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多发性骨髓瘤研究现状

发表者:蔡真 人已读

多发性骨髓瘤研究现状

   [摘要]多发性骨髓瘤是恶性浆细胞克隆性疾病, 占血液系统恶性肿瘤的10%以上, 近年来发病率有逐渐增高的趋势,其特征为骨髓恶性浆细胞克隆增殖、血清免疫球蛋白升高、溶骨性骨骼破坏。过去五年我们在多发性骨髓瘤(MM)的诊断和病情评估方面取得了巨大进展:新的简便的分期系统(ISS)广泛应用于临床并正取代Durie-Salmon分期;国际统一的疗效标准出现;血清游离轻链的检测和细胞遗传学异常对于患者诊断、分型和预后判断的意义正在得到广泛认可;基因组学和蛋白组学的研究给MM的研究带来大量新信息,许多靶分子得到鉴定并用于诊断和研发新的MM治疗药物;免疫调节药(thalidomide,浙江大学医学院附属第一医院血液病科蔡真

lenolidomide)和蛋白酶体抑制剂(bortezomib)给MM的治疗研究带来革命性的变化;临床试验证实干细胞移植和移植后维持治疗的重要性;针对骨髓瘤细胞及其生长微环境的靶向新药不断涌现。这些进展使得MM的治疗选择越来越具有多样性,总体生存越来越长,生活质量越来越高。本章综述多发性骨髓瘤研究现状,主要概述多发性骨髓瘤的发病机制、分型、分期、临床表现、诊断标准等,并讨论多发性骨髓瘤干细胞移植和药物治疗,包括一些新药、诊断和预后的进展。

思考题:

多发性骨髓瘤诊断标准?

如何对多发性骨髓瘤进行鉴别诊断?

多发性骨髓瘤的治疗进展如何?

如何评价多发性骨髓瘤治疗疗效?  

   多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)又称浆细胞骨髓瘤、骨髓瘤和Kahler病,是最常见的恶性浆细胞病。骨髓内单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白,血清出现单克隆免疫球蛋白,正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制,尿内出现本周氏蛋白,引起广泛溶骨性破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高黏滞综合征、肾功能不全等临床表现。

一、病因学

MM 的病因目前尚未完全明确。电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染等可能与MM发病有关。研究发现放射线职业人群的发病率显著高于正常人群,发病率高低与接受的放射线剂量成正相关,提示电离辐射可诱发此病。少数文献报告某些化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油、塑料、橡胶类长期接触可诱发此病。长期慢性抗原刺激者较易发生MM

二、发病机制

    浆细胞由B淋巴细胞发育、分化而来,是一个多步骤且涉及多个解剖部位的过程。目前认为多发性骨髓瘤细胞虽然主要表达B细胞-浆细胞特点,但起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞的恶变。至于造血前体细胞发生恶变的机制,目前尚未完全阐明。近年来有学者认为MM细胞来源自分化晚期的B细胞。

(一) 遗传因素

众多证据表明MM的发生与癌基因有关,在此我们重点介绍以下几种基因。

1c-myc

c-myc基因是具有螺旋--螺旋基本结构区的亮氨酸转录因子。c-myc 癌基因调节肿瘤的生长和进展,受生长因子家族蛋白调节。研究发现马法兰耐药的MM 患者常过度表达c-myc 蛋白,c-myc失调刺激血小板衍生生长因子-β(PDGF-β) 受体分子表达, 并减少了PDGF-ββ(含两个β链的同型二聚体PDGF) 的释放。

2Cyclin D1

MM 中11q13 的断裂点与IgH 基因易位后,受IgH 强启动子和增强子的控制,基因产物Cyclin D1 过度表达。研究发现MM 患者t (4; 14) 的异常与Cyclin D1 表达有关。Cyclin D1 蛋白促进细胞由G1 期进入S 期,与MM的发生密切。Cook 等研究发现Cyclin D1 阳性的骨髓瘤患者生存率较高。

3Rb21

磷酸化的Rb21蛋白具有抑癌活性, 可下调IL 26 的表达。Rb21 基因失活或表达减少可能与MM 的发病有关。

(二)人类疱疹病毒28 (HHV 28) 

研究表明HHV 28特异性感染MM患者骨髓基质中的非肿瘤性树突状细胞,但还需进一步证实这种病毒在骨髓瘤发病中的作用。研究还发现MM细胞表达CD45 + 、CD20- 、PAX25- 以及CD138+ , 这些均是EB 病毒编码的RNA , 但缺乏EB 病毒晚期表面膜蛋白。

