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学术前沿

抗磷脂综合征病态妊娠的治疗

发表者:郭翠梅 1093人已读

一、抗磷脂综合征是是什么?

抗磷脂综合征APS,是一种系统性自身免疫性疾病。特征是:持续有aPL实验室证据的情况下,存在静脉或动脉血栓形成和/或病理妊娠。

二、APS定义的病态妊娠史包括什么?

1、大于等于1次不明原因的胎龄大于等于10周的胎儿死亡,但产前超声检查或产后直接体检表明胎儿解剖结构正常。首都医科大学附属北京妇产医院产科郭翠梅

2、大于等于1次胎龄小于34周的形态正常婴儿因重度子痫前期、子痫或符合胎盘功能不全的特征而发生早产。

3、大于等于3次不明原因、连续性、自发性胎龄低于10周的胎儿丢失 ,需排除母亲解剖或激素水平异常,以及排除母亲和父亲染色体异常。

三、有病态妊娠的女性如何治疗?

1、对于根据aPL实验室标准和出现1次或以上大于等于10孕周的胎儿丢失或连续出现3次或以上不明原因的小于10孕周的自然流产而诊断APS的女性,建议在尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗(50-100mg/d),并在证实宫内妊娠后开始应用预防剂量的LMWH治疗;低剂量阿司匹林和预防剂量或中等剂量的普通肝素也是一个合理的替代选择。与单独应用阿斯匹林相比,联合治疗似乎最多只能轻微改善结局。 

2、对于有2次或多次胎儿丢失既往史的女性患者,有报告称其接受药物治疗后活产率为70%-80%。但是,即使在实现活产的患者群体中,出现妊娠相关并发症(早产、子痫前期、生长受限)的风险仍然增加。 

3、子宫胎盘功能不全相关的早产:对于根据aPL阳性且出现大于等于1次因重度子痫前期、子痫或其他胎盘功能不全表现引起孕34周前形态学正常婴儿早产而诊断APS的女性,我们建议在早期妊娠结束时(孕13周)开始应用低剂量阿司匹林治疗(50-100mg/d),并持续至分娩。一些临床医生还会给予LMWH,但是目前没有试验支持或反驳该推荐。 当阿斯匹林治疗失败或者当胎盘检查提示广泛蜕膜炎症和血管病变和/或血栓形成时,我们会给予LMWH联合低剂量阿司匹林治疗,尽管该治疗方案尚未通过随机试验进行验证。 

5、不符合APS临床标准的aPL阳性患者: 对于偶然发现持续aCL或LA阳性但不符合APS的任何临床诊断标准的妊娠女性,可用于指导其治疗的数据很少。在不接受药物治疗的情况下,超过50%的此类女性会实现成功妊娠。 

这些患者的治疗选择包括不治疗、单用低剂量阿司匹林(50-100mg/d),或者低剂量阿司匹林联合预防剂量肝素治疗。鉴于这些患者的病态妊娠的不确定性,治疗决策需要根据个人情况而定。支持对这些患者单独应用低剂量阿司匹林治疗。 

6、aPL阳性女性患者的体外受精 — 当aCL或LA阳性但不符合APS相关临床标准的女性在进行体外受精( IVF)期间,我们不给予其预防性抗血栓形成治疗。单纯存在aPL似乎并不会对接受IVF的患者的妊娠率或妊娠结局产生不利影响。进行IVF的夫妻并不需要进行aPL评估,并且现有数据未证实对该类人群进行治疗是合理的。但是,由于这些研究的异质性以及所使用的aCL检测方法不同,该问题仍然存在争议。

四、APS妊娠需要监测什么?

1、增加产检频率。

2、定期检测:血小板计数、血清肌酐浓度、尿蛋白/肌酐比值、血清丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酸( AST),当APS病情活动或者妊娠晚期发生其他并发症时可进行前后比较。

3、筛查抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体。如果存在其中一项狼疮相关自身抗体,则另一项可能也存在,这些抗体对胎儿/新生儿有影响。 

4、孕20周前进行超声筛查来估计分娩日期。从中期妊娠晚期或晚期妊娠早期开始,每3-4周1次进行系列超声检查,以评估胎儿生长情况和羊水量。 

五、APS妊娠常规治疗。

1、围生期治疗 :临产和分娩前24小时需停用肝素,以便给予椎管内麻醉和尽可能减少分娩相关出血。我们将分娩(引产或剖宫产)安排在孕39周进行,以便于控制停用抗栓药物的时机。既往发生过血栓事件的患者不应停用抗凝剂超过48小时。

2、孕36周后可以随时停用低剂量阿斯匹林,理想情况下应在分娩前7-10日停用,有研究报道称若继续应用该药物的话,主要是围术期轻度出血的风险会略有增加。而对于有严重动脉血栓形成并发症(如,脑卒中或心肌梗死)既往史的患者,贯穿整个临产和分娩期的阿斯匹林持续用药降低该风险的潜在获益超过了其带来的较低手术切口出血风险。 

