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就诊指南

【肺癌患者招募】针对基因突变全覆盖靶向/免疫药物治疗晚期非小细胞肺癌患者

发表者:董晓荣 人已读

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基因检测





针对晚期NSCLC患者的伞式研究





晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案为含铂化疗药物治疗,这些含铂的两种细胞毒性药物联合治疗包括顺铂/紫杉醇、顺铂/长春瑞滨、顺铂/吉西他滨、顺铂/多烯紫杉醇和卡铂/紫杉醇。在含铂双药治疗晚期NSCLC遇到瓶颈时,分子靶向治疗的发展给晚期NSCLC患者的治疗带来了希望。

III期临床研究数据显示,靶向治疗对表皮生长因子、间变性淋巴瘤激酶突变的NSCLC显示出高达70%的临床有效性。同时,免疫治疗领域近年成果显著,美国食品药品监督管理局批准的可用于NSCLC二线治疗的药物包括PD-1和PD-L1,已列入2017美国国立综合癌症网络指南。这些进展再次改变了肺癌精准治疗模式,成效令人鼓舞。

最近,一项针对基因变异全覆盖的靶向/免疫药物治疗中国晚期非小细胞肺癌患者的开放、多中心、伞式、II期临床研究正在进行患者招募,这是一项基于NGS检测的、根据患者个体基因改变(包括基因突变、重排、扩增、插入及TMB等)将患者纳入相应治疗组的新型伞式研究,初诊处治的非小细胞肺癌患者有机会送检免费基因检测。

01


研究者信息及联系方式

主要研究者信息

单位名称:华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心

姓名:董晓荣 教授

职称:主任医师

电话:027-85728022

通讯地址:湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心

研究咨询人员:卢晓黎_13871244098

02


研究靶点及靶向药物

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(注:目前本研究中子方案2:西达本胺+阿法替尼,子方案9哌罗替尼,子方案12:派罗替尼,子方案13艾维替尼结束筛选)

03


靶向药物详情

1/13.艾维替尼

注册分类:化学药品第1.1类新药

规格:50mg/粒,100mg/粒

艾维替尼有效地抑制携带EGFR突变的H1975和HCC827细胞中的EGFR-Tyr1068磷酸化,艾维替尼MA对携带EGFR突变肿瘤具有特异性。

3.克唑替尼

规格:200mg/粒、250mg/粒

克唑替尼是一种选择性 ATP 竞争小分子抑制剂,由辉瑞制药有限公司自主研发并生产的创新型药物,作用于 cMet/肝细胞生长因子受体、间变型淋巴瘤激酶、ROS1(c-ros)酪氨酸激酶及其致癌性变异体。通过这些作用机制,克唑替尼能以剂量依赖的方式抑制体外和体内癌细胞中的 cMet/HGFR、ALK 和 ROS1 及其选择性变异体的磷酸化和激酶目标依赖功能。

4/5/6.恩莎替尼

注册分类:化学药品第1类

规格:25mg/粒,100mg/粒

恩莎替尼属于第二代ALK抑制剂,用于治疗带有ALK融合蛋白的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,带有ALK突变、激活或扩增的神经母细胞瘤患者。

7.吡咯替尼

注册分类:化学药品第1.1类

规格:80mg/粒,160mg/粒

吡咯替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶不可逆抑制剂,能抑制表皮生长因子受(EGFR和人表皮生长因子受体 2(HER2),通过与细胞内 EGFR 和 HER2 的激酶区的 ATP 结合位点共价结合,阻止肿瘤细胞内 EGFR 和 HER2 的同源和异源二聚体形成,抑制其自身的磷酸化,阻断下游信号通路的激活,从而抑制肿瘤细胞生长。

8.AZD3759

注册分类:化学药品第1.1类

规格:50mg/粒、100mg/粒

AZD3759是一种抑制带有活化突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的抑制剂,具有可穿透血脑屏障的特点。

9/12.哌罗替尼

注册分类:化学药品第1.1类

哌罗替尼(简称KBP-5209)为不可逆的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类化合物,是由四环医药控股集团有限公司下属山东轩竹医药科技有限公司自主研发并委托北京四环制药有限公司生产的创新型药物。通过作用于EGFR、Her2、Her4的ATP结合位点,抑制其自身磷酸化,从而对各个酪氨酸激酶产生共价键结合不可逆的抑制作用。特别是对于EGFR常见突变(21外显子L858R、19外显子缺失突变)以及少见突变(T790M、20外显子插入突变、G719S)、耐药突变(T790M、C797S)显示了很好的抑制作用。