(三)骨髓微环境

骨髓瘤细胞的生长、生存与骨髓微环境密切相关。骨髓瘤细胞通过黏附分子与骨髓基质细胞发生结合,诱导基质细胞分泌破骨细胞活化因子如IL 21、IL 26、TN F-β。此外,骨髓瘤细胞表面还表达高密度的CD38, CD38 可以作为黏附受体引导浆细胞进入骨髓腔。破骨细胞具有支持原发性骨髓瘤生长的能力, 而成纤维细胞激活蛋白影响肿瘤发生并选择性表达于上皮及间质肿瘤, 促进骨髓瘤细胞的存活。

(四)黏附受体

黏附分子的异常表达可以促进骨髓瘤细胞与细胞外基质蛋白及骨髓基质细胞黏附。浆细胞上的CD38 作为黏附受体与血管内皮细胞上表达的CD31 (配体) 结合, CD38、CD31 的相互作用可能是浆细胞由内皮进入骨髓腔的机制之一。进入后又由CD44、CD138 等介导与细胞外基质蛋白发生粘连,几乎所有的MM 患者CD138 均与胶原相结合, 这可能是恶性浆细胞归巢于骨髓的重要原因之一。

超过40% 的MM 患者存在RA S 基因突变的骨髓瘤细胞诱导cox22 表达, 可导致黏附于细胞外基质蛋白增高以及化疗药物抵抗。CD56 是表达于大多数MM 病人中的一种神经黏附分子, 对于传统化疗患者而言, CD56 表达阴性患者预后更差。研究表明, 胰岛素样生长因子2I ( IGF2I)可以诱导IL-26 依赖的MM 细胞增殖。

三、临床表现

MM起病缓慢,可数月至十多年无症状,早期易被误诊。MM的临床表现繁多,主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。 
  1. 骨痛、骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞,使骨质溶解、破坏,骨骼疼痛是最常见早期出现的症状,约占70%疼痛程度轻重不一,早期常是轻度的、暂时的,随病程进展可以变为持续而严重,多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛,初起时疼痛可为间发性或游走性后渐加重而呈持续性,局部有压痛隆起或波动感,可伴发病理性骨折经常在负重部位常有几处骨折同时发生 除骨痛、病理性骨折外,还可出现骨骼肿物,常为多发性,常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨等。
  2. 贫血和出血倾向 贫血较常见,为首发症状,贫血程度不一,一般早期贫血轻,后期贫血严重。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增殖浸润,影响造血功能。血小板减少,出血症状多见、皮肤粘膜出血较多见,严重可见内脏及颅内出血。 
  3. 肝、脾、淋巴结肿大和其他 瘤细胞浸润、淀粉样变性引起,一般肝、脾轻度肿大,少数可有关节疼痛。 
  4. 继发感染 感染多见于细菌,亦可见真菌、病毒,最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症,病毒性也可见。正常多克隆B细胞-浆细胞的增生、分化、成熟受阻,正常多克隆免疫球蛋白生成减少,异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,机体免疫力下降,导致感染反复发生。 
  5. 肾功能损害 肾脏病变比较常见又具有特征性。仅分子量很小的轻链能被肾小球滤过,被肾小管重吸收。由于过多免单克隆疫球蛋白生成及轻链生成过多,加重肾小管负担造成肾小管损害。50%70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型,出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症,可形成尿酸结石。 
  6. 高粘滞综合征 常见症状有头晕、眼花、视力障碍,并可突发晕厥、意识障碍。高粘滞血症的发生和血中免疫球蛋白浓度和类型,多见于IgMMM,因IgM分子量大、形状不对称并有聚集倾向。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张,伴有渗血、出血。 
  7. 淀粉样变性 免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官引起,受累组织器官较广泛,常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道周围神经、肝、肾、脾、肺等部位。

8. 高钙血症 骨质破坏引起血钙逸出、肾小管分泌钙减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合引起。可引起头痛、呕吐、多尿、便秘,重者可引起心律紊乱、急性肾衰、昏迷甚至死亡,故需紧急处理。
  9. 神经系统损害 症状多种多样,即可表现为周围神经病和神经根综合征,也可表现为中枢神经系统症状。胸腰椎的压缩性骨折可导致截瘫。

10. 高尿酸血症 骨髓瘤细胞分解产生尿酸增多、肾脏排泄尿酸减少引起,可造成肾脏损害,应及时预防和处理。

四、实验室检查

(一)血象:贫血可为首发征象,多属正常细胞正常色素性可伴有少数幼粒幼红细胞,也可因失血表现为小细胞低色素性贫血。红细胞常呈缗钱状排列,血沉显著增快白细胞、血小板计数正常或减低。晚期有全血细胞减少并可完成发现骨髓瘤细胞在血中大量出现

