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阿德福韦酯致范科尼综合征合并低磷性骨软化症1例|肝脏疾病疑难与经典病例(第四辑)

发表者:尹有宽 1062人已读

一、病例介绍

患者男性,51 岁,慢性乙型肝炎(CHB)病史27 年(HBsAg、HBeAg、抗-HBc 均阳性)。

2007 年6 月因肝功能转氨酶明显异常,HBV DNA 定量> 105 拷贝/ml,开始口服阿德福韦酯(ADV)(10mg/d)抗HBV 治疗(2007 年6 月至2014 年12 月)。

2014 年2 月,出现双侧髋关节疼痛,血清25- 羟维生素D 28ng/ml(30 ~ 100ng/ml),磷0.64mmol/L(0.9~1.62mmol/L),钙1.8mmol/L(2.05 ~ 2.75mmol/L);单光子发射计算机断层扫描:双侧锁骨、左侧第8 ~ 10 肋骨、右侧第8 ~ 11 肋骨、双侧髂骨、右侧股骨颈放射性增高;正电子发射计算机断层扫描(PET-CT):未见代谢增高影,双侧多根肋骨陈旧性骨折。当地医院诊断:骨质疏松症。口服骨化三醇(0.25μg,1 次/ 天)、碳酸钙D3(0.6g,1 次/ 天)、阿仑膦酸钠(70mg,1 次/ 周)。 复旦大学附属华山医院感染病科尹有宽

2014 年12 月,双侧髋关节疼痛加重,需搀扶或拄拐杖行走,辅助检查:血钾3.4mmol/L(3.5 ~ 5.5mmol/L),血磷0.7mmol/L(0.81 ~ 1.45mmol/L);尿磷7.2mmol/L,尿钙3.04mmol/L;尿磷23.40mmol/24h,尿钙9.88mmol/24h;血清25- 羟维生素D 46.6ng/ml(8.0 ~ 50.0ng/ml);尿-α1 微球蛋白(α1-MG)151mg/L(0 ~ 12mg/L);尿-β2 微球蛋白(β2-MG)41.5mg/L(0 ~ 0.227mg/L);尿N-乙酰β-D 氨基酸葡萄糖苷酶(NAG)26.5U/L(0 ~ 14.4U/L);抗核抗体、免疫球蛋白及补体正常。人类白细胞抗原B27 阴性。骨密度:腰椎L1 ~ L4 及左侧股骨颈严重骨质疏松。

诊断为ADV 相关性范科尼综合征合并低血磷性骨软化症。

停用ADV,继续口服骨化三醇、碳酸钙D3、阿仑膦酸钠。停药1 个月,骨痛缓解,可独立行走;停药3 个月,骨痛消失,双下肢正常负重。

2015 年4 月复查:血磷、血钙、肾功能、α1-MG、β2-MG 恢复正常。但乙型肝炎病情复发,使用恩替卡韦抗病毒治疗。

二、临床诊治思维过程

本例患者为中年男性,入院前于当地医院诊断为骨质疏松症,但口服骨化三醇(0.25μg,1 次/ 天)、碳酸钙D3(0.6g,1 次/ 天)、阿仑膦酸钠(70mg,1 次/ 周)抗骨质疏松后,症状未见好转,且逐渐加重,考虑骨痛病因未得到去除,因此首先考虑患者是否为骨质疏松症?

原发性骨质疏松症:目前大部分研究认为内分泌因素、遗传因素、营养状况、物理因素、生活方式及心理状况等因素与原发性骨质疏松症的发生密切相关。

继发性骨质疏松症:是由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。引起继发性骨质疏松症的病因很多,临床上以内分泌代谢疾病、结缔组织疾病、肾脏疾病、消化道疾病和药物所致者多见。

继发性骨质疏松症常见病因:

(1)内分泌代谢疾病:如甲状旁腺功能亢进症、库欣综合征、性腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、垂体泌乳素瘤、糖尿病(主要见于1 型糖尿病)、腺垂体功能减退症等。

(2)结缔组织疾病:如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、混合性结缔组织病等。

(3)多种慢性肾脏疾病导致肾性骨营养不良。

(4)胃肠疾病和营养性疾病:如吸收不良综合征、胃肠大部切除术后、慢性胰腺疾病、慢性肝脏疾病、蛋白质- 热量营养不良症、长期静脉营养支持治疗等。

(5)血液系统疾病:如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、戈谢病和骨髓异常增殖综合征等。

(6)神经肌肉系统疾病:如各种原因所致的偏瘫、截瘫、运动功能障碍、肌营养不良症、僵人综合征和肌强直综合征等。

(7)长期制动或太空旅行。

(8)器官移植术后。

(9)药物:如糖皮质激素、免疫抑制剂、肝素、甲状腺激素、GnRH-a 或透析液等。

本病例无以上相关病史,入院前影像检查提示存在骨质改变事实,同时出现低钙、低磷血症,仅存在长期口服抗病毒药物ADV 病史,因此笔者考虑是否与长期口服ADV有关。

ADV 是一种单磷酸腺苷核苷酸类口服药物,2002 年9 月在美国被批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB),2005 年4 月在中国上市。既往认为ADV 无明显肾毒性。近年来,有关长期使用ADV(10mg/d)导致肾损伤的报道不断增加。ADV 是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦酯的前药,口服后,在体内转化为阿德福韦酯发挥抗病毒作用。既往认为ADV 的肾毒性与药物剂量(> 30mg/d)和疗程相关。近年发现,长期使用标准抗病毒剂量(10mg/d)亦可导致近端肾小管损伤,肾小管有机阴离子转运体1 过表达或多药耐药相关蛋白2 介导的转运受到抑制时,ADV 在近曲小管上皮内蓄积,高浓度的ADV 抑制线粒体DNA 复制,使细胞功能障碍,致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸盐重吸收障碍,导致获得性范科尼综合征及继发性低磷性骨软化症,临床表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、低血磷和低尿酸等。

