时，国家医保谈判还争取到了不占药比等配套措施，能够让临床医生比较自由地选择这个药物。且瑞戈非尼是口服制剂，给患者提供了很多方便，带来实实在在的获益。

崔越宏教授采访视频

在选择临床治疗时，我们首先需要对患者进行很好的分层，根据RAS或RAF基因情况、肿瘤的原发部位、是否存在潜在可切和不可切的因素、抑或是否存在转化的机会等，为患者制定更好的治疗方案。

REVERCE研究结果公布后，已经开过很多次会议讨论其突变率的问题。首先从西妥昔单抗-瑞戈非尼这一组来看，发生突变率较高。或因先用西妥昔单抗将RAS野生型肿瘤细胞消灭后，剩下的具有RAS突变细胞的比例增高。而在瑞戈非尼-西妥昔单抗组，抗肿瘤药物主要存在于肿瘤微环境中，可能对肿瘤基因改变的影响并不是很大。但是，从深层次来讲，上述研究结果可能不仅针对RAS基因，可能对其他一些基因，如RAF，PIK3CA，MET和HER2等也有影响。此外不仅是基因，肿瘤微环境可能对上述研究结果造成影响。所以本人认为还可以继续深究一下这个问题。

很多研究均证实持续抗血管治疗肿瘤获益明显。PRODIGE18研究表明在一线应用贝伐珠单抗联合化疗进展后，二线继续采用抗血管药物联合化疗，在生存数值上优于西妥昔单抗联合化疗。接下来的REVERCE研究主要也是在探究KRAS野生型患者在一线抗血管治疗失败后，二线治疗采用抗血管药物还是抗EGFR治疗的问题。通过REVERCE研究公布的数据，体现持续抗血管治疗患者受益明显。而如果一线用了抗VEGF血管生成治疗，二线直接换成抗EGFR的治疗，应该从机制上对治疗效果有一些影响。个人认为REVERCE研究先采用瑞戈非尼持续抗血管治疗后，患者应该有一个化疗的洗脱期，随后再采用抗EGFR靶向药物联合化疗更获益。具体原因我们需要从机制上进行研究，并扩大样本量，对研究进行更好的设计来进一步探究。总体来说目前REVERCE研究认为持续抗血管治疗获益明显。

从这两年医保政策调整上，首先体现了我国大国强国的实力。从医生角度，拜耳公司的瑞戈非尼是目前三线治疗药物中研究数据最多的一个药物。因为其数据充分，我们在药物选择和向患者推荐时，都比较有把握。从患者角度来说，瑞戈非尼能够买到且进入医保药品目录，无论对于整个医学的发展还是患者的生存都有非常大的益处。

张哲教授采访视频

REVERCE研究探讨的主要问题是在晚期结直肠癌的三线治疗中先用瑞戈非尼还是西妥昔单抗。研究结果显示，先使用瑞戈非尼再用西妥昔单抗（R-C方案）比先用西妥昔单抗再用瑞戈非尼（C-R方案）带来的生存结果更好。REVERCE研究所纳入的患者有98%均接受过贝伐珠单抗的前线治疗，因此在贝伐珠单抗治疗耐药后，有很多抗血管的补偿通路处于激活状态，如PDGF/FGF，或降低了患者对西妥昔单抗的敏感性。只有将这些补偿通路进一步抑制后，才能恢复对西妥昔单抗的敏感性。虽然REVERCE只是一个II期临床研究，但它对临床用药很有指导意义，尤其是对右半结肠的患者。

再看持续抗血管治疗，贝伐珠单抗在一线到二线的跨线治疗中有TML等研究为依据。有些研究显示，在使用贝伐珠单抗后，换用西妥昔单抗或帕尼单抗没有贝伐珠单抗跨线应用治疗的效果好。所以在一、二线持续使用贝伐珠单抗的策略会带来更好的疗效。REVERCE研究也显示，在二线治疗后，继续使用瑞戈非尼进行持续的抗血管治疗也会带来更好的获益。

2018年10月，我国将10余种抗癌新药纳入医保药品目录，为我国患者带来重大的好处。在瑞戈非尼未纳入医保药品目录前，患者每个月的治疗费用在2万以上；纳入医保药品目录后，目前每个月个人仅需支付3000多元，大大减轻了患者的经济压力，使更多的患者能够接受有效的治疗。

编辑整理丨中国医学论坛报 刘芊