(二)骨髓:导师主要为骨髓瘤细胞的出现,一般占有核细胞数的5%以上并伴有质的改变常为增生性骨髓象,异型浆细胞形态大小不一,成熟程度不同,核偏位,核浆比例大,核仁1-2个,核染色质较疏松,有时可见核畸形,胞质丰富,可见空泡与少量嗜苯胺蓝颗粒。骨髓瘤细胞可呈弥漫性或灶性分布,因而有时需多部位穿刺,骨髓活检可提高检出率。免疫分型:多数MM患者CD40CD138表达量增多,CD56-不能除外MM,但CD56+识别骨髓瘤细胞更可靠一些,它与MM病程的进展和恶性程度密切有关,结合CD38CD138CD19等有助于MM的鉴别和诊断,有望作为早期预测病程进展和预后的指标。

(三)血清尿液蛋白检查

1. 异常球蛋白血症:血清异常球蛋白增多白蛋白正常或减少

2. 血清蛋白电泳:80%患者出现单一的M带。

3. 血清免疫球蛋白测定:可见单株IgG或IgA或IgD增高,其他Ig则减少。

4. 免疫固定电泳:可确定M蛋白的类别(包括亚类)和型别(κ或λ型轻链)。

尿液免疫电泳:证实本-周蛋白为单克隆性Ig轻链。
(四)血生化检查

因骨质广泛破坏出现高钙血症晚期肾功能减退血磷也增高血清碱性磷酸酶一般正常或轻度增加高尿酸血症、高氮质血症较常见。

(五)尿和肾功能检查:90%以上的患者有蛋白尿血清尿素氮和肌所可增高约半数患者原中出现本周蛋白;尿蛋白电泳时在β区或β区与γ区之间出现浓集区带
(六)其他检查

血清β微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力:两者均高于正常β微球蛋白是由浆细胞分泌的与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性血清乳酸脱氢酶也可反映肿瘤负荷所以可用以提示预后和预测诊治治疗效果C反应蛋白血清浓度与疾病分期有关,随病情变化而升高或降低,反应MM病情和预后。血清IL-6可作为反映MM病情轻重的良好指标。血清可溶性IL-6受体浓度可作为判断MM病情及预后的良好指标。克隆性IgH基因重排用于MM单克隆性检查,不受临床分期和免疫分型的影响,可作为MM诊断的有力依据。

(七)放射线检查:

可有以下三种X线诊断发现: 1早期为骨质疏松多在脊柱肋骨和盆骨2 典型病变为圆形边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害常见于颅骨盆骨脊性股骨股骨等处3病理性骨折常发生于肋骨脊柱胸骨少数早期患者可无骨髓X线表现

CTECTMRI也可用于本病的诊断性检查,特别当骨髓瘤侵犯中枢神经系统或脊椎骨压缩性骨折损伤脊髓、神经根时,可提供重要信息。目前认为MRI可发现MM的早期骨骼病变,能发现X线检查不易发现的骨质损害。

(八)细胞遗传学检查

   目前认为t(4;14)t(6;14)MM比较特异的染色体结构异常。近年来发展起来的MM遗传学分析方法有荧光原位杂交(FISH)、多色荧光原位杂交、纤维荧光原位杂交和比较基因组杂交等。MM染色体数目异常中,最具特征的数目异常是13单体,其次为357911151921三体,染色体的缺失常累及132022XY等。其他结构异常有缺失、易位、重复和倒位等,主要累及1号染色体,最有特征的标记是14q+,其中t(11;14)是最常见的改变。

(九)ZAP-70

    ZAP - 70 是一种与TCRξ链相联系分子量约70 kDa大小的蛋白酪氨酸激酶广泛表达在T细胞和NK细胞T细胞受体(TCR) 信号传导途径发挥极其重要的作用。细胞在正常情况下ZAP - 70 的表达则非常低ZAP - 70细胞的信号传导不起任何作用其作用被细胞所特异的Syk 蛋白所取代。最近发现ZAP - 70 的表达与IgVH 基因的突变状态密切相关MM患者ZAP-70表达量增高。

五、临床分期

    MM的临床分期反映病程的早晚,主要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数。瘤细胞总数与血清单克隆免疫球蛋白水平、尿轻链含量、血红蛋白高低、骨质损害程度和血钙等密切相关,并且与治疗反应和预后等也有密切联系。目前有以下分期标准:

表一Durie-Salmon分期标准

分期              标准                        瘤细胞数/m2

Ⅰ期    符合下列各项:            

    血红蛋白大于100 g/L

    血钙正常                             小于0.6*10E12

    X线检查骨髓正常或只有孤立性浆细胞瘤

    M成分IgG小于50g/LIgA小于30g/L

    尿本周氏蛋白小于4g/24h

Ⅱ期   介于Ⅰ期和Ⅱ期之间                    (0.6-1.2)*10E12

Ⅲ期  符合下列一项:            

