奥拉帕利——转移性去势抵抗性前列腺癌治疗的新突破（2019 ESMO）

PROFOUND III期临床研究数据公布

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在男性恶性肿瘤中位居第二，2018年全球新发病例超过125万人。我国发病率也呈逐年上升趋势。根治术后复发或非手术一线接受内分泌治疗的患者一段时间后会出现去势抵抗，最终进展为mCRPC。现有mCRPC的治疗方案主要包括以多西他赛为代表的化疗、以阿比特龙和恩杂鲁胺为代表的新型内分泌治疗，但治疗失败后疾病将快速进展，总OS约34.7-35.3个月。因此，mCRPC（尤其化疗和新型内分泌治疗失败后）的治疗一直是全球关注和研究的热点。

前列腺癌具有较强的异质性，在进展为mCRPC的过程中不断演进，表现出多种基因水平的结构和功能异常。DNA损伤修复（DNA Damage Repair, DDR）缺陷是较为常见的一种类型，其又包括核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair, NER）缺陷、碱基切除修复（Base-Excision Repair, BER）缺陷、同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）缺陷和错配修复（Mismatch Repair，MMR）缺陷。其中HRR最为常见，包括BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等。据报道在转移性、局部高风险及中低风险前列腺癌中携带HRR基因胚系突变的比例为11.8%、6.0%和2.0%。此外，肿瘤自身可伴有体系突变。临床研究证实，HRR基因突变患者可能从PARP抑制剂治疗中获益

本次大会上由来自美国西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的Maha Hussain教授报告了PROFOUND III期临床试验研究结果。PROFOUND研究是一项前瞻性、国际多中心、随机、开放标签的3期试验。入组患者均为肿瘤组织检测证实携带HRR突变患者。研究分为两个队列Cohort A（携带BRCA1、BRCA2、ATM突变）和Cohort B（携带其他12个HRR基因突变）。分层因素包括转移灶位置、是否接受过新型内分泌和/或紫杉烷类药物治疗等。主要终点为BICR评估的rPFS（Cohort A），次要终点包括：BICR评估的ORR（Cohort A）、BICR评估的rPFS（Cohort A+B）、至疼痛进展时间（Cohort A）以及总生存（Cohort A）。在2792例接受组织检测的患者中，有778例患者检出HRR突变，最后387例纳入研究。其中Cohort A 245例，Cohort B 142例，HRR肿瘤突变发生率27.9%，BRCA1/2+ATM发生率17.2%。

结果显示，Cohort A中奥拉帕利组rPFS较对照组显著延长（7.39 vs 3.55个月，HR 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; p<0.0001）（图A）。各亚组均能获益，奥拉帕利显著降低患者66%的疾病进展或死亡风险（图B）。奥拉帕利治疗组无疼痛进展时间优于对照组（未达到 vs 9.92个月，HR 0.44; 95% CI, 0.22-0.91; p=0.0192）（图C）。Cohort A+B中，奥拉帕利组rPFS较对照组同样显著延长（5.82 vs 3.52个月，HR 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; p<0.0001）（图D）。Cohort A和Cohort A+B中OS奥拉帕利对比对照均显著延长，分别为18.5 vs 15.11个月（HR 0.64; 95% CI, 0.43-0.97, p=0.0173）和17.51 vs 14.26个月（HR 0.67; 95% CI, 0.49-0.93, p=0.0063），但OS总体数据尚未成熟有待观察（图E）。

从该研究数据中可以看出，对于接受过新型内分治疗的携带HRR基因突变的mCRPC患者，奥拉帕利可以显著改善rPFS、ORR和无疼痛进展时间，降低死亡率。在对照组有>80%的患者cross-over到奥拉帕利组接受治疗的情况下，总的OS上仍然可以看到奥拉帕利治疗组获益的趋势说明奥拉帕利是目前治疗携带HRR基因突变mCRPC患者的有效方案。同时PROFOUND研究也是首个以基因检测为基础并获得阳性结果的mCRPC靶向治疗临床研究，这对mCRPC患者新型内分泌治疗失败后的后线治疗具有重要意义。

作者简介：

魏雪栋，苏州大学附属第一医院泌尿外科，副主任医师，硕士研究生导师。医学博士，江苏省青年医学人才，姑苏卫生青年拔尖人才。2004年毕业于苏州大学医学院，获临床医学学士学位，同年参加工作。后分别于2011年、2018年获硕士、博士学位。2015-2017年间公派赴美国UCLA Ronald Regan Hospital & Immunogenetics Center研修两年。主要从事泌尿系肿瘤的临床和科研工作。擅长肾、肾上腺、输尿管、膀胱、前列腺肿瘤的诊治、微创手术、术后管理及综合治疗；前列腺癌的全程化管理和去势抵抗性前列腺癌的综合治疗。

科研成果：近年来主持国家自然科学基金青年项目、江苏省青年医学人才项目、姑苏卫生人才项目及苏州市应用卫生项目等多项。以第一（并一）或通讯作者发表SCI论文9篇（2篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology），中华期刊论文2篇。研究成果获华夏医学一等奖1项，教育部科技进步二等奖1项，江苏省医学新技术引进一等奖2项，二等奖1项。获国家发明专利2项。参与国家卫健委住院医师规范化培训“十三五”规划教材《外科学泌尿外科分册》、《临床路径释义》及《实用泌尿外科学》编写工作。

社会任职：现任中华医学会泌尿外科分会（CUA） 青年委员、江苏省医学会泌尿外科分会 青年委员、江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员、苏州市医学会泌尿外科学分会青年委员会 委员。

杂志任职：Journal of Urology杂志、中华实验外科杂志 审稿人

门诊时间：苏州大学附属第一医院老院（十梓街188号）：周四全天，周日上午；周二下午（前列腺肿瘤专病）。

医院官网：http://new.sdfyy.cn/Doctor/index/id/81324.html