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蒋京伟
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学术前沿

2020 ASCO非小细胞肺癌(NSCLC)重磅研究一览

发表者:蒋京伟 人已读

一、术后辅助治疗篇

1. CTONG 1104ADJUVANT)研究最终生存分析结果,吉非替尼与标准辅助化疗比,总生存两组差异无显著统计学意义。

研究设计:IIIRCT研究。II-IIIA期(N1-N2NSCLC,且伴有EGFR突变(exon19delexon21 L858R),根治术后随机分组,一组(111例)口服吉非替尼24月,另一组(111例)标准NP方案化疗4周期。主要终点DFS。次要终点3DFS5DFSOS5OS

结果:DFS 30.8VS 19.8月(HR=0.56, 95% CI 0.40-0.79, p=0.001

OS 75.5VS 62.8月(HR=0.92, 95%CI 0.62-1.36p=0.674

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结论:与标准化疗比,吉非替尼辅助化疗能明显延长EGFR突变NSCLC患者的DFS,但OS无明显延长。

2. ADAURA研究中期分析结果,奥希替尼辅助治疗与安慰剂比,能明显延长患者的DFS

研究设计:III期双盲RCT研究,IB-IIIANSCLC患者,且携带EGFR突变(exon19delexon21 L858R),根治术后,接受或未接受过辅助化疗。随机分成2组,一组口服奥希替尼3年,另一组口服安慰剂。主要终点:II-IIIA期病人中的DFS;次要终点:研究中全部人群的DFS2DFS3DFS4DFS5DFSOS,安全性,健康相关的生活质量。

结果:1. DSF 未达到 VS 20.4 HR=0.17, 95% CI 0.12-0.23, p<0.0001

2. OS 未达到 VS 未达到(HR=0.40, 95%CI 0.18-0.90

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结论:奥希替尼辅助治疗,与安慰剂比,能明显延长EFGR突变NSCLC患者术后DFS。无论是IB期,还是II-IIIA期。

讨论:

无论是CTONG 1104ADJUVANT)研究,还是ADAURA研究,都成功地达到了他们的主要研究终点,TKI靶向辅助治疗,能明显延长携带EGFR基因突变的NSCLC患者根治术后的无疾病复发生存(DFS)。但是该两项研究还留下许多值得商榷的问题:1. DFS的获益是否能真正转化为OS的获益,如果不能,提前口服2-3年的TKI是否值得?CTONG 1104研究结果提示靶向辅助治疗的DFS延长未能转化为OS获益,而ADAURA研究OS数据尚未成熟。当能,该两项研究的主要研究终点均为DFS,其检验效能可能尚不足以检验出OS的差异。但是从CTONG1104ADAURA两者的生存曲线提示,到36-38月时,靶向辅助治疗和非靶向辅助治疗组的生存曲线开始交叉在一起。提示3年后的生存获益不明显,甚至无获益。2. 研究已经证明,标准的辅助化疗,对NSCLC术后患者的DFSOS均有获益。但在ADAURA研究中接近一半的患者,未进行辅助化疗,该分部患者如果接受辅助化疗,是否会进一步稀释奥希替尼的DFSOS的结果?3. 辅助靶向治疗的模式如何?采用CTONG1104研究中的根治术后直接口服TKI靶向治疗,还是ADAURA研究中,先标准辅助化疗,后TKI靶向治疗?4. 辅助靶向治疗时间问题: 2年?3年?还是更长?从CTONG1104研究来看,口服TKI辅助治疗2年,无论DFS还是OS,两条曲线在2年时都是分开得最明显的时段,但是在3年左右,无论是DFS还是OS曲线,均开始靠拢直至相交在一起。而ADAURA研究中口服TKI 3年辅助治疗,DFS曲线在3年后还是明显分开。提示口服TKI靶向辅助治疗2年可能不够。5. 使用一代还是三代TKI,在晚期NSCLC中,临床研究已经证实一代TKI比三代TKI更早出现耐药,一代TKI耐药时间1年左右,而三代奥希替尼为18.9月,而且从CTONG1104ADAURA研究的DFS曲线看,辅助治疗需要达到3年或更久可能有更大获益,提示使用三代TKI辅助治疗可能更好。

二、靶向治疗篇

(一)EGFR

1. NCT03122717研究:一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性

研究设计:I/II期剂量爬坡和扩增试验。为了同时克服一代药物T790M突变和三代药物C797S突变耐药,该研究探索了一线吉非替尼联合奥希替尼的耐受性和可行性。剂量扩增阶段每日口服吉非替尼250mg+奥希替尼80mg。共入组36EGFR突变晚期NSCLC患者。27例可评估。主要终点为:MTD,联合治疗大于等于6个周期(28/周期)的可行性。次要终点:3-5级治疗相关不良事件(TRAE),ORRPFSOScfDNA清除等。