   血红蛋白小于85g/L

   血钙大于2.98mmol/L                     大于1.2*10E12

   多处进行性溶骨性病变

   M成分IgG大于70g/LIgA大于50g/L

   尿本周蛋白大于12g/24h

表二 国际骨髓瘤基金会2005年MM国际分期标准(ISS

 分期       标准

 Ⅰ期   β2微球蛋白小于3.5mg/L,白蛋白大于3.5g/L。

 Ⅱ期   介于Ⅰ期和Ⅱ期之间。

 Ⅲ期  β2微球蛋白大于5.5mg/L

六、分型

(一)根据免疫球蛋白分型 
  1. IgG型:最多见,约占50%60%,易感染,但高钙血症和淀粉样变较少见。 
  2. IgA型:约占25%,高钙血症明显,合并淀粉样变、出现凝血异常及出血倾向机会较多,易造成肾功能损害,骨髓中有火焰状瘤细胞,预后较差。 
  3. IgD型:很少见,仅占1.5%近年来病例报告例数增加,瘤细胞分化较差,肾衰竭、贫血、淀粉样变和高钙血症多见,易并发浆细胞性白血病和髓外将细胞瘤,生存期短。 
  4. 轻链型:约占20%M成分为免疫球蛋白的轻链而没有重链。多有本周氏蛋白尿,易合并肾功能衰竭和淀粉样变性,诊断需有多发性溶骨病变,此型瘤细胞分化较差,细胞增殖迅速,预后很差。 
  5. IgE型:极罕见。 至今国际上仅有少数病例报告。溶骨性病变少见,外周血浆细胞增多,可表现浆细胞白血病血象。
  6. 非分泌型:占1%以下,具有骨髓浆细胞恶性增生、骨质破坏、贫血、骨痛、正常免疫球蛋白减少、反复感染等临床表现,但血与尿中无M蛋白,M蛋白仅存在浆细胞内,极少数为不合成型,即浆细胞内亦不能测得M蛋白。 

7. IgM型:国内少见,易引起高粘滞血症。

8.双克隆型或多克隆型:少见,双克隆常为IgMIgGIgA联合,轻链多属于同一种类型,偶为两种轻链。多克隆型罕见。

(二)特殊类型多发性骨髓瘤

 1.无症状多发性骨髓瘤:指患者无自觉症状,但辅助检查符合MM的诊断标准。血清蛋白电泳应作为大多数患者和有早期征象患者的常规检查。

 2.冒烟型MM:指符合MM诊断标准,但缺乏贫血、高钙血症、溶骨性病变和肾功能损害等表现,多3-5年不治疗病情无进展,一般不急于治疗。

   3.骨孤立性浆细胞瘤:组织学证实骨内孤立的瘤体内含单克隆浆细胞,而放射学检查无MM依据。骨髓穿刺示浆细胞小于5%。患者可发展为MM或出现新病灶,也可无症状生存数年。

  4. 骨硬化骨髓瘤(POEMS综合征):临床常以多发性神经病变、器官肿大、内分泌病变、M蛋白和皮肤改变为表现特征。常无贫血而血小板增多,骨髓内浆细胞小于5%,诊断需骨硬化病灶活检发现单克隆浆细胞。

髓外浆细胞瘤:浆细胞瘤原发于骨髓以外的部位,常见于头颈部,血尿检查、骨髓象、放射学检查均无MM证据,一般预后良好。

七、诊断

(一)国内诊断标准

1. 骨髓中浆细胞大于15%并有原浆或幼浆细胞,或组织活检证实为浆细胞瘤。

2. 血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)IgG大于35g/LIgA大于20g/LIgM大于15g/LIgD大于2g/LIgE大于35g/L,尿本周蛋白大于1g/24h

3. 广泛骨质疏松/或溶骨性病变。

符合12即可诊断MM。符合上述所有三项者为进展型MM。诊断IgMMM时,还要有相关临床表现。

(二)国外诊断标准

1. 主要诊断指标:

1)骨髓中浆细胞增多大于30%

2)活检证实浆细胞瘤。

3M成分:血清IgG大于35g/LIgA大于20g/L,尿本周蛋白大于1g/24h

2. 次要诊断指标

1)骨髓中浆细胞增多:10%-30%

2M成分存在但低于主要诊断指标。

3)有溶骨性病变。

4)正常免疫球蛋白减少: IgG小于6g/LIgA小于1g/LIgM小于0.5g/L

   MM的诊断需具有上述1项主要和1项次要指标,或三项次要指标,但其中必须包含第1项和第2项次要指标,而且患者应有相关临床表现。

(三)诊断进展

1. IgH 易位检测

大多数MM存在IgH 易位, 可通过细胞遗传学、SKY 分析、中期FISH 分析、分子克隆及RT- PCR 等方法检测。MM可分为5 种亚型:( 1) 无IgH 易位; ( 2) cyclin D1 和( 或) cyclin D3 型;( 3) 成纤维细胞生长因子配体的酪蛋白激酶受体( FGFR3) 型; ( 4) C- maf 或B- maf 型; ( 5) 其他IgH 易位。在基因型与基因表型基础上可制定分子学治疗方案。如伴有t( 6; 14) 或t( 11; 14) 和D 型cyclin 失调者使用周期蛋白依赖性激酶抑制剂; 伴t( 4; 14) 患者使用FGFR3 酪氨酸激酶抑制剂; 伴ras 突变患者使用ras 通路抑制剂; 无ras 突变患者使用无ras 通路抑制活性的抑制剂( 如洛伐他汀) 。