本例患者服用ADV 80 个月后出现逐渐加重的骨关节疼痛,且伴低磷血症、低钙血症症状,随后进行相关检查,肾损伤相关指标尿β2-MG、NAG 升高,出现严重骨质疏松及自发性骨折,停药后经补充钙剂、磷酸盐治疗,骨关节疼痛症状逐渐缓解,血磷、血钙逐渐恢复,考虑ADV 相关性范科尼综合征合并低磷性骨软化症的诊断成立,且后期随访患者未再出现骨痛等症状。

三、诊疗体会

本病例为中年男性,长期口服ADV 后出现进行性加重的骨痛症状,当地医院误诊为骨质疏松症,给予相关治疗后无效。后经停用ADV,给予补充钙剂、磷酸盐治疗后,骨痛缓解,且血钙、血磷等生化指标恢复正常。长期应用ADV 应注意观察患者的骨痛等症状,容易误诊为骨质疏松症,因此ADV 相关低磷血症应引起临床医师足够重视,应监测血磷、血钙、血ALP、NAG 水平和肾功能等,以早期发现肾小管损伤,必要时可行骨密度、PET-CT 等影像学检查,调整抗病毒药物。

四、专家点评

阿德福韦酯(ADV)是一种治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物口服抗病毒药物,长期应用可引起肾小管损伤,从而导致肾性低磷骨软化。由于该药物不良反应发生时间较晚,呈时间和剂量依赖性,故批准用于临床的10mg/d 治疗剂量在前期的临床试验中并没有得到充分的体现,尤其是可以造成骨折致残的严重骨病没有被临床医生充分认识、及时诊断和处理。本例患者的诊治过程即是该不良反应的充分体现。我们曾对ADV 相关的肾性低磷骨软化进行了临床和病例报告研究,目前已积累和随访70 余例病例,参与并推动了国家药监总局2014 年12 月8 日发布的“警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险”药品不良反应信息通报(第64 期)。

肾脏损伤可以引起高磷(肾小球损伤如慢性肾衰尿毒症)和低磷(肾小管损伤如范科尼综合征)血症,ADV 引起的是肾小管损伤,其低磷系排出过多而非摄入不足,并进一步导致骨病;而该骨病属骨矿物质磷减少,骨基质并无减少,故称骨软化。我们的资料提示,ADV 相关的低磷血症及骨软化发生于服药后的69 个月(15 ~ 116 个月),约80% 发生于用药后的3 ~ 8 年。早期仅仅出现低磷,进一步发展可出现骨病、骨痛甚至骨折。对初治患者应避免选用ADV,对已用ADV 的患者应进行主动检测,在发生骨病前及时诊断和处理,避免骨病和骨折的发生;或对已用ADV 的患者根据用药和耐药史,预防性地换用恩替卡韦、替诺福韦酯、TAF。ADV 相关低磷血症及骨软化早期诊断最可行和实用的指标为检测血磷,血磷应有2 次降低并结合尿微量白蛋白/ 肌酐比值(ACR)或反映肾小管损伤的指标如尿α1- 微球蛋白、尿β2- 微球蛋白、尿N- 乙酰β-D 氨基酸葡萄糖苷酶等;乙肝肝硬化、ADV 联合拉米夫定和老年人更易发生。若出现AKP 升高、骨痛可考虑进展为骨病,骨扫描对骨软化诊断和转归具有重要意义;因老年人和肝硬化骨病的影响,骨密度仅供参考。治疗方面,进行病因治疗是关键,及时调整抗病毒药物,根据用药史可换用恩替卡韦、TAF 或替诺福韦酯,根据肌酐清除率/eGFR 调整剂量;若达到停药标准,可尝试停药,需密切观察;否则停药需谨慎,若乙肝肝硬化老年人停药复发将带来严重的后果。轻度低磷或无骨病的患者,调整抗病毒药物后,血磷可恢复;低磷较重或存在骨病者,可口服浓维磷糖浆或静脉磷酸二氢钾和磷酸氢二钾滴注补磷,并指导患者多摄入鱼虾、坚果等富含磷酸盐的食物;合并骨病者可同时服用活性维生素D 如骨化三醇;建议血磷恢复正常后再补钙;若存在低血钙和明显的骨病引起的血钙下降,在补充磷和活性维生素D 的同时,也可给予补钙。经以上处理后,绝大多数患者会逐渐恢复,呈自限性;但合并骨病的老年人、肝硬化和肾损伤病程长的患者恢复较慢,个别患者甚至出现慢性肾损伤,难以完全恢复。


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发表于:2019-09-11 11:13

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