副肿瘤综合征，你了解多少？

副肿瘤综合征，你了解多少？

时间简史 肿瘤时间中国中医科学院西苑医院肿瘤科曹文兰

概念

副肿瘤综合征是由肿瘤产物（包括异位激素）异常的免疫反应或其他不明原因, 引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节肾脏及皮肤等系统发生病变。

这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合征。癌症病例中发生率 <1%，肺癌（特别是小细胞肺癌）、乳腺癌或卵巢癌患者多见。主要累及神经系统和内分泌系统。

发病原因

目前机制不完全清楚，一部分与自身免疫机制有关，另一部分为肿瘤释放激素或细胞因子引起的代谢异常，如抗利尿激素综合征、甲状旁腺激素相关蛋白导致的高钙血症、胰岛素样生长因子Ⅱ引起的低血糖。

神经系统副肿瘤综合征

神经系统副肿瘤综合征为一组异质性神经系统异常表现，与肿瘤转移、代谢紊乱、营养缺乏、感染、凝血障碍或肿瘤治疗毒副作用无关，可影响从大脑皮层到神经肌肉连接以及肌肉系统的任何部分，可能损伤其中一部分（例如普肯耶细胞, 突触前类胆碱能连接）或多部分（例如脑脊髓炎）。

发病机制发病和免疫机制有关，多数神经系统副肿瘤综合征是由肿瘤抗原和神经系统表达的蛋白发生自身交叉免疫反应所致，免疫系统将神经抗原认作外来物而对其进行攻击。血浆或脑脊液中可以检测到某些特定的自身抗体，如 Hu 抗体、Yo 抗体、Ri 抗体、Tr 抗体、Ta 抗体、CAR 抗体、VGC 抗体、CV2 抗体、 Amphiphysin 抗体等，被认为是副肿瘤综合征的标记。对于那些临床疑诊为副肿瘤综合征的患者强烈建议进行上述抗体检测。

常见病变副肿瘤性小脑变性、斜视眼阵挛-肌阵挛、脑脊髓炎/急性感觉神经病、边缘叶脑炎、僵人综合征、 Lambert-Eaon 肌无力综合征、视网膜变性、周围神经病。发生率报道不一，为 0.3%～66%。较常见的是 Lambert- Eaton 综合征（肌无力综合征），在小细胞肺癌中发病率达 3%；重症肌无力，在胸腺癌中发病率达 15%。其他绝大多数实体瘤发生副肿瘤综合征的几率远远小于 1%。外周神经副肿瘤综合征在恶性单克隆浆细胞病中发病率达 5%～15%。

临床表现1/2 的患者在肿瘤早期即出现副肿瘤综合征。诊断副肿瘤综合征时，27% 肿瘤已出现转移。从出现神经症状至发现肿瘤平均时间（18±6）个月，患者多为慢性隐袭或亚急性起病, 症状进行性加重，对治疗无明缓解。

诊断要点

1. 确诊副肿瘤综合征

a.神经系统病变诊断 5 年之内出现经典综合征（与肿瘤相关的神经综合征, 包括脑脊髓炎、边缘叶脑炎、亚急性小脑变性、斜视眼阵挛-肌阵挛、亚急性感觉神经元病、慢性胃肠道假性肠梗阻、 Lambert- Eaton 综合征和皮肌炎和肿瘤）。

b.非经典综合征（除上述经典综合征外），在肿瘤治疗后明显缓解，没有同时给予免疫治疗，而且这些症状不可能自动缓解。

c.非经典综合征（除上述经典综合征外），具有副肿瘤综合征完全特异抗体和神经病变诊断 5 年内发生的肿瘤。

d.经典或非经典神经综合征，具有完全特异抗体无明确肿瘤。

2.疑诊副肿瘤综合征

a.上述经典或非经典综合征，没有完全特异抗体，没发现明确肿瘤，但很可能有潜在的肿瘤。

b.上述经典或非经典综合征，仅有部分特异抗体抗体，无明确肿瘤。

c.非经典综合征，没有完全特异抗体，肿瘤在神经病变诊断 2 年内发生。

治疗

1.治疗潜在肿瘤去除抗原。

2.抑制免疫反应：血浆置换、静脉输注免疫球蛋白、免疫抑制剂。

3.针对 B 细胞的单抗当可能有抗体参与免疫反应时，可考虑用利妥昔单抗治疗，有报道称对僵人综合征、斜视眼阵挛-肌阵挛、皮肌炎、Yo 抗体阳性副肿瘤小脑蜕变有一定疗效。

抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）

是指下丘脑分泌抗利尿激素（ADH）异常增加；或有 ADH 异位分泌，通过刺激肾脏集合管 ADH 的靶细胞受体即 V2 受体，导致水分潴留表现为稀释性低血钠、血浆渗透压降低，而尿钠和尿渗透压升高的临床综合征。

最常见于小细胞肺癌，其可合成和分泌异源类抗利尿激素多肽，不受正常调节机制控制，而自主释放，导致患者血清和肿瘤组织中 ADH 升高。

临床表现1. 低钠血症，血清钠在 125 mmo/L 以上时临床症状轻微；降至 125 mmo/L 以下时，尤其是快速降低的患者会发生急性脑水肿，可出现恶心、呕吐等胃肠道反应，以及精神神经症状，甚至永久性脑损伤、脑病、中枢呼吸衰竭或死亡。2. 血液稀释，低钠血症 、低尿素氮、低尿酸血症同时存在。

诊断要点有关原发病及用药史。低钠血症 (常小于 130 mmo/L)。低渗透压血症 (常小于 270 mmo/L)。高渗尿，尿钠增高常超过 30 mmo/L, 尿渗透压高于血渗透压。肾、甲状腺及肾上腺皮质功能正常。血浆 ADH 测定对 SIADH 的诊断有重要意义。排除中枢神经系统及心、肝、肾病变及肾上腺皮质功能减退等内分泌疾病。

治疗原则

1. 针对肿瘤进行治疗。

2.限制每日入量少于 800～1000 ml 即可改善症状；血钠 <125 mmol/L 者, 除了限制每日入量外还需静脉输注等渗盐水补充丢失的钠，给予氯化钾以防低血钾的发生。对于治疗中必须使用高渗盐水的患者建议联合使用呋塞米。需要注意的是，对于血清钠浓度的纠正速度的控制是非常必要的，否则会引起脱髓鞘病变。因此，仅对于血清钠迅速下降（<48 小时）且没有出现脱髓鞘病变的患者，可酌情考虑使用高渗盐水。3. 药物治疗：去甲金霉素钠可拮抗 ADH，常用剂量: 每天 600 mg，分 2～3 次口服。盐酸考尼伐坦、托伐普坦为加压素 V2 受体拮抗剂，用于血容量正常/高血容量的低钠血症。