2. 基因表达谱(GEP)检测

近年来GEP 的研究取得较大进展, 可反映MM某些染色体改变, 发现细胞周期基因联合表达和上调与细胞遗传学异常的相关联, 准确检测- 13, 确定14q32 异位, 区分MM早期与晚期, 用于进展期与缓解期分级, 药物治疗机制的研究, 确定新的分子治疗靶位, 还有助于MM骨髓微环境的研究。

八、鉴别诊断

 (一)反应性浆细胞增多症 

常与细菌感染、病毒感染、自身免疫性疾病、肝脏疾病等伴发,骨髓中浆细胞增多, 均为正常成熟浆细胞,血清免疫球蛋白无M蛋白,呈正常多克隆性增多, 且水平升高有限,IgH克隆性重排阴性、浆细胞CD56阴性,临床上常有原发性疾病的表现, 无MM相关的临床表现。

(二)意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS) 

MM早期易与MGUS混淆。MGUS具有以下特点:骨髓浆细胞< 10% ,形态正常, 且浆细胞标记指数( PCL ) < 0.8%; M 蛋白IgG < 30 g/L, IgA < 20 g/L, 正常免疫球蛋白不减少;无溶骨性骨损和MM相关症状和体征。

(三)原发性巨球蛋白血症 

又名WaldenstrÊm巨球蛋白血症, 属浆细胞病范畴。血清中虽有大量单克隆免疫球蛋白IgM, 但骨髓中有淋巴样浆细胞增生、浸润而非骨髓瘤细胞一般无溶骨性病变, 高钙血症、肾功能不全少见。需与IgM型MM鉴别。

(四)原发性系统性淀粉样变性 

淀粉样物(即免疫球蛋白的轻链) 沉淀于组织器官中而引起。可有血清M蛋白和本-周蛋白尿,但骨髓中无骨髓瘤细胞,也无溶骨病变,无高钙血症、高黏滞综合征。

(五)重链病 

血清中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在,轻链缺如。无本-周蛋白尿,多无骨骼破坏等临床表现。

(六)骨转移癌 

常有原发肿瘤,骨痛多在静止尤其是夜间时严重。一般血中无M成分, 即使伴发单克隆免疫球蛋白增多, 其增高水平也有限。多伴有成骨表现,溶骨缺损周围骨密度增加,血清碱性磷酸酶升高。骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞, 该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。

(七)骨结核病

   骨结核骨痛多轻微,钝痛,休息时减轻,劳动后加重,不影响夜间睡眠。X线片显示受累椎体变窄,边缘不整齐,密度不均匀,常见死骨形成。

九、治疗

多发性骨髓瘤(MM)的化疗始于上世纪60年代,此后30年中,马法兰联合泼尼松(MP)一直是MM的标准治疗方案。直到1996年,才有研究证实,大剂量化疗加干细胞移植(SCT)确实可为患者带来益处。近5年来,对疾病机制认识的深入和一些新药的出现,使得MM的治疗发生了划时代变化,患者的生存预后得到显著改善。目前MM的治疗目的、目标已发生变化,MM的治疗目的是使患者迅速改善症状,提高生活质量,获得长期生存,最终目的“治愈”。治疗目标是在可耐受的情况下,尽早获得CR,接受后续的新药治疗,利于长生存,最大程度降低肿瘤负荷,减少重要脏器功能受损,以利后续治疗缓解症状,提高生活质量,获得长期生存;通过必要的疗程和必要的巩固和维持治疗,提高疗效持续时间。

(一)化学治疗

    自20 世纪60 年代以来,美法仑(melphalan)(马法兰)加泼尼松(MP) 方案被认为是老年多发性骨髓瘤患者的标准治疗方案。80年代开始, 多药联合化疗方案的出现, 如VAD(长春新碱,多柔比星,地塞米松)方案、M2方案( 长春新碱,卡氮芥,美法仑,环磷酰胺,泼尼松)使有效率有所提高, 但中位存活期并无显著延长。MP方案应用方便,适用于门诊和家庭用药,一般用于肿瘤负荷量较小的患者,但治疗效果不令人满意,有效率在30%~60%左右,中位生存期为21~30个月,完全缓解率(complete remission, CR)<5%。M2 方案一般用于肿瘤负荷量较大的患者,起效快,该方案的有效率除个别报道略优于MP方案外,多数学者认为与MP方案比较,总有效率与中位生存期无显著差别。部分对MP方案无效者换用M2方案可能达到缓解。由于烷化剂对造血干细胞会造成伤害, 故对于符合自体干细胞移植的患者, 常用VAD 方案作为移植前的诱导治疗。VAD方案对45%~66%难治性患者有效,对MP方案耐药患者,仍可取得较好疗效。但这个方案需要使用大剂量的皮质激素地塞米松.可增加感染等不良反应。