10/11.尼妥珠单抗

尼妥珠单抗规格:50mg/瓶(10ml)

尼妥珠单抗注射液是抗表皮生长因子受体(EGFR)的人源化单克隆抗体,属于IgG1亚型,它能与EGFR特异性结合,阻断EGFR与其配体的结合,阻断由EGFR介导的下游信号通路传导,从而抑制肿瘤细胞的生长,达到抗肿瘤的效果。尼妥珠单抗具有人源化程度高(高达95%)、亲和力适中、选择性高和半衰期长的特点,在治疗中展现出高度的抗肿瘤活性和组织特异性。2008年由国家食品药品监督管理局批准上市,是我国第一个被批准上市的人源化单克隆抗体上市十年的临床使用和市场监测情况表明,尼妥珠单抗注射液安全性良好。该产品已经在国外30个国家上市。

13/14/15/16/17/17.信迪利单抗

注册分类:治疗用生物制品

信迪利单抗(研发编号:IBI308)为重组全人源IgG4型PD-1单克隆抗体,是由信达生物制药(苏州)有限公司自主研发的创新型药物。已完成的临床前药效学、动物药代动力学及毒理学的各项研究结果均显示,信迪利单抗具有靶点明确、细胞株来源可靠、药物稳定性好等特点,并在已完成的各项临床前研究中显示出了较好的活性。

(注:目前本研究中子方案2西达本胺+阿法替尼和子方案9哌罗替尼结束筛选)





研究介绍




01


研究依据

本研究拟采用二代测序技(NextGeneration , NGS技术筛选具有特定分子变异的晚NSCLC患者(包括基因突变、重排、扩增、插入及TMB等),探索这些患者是否有可能从特定靶向药物或免疫检查点抑制剂中获益,是一项基于NGS检测的、根据患者个体基因改变将患者纳入相应治疗组的新型伞式研究。

02


研究目的

主要目的是评估艾维替尼、克唑替尼、恩莎替尼、吡咯替尼、AZD3759、哌罗替尼的单药治疗,以及西达本胺联合阿法替尼、尼妥珠单抗联合吉西他滨和卡铂、尼妥珠单抗联合培美曲塞和顺铂的联合治疗在具有特定分子变异的晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性。

03


试验设计

本研究为开放、多中心、伞式的II期临床研究,计划入组20例初诊初治的晚期NSCLC患者, 分子学预筛选时如经过免费的基因检测后证实患者的基因突变符合研究靶点,将签署主知情同意书进入相应的子方案筛选,筛选成功后服用相应的研究药物,直到疾病进展或出现不可耐受毒性,研究者或受试者决定退出、失访、开始使用其他抗肿瘤治疗或死亡。

试验范围:国内试验




招募对象




年龄≥18岁,不限男女。
以下为详细招募信息,如果情况大概符合可直接联系工作人员咨询细节。

入组标准:

1)年龄大于或等于18周岁,已经签署知情同意书。

2)组织学或细胞学证实的IV期NSCLC或不能进行根治性放射治疗的IIIB-IIIC期NSCLC(国际肺癌研究协会第八版肺癌分期)。

3)根据RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标准,患者至少有一处影像学可测量病灶,该病灶之前未经放射治疗或放疗后出现明显的疾病进展。

4)既往没有接受过针对晚期NSCLC的全身性化疗或任何其他全身治疗。对于既往接受过术前新辅助化疗或术后辅助化疗或根治性放化疗的患者,如果疾病进展发生在末次治疗的一年之后,可以入组。既往接受过靶向治疗或免疫治疗的患者不能入组。

5)有或无脑转移/脑膜转移症状的患者均可入组,对于有症状脑转移/脑膜转移患者,需研究者认为暂时不需要脑部局部治疗,并且2周内PS评分没有明显下降。如患者接受过脑部放疗,从放疗结束至本研究治疗开始需超过1周,并且放疗相关的毒性恢复至小于或等于1度(CTCAE4.03)(脱发除外)。

