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学术前沿

从进展期直肠癌的热点问题看结直肠癌综合治疗的发展趋势

发表者:范朝刚 1481人已读

[摘要]

近十年来,结直肠癌的治疗取得了巨大进展,但仍有问题需要解决。从进展期直肠癌的热点问题的研究我们可以发现,放疗、手术等局部治疗措施的价值在逐渐减小,而靶向治疗、免疫治疗等全身治疗的效果愈加显现,我们必须正确认识全身治疗和局部治疗的作用,根据病人的具体情况,给予个体化的治疗,使病人获益。南京大学医学院附属金陵医院普通外科范朝刚

[关键词]  结直肠癌,综合治疗

[Abstract]

There’s great progress in the treatment of colorectal cancer in recent ten years. But there’re many difficult problems need to resolve. Through the studies of hot point problem in local advanced rectal cancer, we can find that the value of local therapy such as radiotherapy and operation was decreasing, and the value of systemic therapy such as biologic therapy and immune therapy was increasing. We should balance the value of local and systemic therapy, choose the best treatment strategy according to the situation of every patient, and make benefit to the patients.

[Keyword]  colorectal cancer, comprehensive treatment

近十年来,结直肠癌的治疗进展非常迅速,大型研究结果层出不穷,临床的治疗理念和治疗措施也有很大改进,而结直肠癌的治疗效果也有明显改善。这些得益于不同学科的共同努力的结果,然而,对于目前的治疗现状,并非十分完美,还有很多问题需要去解决,因此,找寻以后努力的方向非常重要,能够让我们少走弯路,而我们可以从目前的进展期直肠癌的热点问题,尝试分析判断结直肠癌的综合治疗的发展趋势。

目前针对于进展期直肠癌的研究热点聚焦于几个方面:许多学者针对局部进展期直肠癌的治疗方案提出了新的探索:1.选择性应用放射治疗(去放疗化);2.部分患者是否可以不需要手术?Watch & Wait(去手术化)3.靶向治疗;4.免疫治疗;

1.去放疗化:术前的新辅助化疗是否可以代替术前同步放化疗?局部扩大手术范围能否得到生存获益?

回顾历史,我们可以发现,在结直肠癌的治疗中,最初的治疗是以手术为主,大家都认为只有手术切除才是治愈结直肠癌的唯一治疗手段。但是结果并非如此,手术后的很多病人出现了复发和转移,导致病人的治疗效果不佳。因此,人们转而探索如何在手术的基础上防止肿瘤复发和转移,这个阶段人们考虑手术切除是治疗结直肠癌的主要手段,以手术为主的综合治疗是结直肠癌治疗的标准方法。直肠癌的外科治疗是最先遇到治疗瓶颈,局部进展期直肠癌是指II期和III期的直肠癌,(>T3或N+,M0),这些病人手术以后的局部复发率是较高的,其原因是1、直肠与盆腔结构和脏器间间隙太小,直肠周围有很多重要脏器和器官,在手术切除过程中会有很多顾忌,2、部分直肠无浆膜包裹,肿瘤容易突破直肠系膜筋膜形成周围浸润,手术难以获得足够的环周切缘,因此,人们意识到单纯手术切除并不能完全解决直肠癌的局部复发问题,人们探索后发现放疗可以对手术起到补充的作用,并且继而发现放疗可以降低直肠癌的术前分期,甚至为保肛手术创造条件。因此,在1990年人们开始尝试用局部放疗来改善直肠癌的治疗效果,并且陆续有证据表明放疗可以明显改善直肠癌术后局部复发。因此,同步放化疗成为局部进展期直肠癌的标准治疗模式的一部分。目前的局部进展期的治疗模式是:同步放化疗+TME+术后辅助化疗,在放疗的同时应用5-Fu或卡培他滨进行放疗增敏。但是近几年来,随着同步放化疗在临床中的推广应用,又有新的问题出现:经过同步放化疗的病人局部复发率是降低了,但是这些病人的总生存率并没有得到提高,并且,越来越多的放疗的毒副反应被人们认识到。2012年Sauer等研究[1]发现,经过CRT后的病人局部复发率从10%降低至7%,但是远处转移率并没有改善(29.8%vs29.6%),而同步放化疗所带来的副反应诸如括约肌功能、膀胱功能以及性功能,甚至还有放射性肠炎的出现,给病人带来了严重困扰。因此,人们对于局部进展期直肠癌的标准治疗模式又有了新的思考:是否所有的局部进展期直肠癌都需要放疗?