结果:剂量爬坡阶段无剂量限制性毒性。毒性反应符合TKI毒性特点。

22例(81.5%)患者完成了大于等于6周期的治疗。

3TRAE29.6%,无4-5TRAE

ORR: 88.9%DCR:100%

PFS: 22.5月(95% CI 16.5-NE

血浆EGFR突变清除在用药之后2周达到88%

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结论:一代+三代TKI一线治疗晚期EGFR 突变NSCLC具有较好的耐受性和可行性,联合治疗可以快速清除血浆EGFR突变等位基因。

2. NEJ026研究:最终生存分析,一线在厄洛替尼的基础上增加贝伐单抗不能延长OS

研究设计:IIIRCT,未经治疗的IIIB/IV期,且携带EGFR突变的非鳞NSCLC214例患者随机1:1分配至贝伐单抗+厄洛替尼组或厄洛替尼单药组。主要终点:PFS,次要终点:OS, RR, DCR, DOR, 安全性,QOL

结果:PFS: 16.9 VS 13.3月(HR=0.605, 95%CI 0.417-0.877, p=0.01573

OS: 50.7 VS 46.2月(HR=1.007, 95%CI 0.681-1.490, p=0.973

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结论:一线治疗在厄洛替尼单药的基础上增加贝伐单抗能延长PFS,但不能延长OS

(二) HER-2

DESTINY-Lung01研究: 中期分析,抗体结合型药物(ADCDS-8201治疗复发性/难治性HER-2突变NSCLCORR 61.9%PFS: 14.0

研究设计:II期开放标签多中心临床研究,复发/难治性且携带HER-2突变或过表达的不可切除/转移性非鳞NSCLCHER-2过表达和突变各42例接受DS-8201治疗。主要终点:ORR

结果:本次报道了HER-2突变队列的结果,ORR61.9%mPFS:14.0月,药物相关严重TEAE 16.7%

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结论:DS-8201治疗复发/难治性且携带HER-2突变的非鳞NSCLC具有较高的缓解率和效应持续时间。

(三)MET

1. GEOMETRY mono-01研究:卡马替尼治疗经治和初治的携带Met扩增的NSCLCORR分别达到29%40%

研究设计:II期开放标签多中心临床研究,经治和初治的EFGR/ALK阴性且携带MET扩增的IIIB/IVNSCLC,口服卡马替尼治疗,经治和初治各69例和15例。主要终点:ORR 次要终点:DORDCRPFSOS等。

结果:经治和初治ORR分别为29%40%DCR 分别为:71%66.7%。中位PFS分别为4.074.17月,中位OS分别为:10.61月和9.56月。3-4TRAE37.6%

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结论:卡马替尼在MET扩增的NSCLC患者中具有一定的抗肿瘤作用,经治和初治患者中位OS10个月。

2. VISION研究:特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC,近半数达到客观缓解。

研究设计:II期开放标签临床研究,携带MET ex14 跳跃突变的晚期或转移性NSCLC,口服特泊替尼治疗。主要终点:至少随访了9个月的客观缓解率(ORR)。

结果:152例口服特泊替尼,99例完成随访9个月,ORR 46%。液体活检和组织活检筛选的MET ex14跳跃突变阳性患者中具有相似的缓解率。DOR: 11.1月,3级以上TRAE: 28%

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结论:特泊替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC近半数患者获得ORR

(四)靶向CEACAM5

NCT02187848研究:靶向CEACAM5的抗体结合型药物(ADCSAR408701具有较好的抗肿瘤活性和较好的耐受性

研究设计:I期剂量爬坡和扩增试验,表达CEACAM5的非鳞非小细胞肺癌(高表达64例,中度表达28例)、其他队列包括结直肠癌和表达CEACAM5SCLC胃癌。主要研究终点:剂量爬坡阶段DLTORR,次要终点:安全性,确定II期临床研究的剂量,DOR

结果:CEACAM5高表达组ORR: 20.3%DOR 5.6月。耐受性较好。主要3级不良反应为角膜炎和角膜病。

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讨论:靶向治疗方面,开发新的靶向物和联合用药方案,如靶向+靶向,靶向+抗血管生成,靶向+化疗,靶向+免疫等是未来研究的重要方向。