6)允许在研究入组前一周完成姑息性放疗,并且放疗相关的毒性恢复至小于或等于1度(CTCAE4.03)。

7)既往没使用过任何抗肿瘤作用的中药,或曾使用过抗肿瘤作用的中药但次数不超过3次(1剂即为1次,且在本研究药物治疗前已停药2周及以上。

8)患者在筛选时满足下列实验室检查要求:

•近14天未使用生长因子的情况下,绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5x109/L。

• 近14天未输血的情况下,血小板≥90×109/L。

•血红蛋白>9g/dL。

•天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)在≤2.5×ULN(有肝转移的患者允许ALT 或AST ≤5×ULN)(ULN=正常值上限)。

•总胆红素≤1.5×ULN。

•血肌酐≤1.5×ULN并且肌酐清除率(采用Cockcroft-Gault 公式计算)≥45 ml/min。

9)ECOG评分0-2分。

10)预期生存时间>12周。

11)能合作观察不良事件和疗效。

12)妊娠试验阴性(只适用于有妊娠可能性的女性)。没有妊娠可能性定义为绝经后至少1年,或进行过手术绝育或子宫切除术。所有入组患者(不论男性或女性)同意在整个治疗期间及治疗结束后8周内采取避孕措施。

13)自愿入组并签署知情同意书,遵循试验治疗方案和访视计划。

排除标准:

1)活动性乙肝。活动性乙肝定义为:HBsAg阳性同时检测到HBV-DNA拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限。

2)既往或当前患有临床活动性间质性肺病。当前患有活动性肺炎。当前患有需要激素治疗的放射性肺炎

3)患有吞咽功能障碍、活动性胃肠道疾病或其他显著影响口服药物的吸收、分布、代谢以及排泄的疾病。既往做过胃大部分切除术者。(注:研究药物为注射剂的子方案不适用此条标准)

4)已知HIV抗体阳性,或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史。

5)近1周内有发热且体温在38℃以上,或有临床意义的活动性感染。活动性肺结核

6)存在严重或不能控制的全身性疾病(如严重的精神、神经疾病、癫痫或痴呆,不稳定或不能代偿的呼吸、心血管、肝或肾脏疾病,未得到控制的高血压[即指经过药物治疗后仍为大于或等于CTCAE 3级高血压])的证据;

7)有活动性出血或新发血栓性疾病正在服用治疗量抗凝药物或有出血倾向者;

8)静息心电图在节律、传导或形态上出现有临床意义的重大异常,如完全性左束支传导阻滞,Ⅱ度以上心脏传导阻滞,具有临床意义的室性心律失常或心房颤动,不稳定心绞痛,充血性心力衰竭,纽约心脏病协会(NYHA)分级≥ 2 级的慢性心衰。

9)3个月内发生过心肌梗塞、冠状动脉/外周动脉搭桥或脑血管意外。

10)12导联心电图QT间期(QTc)男性≥450 ms、女性≥470 ms;

11)存在导致QT间期延长的危险因素或增加心律不齐的危险因素,如心衰,≥CTCAE(4.03版)2度低钾血症(2度低钾血症定义为:血钾<正常值下限-3.0mmol/L,并且有症状、需要治疗),先天性长QT综合症,长QT综合症家族史。

12)除了NSCLC之外,近5年内还被诊断有另外一种恶性疾病(不包括完全切除的基底细胞癌、原位膀胱癌、宫颈原位癌)。

13)患者在接受治疗前4周内曾有≥30%的骨髓接受过放射治疗。

14)在患者使用研究药物之前进行的开放性外科手术≤14天(以活检为目的是手术除外)。

15)首次给药前2周内正在使用任何已知延长QT间期的药物。

16)2周内使用/食用已知具有强效CYP3A4抑制作用的药物或食物,包括但不限于阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁。

17)2周内使用已知具有强效CYP3A4诱导作用的药物,包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平和贯叶连翘。

18)2周内使用作为CYP3A4底物(具有狭窄治疗指数)的药物,包括但不限于双氢麦角胺、麦角胺、匹莫齐特、阿司咪唑、西沙必利和特非那定。

19)2周内使用过P-gp强抑制剂(包括但不限于维拉帕米、环孢素A、右维拉帕米)。

20)接受过本研究药物的治疗,或已知对本研究药物成分或辅料过敏不能入组。

21)妊娠或哺乳期妇女。

22)研究者认为存在其他潜在风险不适合参加本研究

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本文是董晓荣版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2020-04-10