3、产后治疗: 满足aPL实验室标准并有动脉或静脉血栓事件既往史的女性出现复发的风险较高,通常需终生接受华法林抗凝治疗,因此应该在产后重新开始华法林抗凝治疗。 目前没有高质量的数据可用于指导既往无血栓事件的APS患者或单纯aPL阳性患者的产后治疗。对所有此类患者或其中特定群体是否开始或者继续抗凝仍然存在争议。若女性产前接受低剂量ASA和预防剂量肝素治疗,则我们在其产后继续应用6周。aPL阳性但无既往血栓事件个人史及家族史的患者发生妊娠相关静脉血栓事件的风险可能并未增加,但其建议有血栓事件家族史的患者产后接受抗凝治疗。 

尼姆妇产科医师和血液科医师抗磷脂综合征研究对于根据生育史诊断而无血栓事件史的APS患者进行了随访,中位随访时间为9.3年。与无易栓症女性相比,这些患者发生深静脉血栓的终生风险增加(aHR 1.85,95%CI 1.50-2.28;年发生率1.46%),发生脑卒中的终生风险增加(aHR 2.10,95%CI 1.08-4.08;年发生率0.17%)。尽管未进行具体研究,这些患者的产后风险可能特别高,因为产后状态是发生血栓栓塞事件的一个危险因素。

六、常规治疗失败后的二线方案

1、静脉用免疫球蛋白:常规治疗失败的患者曾尝试静脉用丙种球蛋白(i IVIG)[在下次尝试妊娠期间应用,0.4g/(kg·d),每月应用5日],但该方案的疗效尚未被证实。IVIG的应用最好应限制在临床研究中,但是本专题的作者们也对多次妊娠失败且合并HELLP综合征或灾难性APS的少数高危患者应用过IVIG。

一项多中心随机初步研究纳入了16例充分明确的APS女性,发现接受IVIG治疗并未显著改善子痫前期、胎儿生长受限、胎心监护不良以及新生儿进入重症监护室的发生率,并且也未显著改善新生儿分娩时的胎龄以及出生体重。但是,这对于低剂量ASA联合肝素的初始治疗失败患者是否也无获益尚不明确。

53例在某个产科中心接受IVIG治疗的APS女性患者与29例在另一个中心同时接受泼尼松和低剂量ASA治疗的女性患者相比(这些女性既往均发生过自然流产),活产率并无差异(分别为78%和76%)。然而,IVIG治疗组出现高血压或母体糖尿病的患者百分比更低(5% vs 14%)。

一项纳入40例女性的研究比较了低剂量ASA和LMWH联合治疗与应用IVIG预防反复胎儿丢失的疗效。每组患者接受LMWH(5700U/d,皮下注射)和ASA(75mg/d)治疗,或者接受IVIG(400mg/kg静脉给药,连用2日,此后每月给药400mg/kg)治疗。LMWH和低剂量ASA联合治疗组的活产率高于IVIG治疗组(分别为84%和57%),两组均没有治疗相关的严重不良反应,也没有血栓栓塞事件发生。

2、治疗性血浆置换:治疗性血浆置换已被用于治疗确诊APS且一线治疗(ASA和/或肝素)未能预防妊娠丢失的妊娠女性。目前数据仅限于数项病例报告和一项小型病例系列研究。需要实施随机试验和更大规模的病例系列研究,以确定治疗性血浆置换加或不加IVIG在临床实践中是否具有一定作用,而不仅仅限于治疗严重性APS。由于治疗过程中可能出现液体交换的急剧波动和严重并发症,应用治疗性血浆置换来改善妊娠结局应仅限于临床试验。

3、羟氯喹 :在小鼠模型中,抗疟药羟氯喹似乎能够逆转由人IgG aPL诱导的血小板活化,从而逆转aPL诱发血栓的特性,并且似乎能够抑制人体aPL水平[。有APS相关的反复妊娠丢失的女性可能会受益于此。虽然目前尚无高质量的数据,但关于人类回顾性数据和实验动物数据表明APS患者应用羟氯喹可能获益。病例系列研究发现合并SLE的妊娠女性应用羟氯喹并未出现致畸效应,并且接受与未接受治疗的女性患者的自然流产率相近。 

4、糖皮质激素:糖皮质激素(和其他细胞毒性药物,如环磷酰胺和利妥昔单抗)对非妊娠APS个体没有确证的效用,并且该药物会造成不良反应。aPL的水平对免疫抑制治疗似乎存在相对抵抗性,几乎没有证据显示这些药物能改变高凝状态的病程。评估糖皮质激素降低不良妊娠结局风险的疗效的研究得出了不一致的结果。然而,研究一致证实类固醇治疗可增加产科和母体不良事件的风险,包括胎膜早破、早产、胎儿生长受限、感染、子痫前期、妊娠期糖尿病、母体骨质减少(特别是与肝素同时应用时)和缺血性坏死,因此,该方案已被废弃。 

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发表于:2020-05-14 23:05

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