三、免疫治疗篇

1. CheckMate 227研究:O+Y双免疫治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC3年生存数据更新,无论PD-L1表达与否,双免疫较化疗均有生存获益。

研究设计:IIIRCT,未经治疗EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC,根据PD-L1表达阳性(>=1%1189例)和PD-L1表达阴性(<1%550例),各随机1:1:1分为3组:纳武利尤单抗+伊匹单抗(O+Y)双免疫治疗组、化疗组、纳武利尤单免疫治疗组(PD-L1阳性)或化疗+纳武利尤单免疫治疗组(PD-L1阴性)。主要终点:TMB高表达人群的PFSPD-L1表达阳性人群的OS

结果:双免疫 VS化疗OS (PD-L1阳性): 17.1 VS 14.9月(HR 0.79, 95% CI 0.67-0.93

双免疫 VS 化疗OS (PD-L1阴性): 17.2 VS 12.2月(HR 0.64, 95% CI 0.51-0.81

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结论:O+Y双免疫治疗无论是PD-L1表达与否,较单纯化疗均有生存获益。

2. CheckMate 9LA研究:O+Y双免疫联合短程化疗较化疗具有生存优势

研究设计:IIIRCT,未经治疗的EGFR/ALK阴性的IV期或复发NSCLC7191:1随机分成两组,一组接受O+Y双免疫+2周期化疗,免疫治疗至满2年,另一组接受4周期化疗。主要终点:OS,次要终点PFSORR

结果:OS 15.6 VS 10.9月(HR 0.66 95%CI 0.55-0.80

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结论:双免疫治疗联合2周期化疗较单纯化疗比,在驱动基因阴性晚期NSCLC中能明显延长总生存,不论是鳞癌还是非鳞癌,不论PD-L1表达情况。

3. CCTG BR.34研究:D+T双免疫的基础上加上化疗,没有进一步改善生存。

研究设计:IIIRCT, 301EGFR/ALK阴性的IVNSCLC患者,1:1随机分组,一组接受D+T(Durvalumab+Tremelimumab)双免疫,一组接受D+T双免疫+化疗。主要终点:OS

结果:OS 14.1 VS 16.6月(HR 0.88, 95%CI 0.67-1.16, p=0.46

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结论:D+T双免疫的基础上联合化疗,未能进一步带来生存获益。


4. CITYSCAPE研究:EGFR/ALK阴性,且PD-L11%IVNSCLC 中,新型免疫抑制受体抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗能明显提高ORR和延长PFS

研究设计:II期双盲RCT, 135EGFR/ALK阴性,且PD-L11%IVNSCLC1:1随机分组,一组接受Tiragolumab联合阿特利珠单抗,一组安慰剂+阿特利珠单抗。主要终点:ORRPFS

结果:ORR 31% VS 16%

PFS5.42 VS 3.58月(HR 0.57,95%CI 0.37-0.90

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结论:新型免疫抑制剂抗体Tiragolumab联合阿特利珠单抗,治疗EGFR/ALK阴性,且PD-L1阳性NSCLC,能明显提高ORR和延长PFS

讨论CheckMate 227研究已经奠定了O+Y双免疫治疗在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中的地位,双免疫明显优于化疗。而CheckMate 9LA研究告诉我们O+Y双免疫联合短程化疗也优于单纯化疗。CCTG BR.34研究却告诉我们,在D+T方案双免疫基础上加上化疗,与单纯双免疫治疗比,没有进一步改善生存。那么O+Y基础上联合化疗,是否能优于单纯双免疫治疗呢?目前仍没有答案。因此,在O+Y的基础上是否还需要联合化疗,以及联合多少周期的化疗,还需进一步的临床研究证实。

四、放疗篇

SINDAS研究:中期分析,EGFR突变伴寡转移的NSCLC患者,在TKI基础上联合SBRT具有明显的生存获益。

研究设计:IIIRCT133例有寡转移(每个器官最多2个,总共不超过5个转移)且携带EGFR突变的初治NSCLC1:1随机分成TKI靶向+SBRT和单独TKI治疗组。主要终点:PFS,次要终点:OS

结果:对携带EGFR突变的伴寡转移的NSCLC患者,在TKI靶向治疗的基础上增加SBRT放疗能明显延长PFSOS

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讨论:该研究提示,对于携带EGFR突变的寡转移的NSCLC患者,在TKI靶向治疗的基础上,尽早局部治疗(SBRT)介入,能带来生存获益。

本文转载《肿瘤专科医生DJ》公众号


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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2020-06-21