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副主任医师 副教授
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学术前沿

晚期胃癌化疗与免疫治疗使用顺序探讨

发表者:彭智 3185人已读

目前化疗仍然是晚期胃癌的最主要治疗。既往的抗肿瘤治疗思路多为一个药物治疗无效后更换其他药物进行治疗,但是随着不同原理抗肿瘤药物的开发,今后可能会有各种之前完全不同的治疗模式。以PD-1/PD-L1单抗等为代表的免疫治疗在部分胃癌患者中具有疗效,如何利用现有的临床研究结果和数据,判断最优化的治疗模式值得思考,值得设计研究进一步探索明确。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科彭智

免疫治疗优先:在晚期胃癌三线,帕博利珠单抗和纳武利尤单抗首先在美国和日本获批了适应症。但是能不能在二线、一线甚至新辅助和辅助治疗中使用免疫治疗?KN-062给出了在晚期胃癌中,如果PD-L1 CPS≥1,一线帕博利珠单抗单药的OS非劣于化疗,在非预设的研究终点PD-L1 CPS≥10中,帕博利珠单抗优于化疗。但是这种模式存在一些忧虑,即不管是PD-L1 CPS≥1或≥10,有一小部分患者相比于化疗,生存明显变差。这是需要特别注意的问题。还有一个问题,目前从分子标志物上来看,在胃癌中有效率可能更高的包括MMR/MSI-H、PD-L1和EBV阳性等。这些是化疗优先还是免疫治疗优先呢?从对KN-062中MSI-H的病例分析,在一线中使用免疫治疗相比化疗,具有更好的OS(PFS则更短)。但后续这些患者可能并没有使用免疫治疗,因此这仍需要进行研究进行确认。在晚期胃癌二线的KN-061研究中,帕博利珠单抗对比紫杉醇并没有达到研究预设的重点,二者生存也是基本是类似的。在MSI-H和PD-L1 CPS≥10的分析中,同样,帕博利珠单抗要优于紫杉醇的化疗

但是对于有效分子标志物的,到底应该怎么用,在肠癌MSI-H的患者中,已经有类似的研究开展中,也许有很好的借鉴意义。个人认为MSI-H的患者因为化疗疗效相比MSS要差,因此这些病人本身PFS较短,加之后续能否应用免疫治疗的担忧,因此更倾向于早期应用。

在今年GI中还有一个研究提示,免疫检查点抑制剂进展后序贯雷莫卢单抗/紫杉醇治疗能增强疗效。我想这个就是从之前的研究中也有提示,虽然免疫治疗PFS很短,但是OS很长的原因。但是这么使用仍然有一个小的忧虑,就是必须考虑到免疫治疗后续还有机会再使用化疗。避免因疾病进展导致后续无法治疗(例如状态的恶化不适合化疗,特殊部位如肝门淋巴结增大压迫胆管等导致后续无法治疗)。

化疗联合免疫治疗:KN062中已经提示了在晚期胃癌一线中,无论PD-L1的表达状态,化疗联合免疫治疗相比化疗,虽然ORR有所提高,并没有提高PFS和OS。值得注意的是,从曲线上看,其实联合治疗相比单纯化疗还是有那么一点点优势。但是,PD-L1 CPS≥10中,一线单药的帕博利珠单抗反而更好。因此,在晚期胃癌一线中,使用化疗联合免疫治疗并不被推荐。而且在MSI-H的亚组中,化疗联合免疫治疗也并不比单药的帕博利珠单抗更优。但是是不是说化疗联合免疫治疗一定不行?这个一直是被质疑的,虽然说简单的堆砌和联合未必一定好,但是在其他瘤种中,这种联合已经有多个阳性的研究甚至获得了适应症的批准。为啥胃癌就不行,甚至不如单药的PD-1单抗呢?是偶然还是必然?国内外仍有多个在晚期胃癌一线中使用化疗联合免疫治疗的临床研究,包括一再修改研究方案的Checkmate-649有望今年公布研究结果,我个人觉得很难。今年在ASCO-GI中,也有在二线中使用紫杉醇+雷莫卢单抗联合纳武单抗的I/II期研究,该研究结果中体现出联合治疗非常良好的疾病控制率(83.7%)和客观缓解率(37.2%),以及中位PFS(5.1个月)和OS(13.1个月)。虽然是个43例的小样本研究,但是这个数据还是挺亮眼的。

免疫治疗维持:今年GI公布的JAVELIN Gastric 100中,相比继续化疗或最佳支持治疗,avelumab(PD-L1单抗)维持治疗并未体现生存的优势。但在该研究中,也有一些提示。例如avelumab组一旦缓解持续时间更长;发现随机化时无转移患者更能从avelumab中获得潜在益处;在探索性分析中,由CPS≥1定义的PD-L1+患者能从avelumab治疗中获得更长的OS趋势。这些仍然是免疫治疗一旦获益,其维持时间更长的特点;另外在生存曲线上同样看到了与KN-062一样的交叉。虽然在JAVELIN Gastric 300中,我们看到avelumab单药的有效率相对比较低(也有可能是患者更为末线),但基于该研究的阴性结果,免疫治疗维持的治疗模式仍然不会推荐应用于临床。今年GI还有一个一线维持治疗的适应性研究(Platform研究),其中含有德鲁单抗(PD-L1单抗)的维持治疗,该研究中期分期提示5%患者在德鲁单抗维持中影像学评估PR,目前还在继续入组中。

小结一下,免疫治疗和化疗之间使用的顺序,我想在未来仍然会在基于分子标志物或者其他有效指标的基础上往前线推进,使用也应该更个体化,但是还有一些理论和机制需要去解释,需要设计良好的临床研究去验证。


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发表于:2020-02-14 09:58

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