     近年来,在MM 的治疗上, 认识到大剂量化、放疗并以自体干细胞移植(ASCT) 作为支持, 疗效显著优于传统化疗。目前认为对MM 而言, 获得CR 才有可能长期生存, 故对于年龄< 70岁的MM患者, 尽可能进行大剂量化、放疗, 争取达到CR。对于70岁以上的患者, 宜首选MP方案, 不宜大剂量化、放疗。50 岁以下的患者, 应积极行大剂量化、放疗联合造血干/祖细胞移植, 对50~70 岁的患者, 则应根据具体情况斟酌处理。

(二)靶向治疗

    多发性骨髓瘤的靶向治疗主要是针对骨髓微环境中MM细胞生长和生存的治疗方法。在治疗过程中不仅要杀伤肿瘤细胞,抑制其生长,诱导其凋亡;又要通过药物治疗,改变微环境,改变肿瘤细胞与微环境的接触方式,使骨髓瘤细胞无法在骨髓中生存而达到治疗MM的目的。

    目前,靶向治疗药物的作用主要有: 1)诱导对传统药物耐药的MM细胞系及原代细胞凋亡或使细胞停滞在G1 期; 2)减弱MM细胞与骨髓基质细胞的粘附作用; 3)阻断细胞因子对骨髓微环境的破坏; 4)抗血管生成;5)调节NK细胞活性,提高机体抗MM免疫力。

   目前活跃于各大临床试验中的新药:

1.沙利度胺(反应停,Thalomid,Thal)

沙利度胺治疗MM的作用机制:(1)抗血管新生:通过抑制血管内皮生长因子(VEGF),阻止肿瘤新生血管生成而起到抗肿瘤的作用。(2)免疫调节作用:通过抑制基质细胞对骨髓瘤细胞的黏附,降低白细胞介素-6(IL-6)水平,抑制肿瘤坏死因子,调节T淋巴细胞的作用而诱导瘤细胞凋亡。(3) 对瘤细胞的直接作用:沙利度胺能抑制MM细胞DNA合成,抗肿瘤细胞增殖。用法为50~600mg/d,分2~3次口服。主要的副作用包括便秘、疲乏、嗜睡、深部静脉血栓形成和周围神经病变。本药可致畸胎,妊娠妇女禁用本药。沙利度胺单药治疗复发和难治性MM有效率约为30%左右,与地塞米松联合可提高有效率至63%。

2. 雷利度胺(lenalidomide)

雷利度胺是沙利度胺的一种免疫调节衍生物,在体外已显示出了对MM细胞系更强有效的活性。与地塞米松联用,无论作为二线治疗难治性MM,还是一线初治MM,均有很好疗效,且起效快,不良反应轻,安全易耐受。目前临床试验剂量为15mg, bid,或30mg/天,连续3周治疗。

3.硼替佐米(bortezomib,BZ)

硼替佐米是人工合成的二硼酸盐类似物,是以肿瘤内蛋白酶体为靶点的全新药物。蛋白酶体途径是细胞内各种调节蛋白降解的最主要方式。二肽硼酸盐万珂(velcade) 是最早进入临床的蛋白酶体抑制剂, 它特异性作用于蛋白酶体26S亚基, 减少Ⅰ-κB 的降解, 抑制NF-κB 的活性,减少IL-6分泌, 促进MM细胞凋亡。主要副反应包括乏力、胃肠道反应、周围神经炎、血小板减少等。Bortezomib引起周围神经炎(BIPN)机制尚不清楚。可能代谢改变引起bortezomib 累积在脊神经后根细胞,线粒体介导的Ca++ 内环境稳定的失调控,神经营养因子失调控。BIPN可能是蛋白酶体效应,引起小纤维和疼痛、轴突感觉的末梢的神经炎。BIPN与各种危险因素有关,包括剂量累积、现在及原先存在的神经病变。临床注意神经临床、神经生理学的检查。目前尚无有效的治疗药物,主要是对症处理,减少剂量或改变方案。

单用硼替佐米对复发、难治甚至干细胞移植后或沙利度胺治疗后复发的MM病人依然有效。常用剂量和疗程是1.3mg/m2 ,在21天的治疗周期中的第1、4、8及11天应用。硼替佐米联合用药可以达到更高的治疗效果,硼替佐米单药联合地塞米松或沙利度胺等药物在治疗难治性、复   发性MM患者上取得显著疗效。