2015年ASCO会议上许多学者提出了相关的问题,是否每个低位直肠癌患者都需要化疗/放疗/手术的标准治疗?标准放疗和短程放疗的选择?术前新辅助化疗能否代替放疗?部分小样本研究显示伴有远处转移的晚期直肠癌,单纯全身化疗,大多数的直肠原发灶均对有效的全身化疗应答良好,MSKCC研究[2]结果告诉我们:30例局部进展期直肠癌患者,接受术前新辅助化疗后均达到了R0切除,术后pCR率达到25%,其中仅1例需要术后放疗,4年局控率 100%。FOWARC研究[3]的近期疗效报告显示:虽然单纯化疗患者pCR率仅为6-10%,低于同步放化疗组,但是肿瘤有效退缩率达到33%,手术切除率和保肛率均与同步放化疗组相当,且单纯化疗组的相关毒性最轻,手术并发症最少。因此,2016年NCCN指南针对局部进展期直肠癌患者的治疗同样添加了术前新辅助化疗的内容,但是我们也应该看到,并不是所有的患者都可以选择术前单纯新辅助化疗的治疗方式,毕竟大样本研究肿瘤退缩率仍较低,保肛率无法让我们满意。因此,我们应该选择合适的病例开展这项工作:一般认为针对T4肿瘤以及超低位(距离肛缘<5cm)的患者应该慎重选择。总的来说,筛选合适的患者进行单纯术前新辅助化疗应该是局部进展期直肠癌治疗的一个趋势,其优势在于不但能够减少放疗带来的毒副反应,还可以评估肿瘤的生物学特性。2017年的ESMO指南也提出了,对于位置较高的直肠癌,仅作高质量的TME手术而不行放疗也是可行的。

与欧美国家开展术前同步放化疗相比,日本学者对手术情有独钟,为了改善进展期直肠癌的预后,他们进行了加大手术切除范围的研究,也就是针对低位直肠癌开展了侧方淋巴结清扫的手术,试图用扩大手术范围来改善局部进展期直肠癌的治疗效果。然而Shin Fujita等的多中心临床研究[4]说明TME+LLND(侧方淋巴结清扫)手术对比单纯TME手术治疗低位直肠肿瘤患者仅仅获得了较低的局部复发率,对患者的5年存活率无明显改善,却增加了术后并发症的发生率,而通过局部放疗,同样可以达到类似的降低局部复发率的疗效,也就是说,单纯扩大手术范围并不能改善患者的预后。

2.去手术化:Watch & Wait策略的实施

在临床实践中,一些低位进展期直肠癌患者进过术前同步放化疗后很多患者可以达到临床完全缓解(cCR),甚至术后病理提示病理完全缓解(pCR),这部分患者是否还需要手术治疗呢?一些学者认为这部分放化疗效果理想的患者可以暂时不行手术,定期观察,即watch&wait,它的优势明显:无手术创伤,低位直肠癌患者可以避免永久性肛门括约肌功能丧失(人工肛门),避免手术并发症:低位肛门括约肌保留手术(保肛术)后的LAR综合征,性功能障碍,排尿功能障碍等。但W&W策略虽然从巴西医生开始研究[5],随后有多个研究予以支持,但至今仍缺乏大型研究的数据支持。目前业界推荐的cCR判断标准[6]:1.MRI:原发肿块体积缩小、仅有组织纤维化(在高b-值DWI图像中呈低信号)而无肿瘤残存;2.没有可疑淋巴结,3.内镜:无肿瘤残存、或可见小的红斑状溃疡或疤痕,4.病理:残存溃疡或疤痕或原肿瘤部位活检无癌细胞,5.直肠指诊:无肿瘤残存。但是,cCR的评估还未有统一的标准。并且,有一些研究结果并不支持此策略:MSKCC研究[7]对488 例直肠癌行术前放化疗+手术做回顾分析结论指出,评估cCR率为19%,而cCR的患者pCR率仅为25%,作者认为:直肠指检、内镜超声等示cCR者,其中大部分仍有肿瘤细胞残留,因此不建议评估达到cCR的患者保守治疗。因此,目前cCR的评估无法让医者满意,况且cCR并不等于pCR,将cCR的患者去手术化可能导致短期的肿瘤复发。但不能否认的是去手术化给低位直肠癌患者带来的高生活质量,作为医护人员,有义务向治疗可能已完全缓解的患者告知他们其实除了立即手术,还可以延期手术或观察监测疾病变化[8]。笔者认为,针对部分早期的超低位直肠癌患者和保肛要求强烈的低位进展期直肠癌患者可考虑watch&wait治疗策略。整体来讲,cCR的预测和判定尚无令人满意的标准流程,推荐在放化疗结束后8-12周复查[9],充分告知患者复发的可能性,增加依从性,并且需要密切随访[10],基于cCR而采取的“W&W策略”目前仍需谨慎开展。

究本质而言,无论是放疗还是手术,都是对直肠癌病灶的局部治疗,而对于进展期直肠癌而言,肿瘤已经不是局部的疾病,而是全身性疾病,对于一个全身性疾病而言,无论局部治疗强度多强,也无法改善全身的预后,因此,对进展期直肠癌的去放疗化合、去手术化,以及日本的侧方淋巴结清扫的研究的结果,都提示我们:进展期直肠癌的治疗,局部治疗的价值在逐渐下降。而从近十数年来的直肠癌的治疗效果的改善分析,应该大部分归功于全身化疗药物以及靶向治疗药物的进展,尤其是近年一些免疫治疗药物对某些病人的优异疗效,更说明全身治疗在进展期直肠癌的治疗中的价值在逐渐上升。