4. 三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)

我国于20 世纪90 年代初就报告用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL) 获得成功,近年来研究发现三氧化二砷能显著加强淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)介导的杀伤作用,上调CD38和CD54两个参与细胞相互作用分子的表达,从而起到免疫调节作用;抑制新生血管形成;清除硫醇,增加活性氧产生,使线粒体膜电位消失;减少MM 细胞与骨髓基质细胞(BMSC)的黏附,抑制该黏附诱导的IL-6 和血管内皮生长因子(VGEF) 释放,阻断骨髓瘤增殖;还能增强地塞米松的凋亡诱导作用并能克服IL一6的抗凋亡作用。故可用ATO治疗MM。三氧化二砷有胃肠道、肝功能损伤、皮疹、疲乏、神经病变、发热、头痛、心动过速、Q-T 间期延长、低钾、低镁和血液学毒性等不良反应。

5. 法尼基转移酶抑制剂(Farnesyltransferase inhibitors, FTI)

 约有30% ~50%的MM患者存在Ras基因的突发激活。法尼基转移酶抑制剂可阻断RAS蛋白修饰活化,研究表明具有抑制肿瘤细胞生长的作用,同时对正常细胞无明显毒性作用。最常见的毒性是疲劳,其它的毒性有腹泻、恶心、神经症状、贫血、血小板减少等。 

6.其他新靶向治疗药物

(1)KOS-953

KOS-953系靶向IL-6、胰岛素样生长因子受体1(IGF-R1)及其下游信号分子的热休克蛋白抑制剂。安全可靠,不良反应可耐受。单药治疗复发/难治MM,≥3周期后治疗反应率41%;联合BZ疗效更好,总反应率56%,其中未用过BZ者为75%,对BZ耐药者为50%。

(2)Atiprimod

Atiprimod抑制信号转导与转录激活因子3 (STAT3)激活从而阻断IL一6信号传导通路,导致半胱氨酸蛋白酶-3 (Caspase-3)激活而诱导MM细胞凋亡。I期试验显示患者耐受良好,目前试验尚未达到最大耐受量,但已有部分患者出现治疗反应。

(3)Perifosin

Perifosin抑制蛋白激酶B(PKB)磷酸化并阻断其下游FKHRL1和GS3Kα/β信号活性,临床前试验证明对人MM细胞具有很强的抗瘤活性。(4) PKC41α: 酪氨酸激酶抑制剂,对人MM细胞具有很高的抗肿瘤活性,有望成为新一代MM治疗药物。

(三)免疫治疗

    MM细胞分泌均一单克隆免疫球蛋白Ig 或Ig 片段, 这种Ig是一种公认的肿瘤抗原, 在发病患者血浆中始终具有肿瘤细胞的个体独特型表型,且较容易大量获得, 这为免疫疗法提供了良好的物质基础。研究MM 的免疫治疗,有望清除微小残留病变,改善患者生存期并治愈MM。树突状细胞(DC) 是机体作用最强大的抗原提呈细胞(A PC) , 它是一种天然的免疫佐剂,在机体抗肿瘤免疫应答中占有极其重要的地位,。目前, 已经尝试多种方法在体外使DC负载MM个体独特型Ig, 激发自体淋巴细胞产生MHC限制的特异性融瘤作用。此外抗肿瘤独特型决定簇(Idiotype,Id)瘤苗、基因瘤苗等也是目前学者研究的热点。

(四)造血干细胞移植治疗

1.自体干细胞移植 (ASCT)

自体骨髓移植 (BMT) 支持下的大剂量化疗(HDT)作为对年轻患者前线治疗的部分在世界范围发展迅速,而自体干细胞移植支持下的大剂量化疗是65岁以下新诊断MM患者的标准疗法。现有数据表明序贯自体移植使完全缓解率提高,中位无病生存期明显延长。 

2.异基因干细胞移植

以往的研究表明高移植相关死亡率(TRM) 限制了allo-PBSCT 治疗MM 的应用, 近年来随着支持治疗的改善, allo-PBSCT 的广泛开展, 以及对预处理方案的调整降低了TRM , 从而使患者O S 和无病生存得以改善, 使allo-HSCT治疗MM 的广泛应用成为可能。尤其是auto-PBSCT 后进行非清髓性allo-PBSCT , 移植后联合应用供者淋巴细胞回输达到了减少肿瘤负荷又保持了移植物抗骨髓瘤效应, 具有低TRM 和高CR 率, 具有良好的应用前景。非清髓或者低强度的异基因移植是一种较新的方法。非清髓性异基因干细胞移植提供了一种非肿瘤干细胞源,在产生移植物抗骨髓瘤效应的同时也会产生移植相关死亡率。