3.靶向治疗

靶向治疗应该是结直肠癌全身治疗的一次大的飞跃。纵观靶向治疗药物在结直肠癌的治疗历程,也是不断变化中,而从三线甚至四线逐渐前移,这应该归功于其改善病人预后的效果。目前,靶向治疗药物还是仅仅应用在转化治疗以及疾病进展后的治疗,主要在IV期病人中,而辅助治疗中也是指南中刚刚推荐,那么,除了指南中的一些状况,是否有可能扩展靶向治疗药物的应用范围,前移?事实上,临床医生早就开始了这方面的研究。

美国单中心E3204 研究[11]在局部进展期直肠癌患者新辅助治疗中加入靶向药物(贝伐单抗),得出了以下结论:贝伐单抗+OXA没有显著提高CRT的pCR率;与其他同类研究相比,贝伐单抗+OXA+CRT作为新辅助治疗,降低了远处复发,提高了5年RFS/OS;贝伐单抗+OXA+CRT作为新辅助治疗增加了术后并发症,降低了患者辅助治疗阶段的依从性。

BRANCH 研究 [12]对比了新辅助治疗中贝伐单抗序贯和同时用药的情况,得出了序贯用药能显著提高肿瘤的退缩率,降低围手术期并发症的结论。大型的荟萃分析也指出新辅助治疗加入靶向药物并不能明显提高患者的pCR率,甚至增加了手术并发症的发生,而在PFS和OS获益并不明显,但是我们应该看到的是,新辅助治疗应用靶向药物能够提高肿瘤的退缩率,对手术R0切除应该更有意义。从这些研究的结果看,虽然没有达到研究的主要终点---pCR的升高,但是观察到这些研究的5年OS/PFS都能达到80%以上,要知道,病人追求的是长期生存,OS是王道,因此,并不能排除将来靶向治疗在新辅助治疗中的应用。

虽然2017年的NCCN指南将靶向治疗药物从可切除转移性结直肠癌的新辅助化疗中取消了,但是依然充满争议。从理论上看,可切除转移性结直肠癌也是属于全身性疾病,加强全身治疗的措施应该是能够改善病人的预后,但是目前并没有足够的证据。从ESMO对待这个问题的做法可以看出,广大临床医生的认识是高度统一的,虽然没有循证医学的证据,但是仍然有超过75%的专家认同新辅助化疗中加用靶向治疗药物。因此,在进展期结直肠癌中靶向治疗的适应症可能是会越来越大。

4.免疫治疗

全身治疗另外一个热点应该是免疫治疗了,其实肿瘤的免疫治疗一直是肿瘤治疗研究的热点,2015年11月,Pembro 单抗(抗PD-1)被特许MSI-H晚期结直肠癌患者使用,给予了临床医生极大的鼓舞,它被FDA列为MSI-H结直肠癌的“突破性药物”,目前使用仍需要经FDA审核,但可能很快会被FDA正式批准用于MSI-H晚期结直肠癌患者。2016ASCO会议上对结直肠癌免疫治疗也有了大量的相关的报告,主要是部分针对晚期转移性结直肠癌患者的应用研究,目前的现实是临床上MSI-H的病人的比例并不高,据统计仅有3-8%的病例属于MSI-H,但是研究中获得的良好效果引起大家的极大兴趣。在2017年的NCCN指南中免疫治疗也出现了,虽然目前的获益人群还只是MSI-H的病人,但是,鉴于免疫治疗的良好疗效,免疫治疗的适合人群是否可以扩大,不同靶点的免疫治疗的药物联用能否带来意外的惊喜,除去MSI-H的病人以外,能否会有更多的人群能够从免疫治疗中获益,而恶性黑色素瘤的免疫治疗进入一线治疗的结果,促使临床医生也在考虑,免疫治疗再结直肠癌的治疗中是否也有可能进入一线,从而完全颠覆结直肠癌的治疗,虽然暂时没有大型研究支持,但相信随着免疫治疗效果的进一步确认,可能更多的患者(包括MSS的患者)以及更早期的患者(一线治疗或者术前治疗)可以从免疫治疗获益。随着医学的发展,免疫治疗有可能像靶向治疗一样改变恶性肿瘤的治疗模式。

综上所述,从进展期直肠癌的综合治疗的热点问题来看,全身治疗的价值越来越得到关注,而局部治疗(包括手术)的有限性也正在逐渐得到正确的认识,作为临床医师,我们应该正确认识全身治疗和局部治疗的作用,在针对晚期结直肠癌病人的治疗策略选择方面不至于出现错误,真正使病人得到合适的治疗。

本文是范朝刚医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2019-09-22 15:55

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    k***v 2020-06-25

    学习了~

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