3.序贯自体移植/异基因移植

在美国和欧洲正在进行自体序贯移植和自体/异基因序贯移植前瞻性多中心试验 。临床记录(中位随访期18个月)表明两种方法在无事件生存期和总体生存期上没有显著差别,13q缺失(荧光免疫杂交)者非清髓性异基因移植后预后不佳,13q 缺失患者具有较低的两年无事件生存率 (18% vs 42%) 和总体生存率 (18% vs 47%)。

(五)骨质破坏的治疗

   二膦酸盐类(bisphophonates) 包括依班二膦酸盐( ibandronate) 唑仑二膦酸盐(zolendronate)与骨有高度亲和力,能够抑制破骨细胞成熟和减少破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏。因此,能阻止MM引起的溶骨性病变,减轻骨痛, 阻止骨骼病变的进展及由骨转移所致的高钙血症及其并发症。进行化疗的所有MM 患者, 建议无论有无明显的溶骨性病变, 都需要长期使用二膦酸盐, 并根据肾功能调整用药剂量,以提高患者的生活质量。用法:常用帕米磷酸二钠每月60~90mg;唑来磷酸4mg,每3~4周一次,静脉点滴。二磷酸盐有肾毒性,年龄大于65 岁或血清清除率高于2.0mg/L 患者应特别注意。

(六)其他治疗

    对无法控制骨痛可以行病变部位的局部放疗,并可给予镇痛药辅助对症。对脊柱压缩性骨折、脊髓压迫或脊柱不稳定患者可注射骨水泥行脊柱后凸成型术。针对贫血、血钙异常包括高钙血症、低钙血症、高尿酸血症、肾功能不全、高粘滞综合征、感染等加强对症治疗措施。

随着新的细胞遗传学、分子和蛋白组学技术的进步,人们增进了对骨髓瘤疾病发病机制的认识,多发性骨髓瘤的治疗发展迅速。通过新药的单用或联合使用以及造血干细胞移植等方法, 患者的缓解率显著提高,总生存期延长,明确改善了预后。目前仍有许多新的生物活性制剂正在不断研制中, 通过寻找这些新药和疗法的最佳用法和最佳组合。相信在不久的将来, 多发性骨髓瘤的有效率将进一步提高,并为复发和耐药的患者提供了新的选择,给MM的治疗带来新的希望。

十、疗效标准

     欧洲血液和骨髓移植协作组EBMT 疗效标准主要分为完全缓解( completeremission, CR) 、接近完全缓解( near complete remission, nCR) 、部分缓解( partial remission, PR) 、轻微反应(minimal response, MR) 、无变化( no change, NC) 和疾病进展( progress desease, PD) 。CR指治疗后血、尿单克隆免疫球蛋白至少持续6周正常,骨髓浆细胞数小于5%,溶骨性病变不扩展,软组织浆细胞瘤消失。nCR指免疫固相电泳能检测出单克隆免疫球蛋白,但单克隆免疫球蛋白降低至少90%。PR指指血清M蛋白减少≥50% , 24小时尿M蛋白减少≥90%或< 200 mg/24h, 软组织浆细胞瘤减少≥50%,上述症状持续至少6周,溶骨性病变不扩展。MR指血清M蛋白减少25%-49% , 24小时尿M蛋白减少50%-89%并>200 mg/24h, 软组织浆细胞瘤减少≥25%-49%,上述症状持续至少6周,溶骨性病变不扩展。NC指达不到最低疗效标准或疾病进展。PD 要求至少满足下述任何一条:血清/尿M蛋白增加>25% , 24小时尿M蛋白减少>25%,骨髓浆细胞增加>25% ,出现新的溶骨损伤或软组织浆细胞瘤,或以前存在的溶骨损伤或软组织浆细胞瘤扩大,高钙血症(血钙>11.5 mg/dl)。

十一、预后指标

(一)浆细胞标记指数( PCLI)

最重要的独立预后因素, >1.7%多为病情进展, >3.0%为预后不良。 

(二)Durie- Salmon分期

 I、II、III期生存期依次缩短。

(三)β-微球蛋白(β-MG) 

 反映瘤细胞总量, >6mg/L 生存期明显缩短。 

(四)细胞因子

IL-6 促进瘤细胞生长和溶骨, 血清IL-6 及可溶性IL-6 受体增高提示预后不良; 血清IL-1β、CD56 升高也预后不良。 

(五)细胞遗传学和分子生物学标记

13q- , 13q( del 13) , 11q- , t( 4; 14) , K- ras 突变, P53 突变或缺失预后差。

(六)其他预后因素

 多药耐药基因(MDR) 表达与化疗耐药有关, CRP 水平与IL- 6 水平正相关, LDH 反映肿瘤量, 而IL- 2 升高是预后良好的指标。

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发表于:2012-11-22 20:38

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