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副主任医师 副教授
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学术前沿

2021 ASCO GI胃癌研究进展

发表者:彭智 1732人已读

2021 ASCO GI胃癌研究进展

 

今年ASCO GI在胃癌领域有三个口头报告,分别是JACCRO GC-07、FIGHT和DELIVER研究。阅览学习了报告和摘要,记录一下学习心得和对于临床实践和临床研究的更新认识。

围手术期治疗

胃癌辅助治疗:JACCRO GC-07,病理学III期胃癌根治性切除术后,给予辅助替吉奥(S-1)vs S-1加多西他赛治疗确认的3年RFS和OS结果。该研究在2018年ASCO报道,后续在JCO发表了全文。CSCO指南也给予了相应的II级推荐。这次口头报告了更新的随访结果。S-1加多西他赛组3年RFS为67.74%,显著优于单药S-1组的57.40%(HR 0.715,95% CI:0.587-0.871,P=0.0008);S-1加多西他赛组3年OS为77.68%,单药S-1组3年OS为71.17%( HR 0.742,95% CI:0.596-0.925,P=0.0076 ),证实对于患者的生存有显著的改善作用。对于胃癌D2根治术后的患者辅助治疗目前的推荐主要来自于ACTS-GC和CLASSIC研究,既往也对病理分期为III期的胃癌多推荐联合氟尿嘧啶联合铂类治疗,JACCRO GC-07更证实了III期胃癌单药替吉奥相比联合多西他赛更优。该研究还有一些细节也供在临床实践中参考,例如术后第一个周期只给了单药替吉奥,而在2-7周期才加多西他赛。目前对于辅助治疗仍还需要进一步优化,如何尽可能的减少复发,在有限的药物中合理选择药物,伴随精准医学时代的到来,对于胃癌根治术后的辅助化疗,依据不同分期、不同的分子生物学特征,精确制定不同的治疗方案是未来方向、大势所趋。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科彭智

胃癌新辅助治疗:ICONIC研究、PD-L1单抗Avelumab联合FLOT、信迪利单抗联合XELOX/FLOT方案新辅助治疗局部进展期胃癌看到了较好的病理完全缓解率和MPR率,安全性可控。III期研究包括KEYNOTE-585等正在进行中,期待其结果的公布。但是从这几个小II期来看,如何探索有效人群仍然是后续要探索的重要方向。

胃癌综合治疗:腹膜转移的治疗模式,在PHOENIX研究中,腹腔灌注+静脉紫杉醇联合替吉奥对于腹膜转移的患者对比标准化疗有延长生存的趋势。在摘要165,腹腔灌注紫杉醇联合XELOX方案对于腹膜转移的患者有生存的获益。因此,对于腹膜转移的患者,如果腹腔局部联合全身治疗可能有更好的预后。

转化研究

如何寻找免疫治疗有效的胃癌患者一直是近期各个研究探讨的重要。DELIVER研究是一个大样本的研究,探讨了肠道菌群与胃癌纳武利尤单抗治疗疗效的相关性,研究发现肠道菌群的菌群多样性、上皮细胞细菌侵袭相关的KEGG通路与免疫治疗疗效相关,Odoribacter和Veillonella这两个细菌与治疗疗效相关。肠道菌群作为分子标志物来预测晚期胃癌治疗疗效是未来的方向,肠道菌群也有可能来提升免疫治疗疗效和逆转其耐药。

还有一个针对HER2阳性联合免疫治疗的PANTHERA研究报告了其分子标志物的探索。研究发现HER2扩增与疗效呈正相关,HER2的突变与耐药相关。这个与MSKCC的II期研究基本类似。

晚期胃癌新药的探索

针对FGFR2b的单克隆抗体bemarituzumab,这个是今年最受关注的一个胃癌新药。FIGHT研究评估了bemarituzumab联合mFOLFOX6化疗作为一线治疗,对比安慰剂联合mFOLFOX6治疗成纤维细胞生长因子受体2b阳性(FGFR2b+)、HER2阴性的晚期胃癌或胃食管交界处(GEJ)癌患者的疗效。该试验招募了亚洲,欧盟和美国15个国家/地区的155名患者,其中77例患者随机分配到bemarituzumab组,78例患者分配至安慰剂组。主要研究终点为研究者评估的PFS。该研究达到了主要研究终点,OS和ORR也有临床意义和统计学意义上的显著改善。从具体疗效数据上看,PFS从7.4个月提升到9.5个月(HR95%CI 0.68(0.44-1.04)),OS从12.9到NR(HR95%CI 0.58(0.35-0.95)),ORR 从33%到47%,而且FGFR2b表达越高有效性越高。从筛选的患者来看,30.2%的患者为该研究定义的FGFR2b阳性,因此这个群体还是比较大的,而且从I期的数据来看,胃癌后线治疗单药有效率为18%。从不良反应上来看,Bemarituzumab与角膜不良事件和口腔炎的增加相关,这个是比较特殊类型的少见的不良反应,值得后续关注和预防其发生。但是从研究报道来看其中大多数是可逆的。

RAINBOW-ASIA:一项随机、多中心、双盲、3期研究:雷莫芦单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗经铂类联合氟尿嘧啶类药物一线治疗后耐药或疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。Ramucirumab在以中国为主的研究人群中验证了与全球注册试验RAINBOW一致的有效性和安全性,达到了预设的

研究终点,中位 PFS:雷莫芦单抗 +紫杉醇: 4.14 个月,安慰剂+紫杉醇:3.15个月,HR=0.765 (95% CI: 0.613 to 0.955, p=0.0184);中位 OS:雷莫芦单抗+紫杉醇: 8.71个月,安慰剂 +紫杉醇:7.92个月,HR=0.963 (95% CI: 0.771 to 1.203, p=0.7426)。基于该研究,国内应该会获批雷莫芦单抗在晚期胃癌二线的适应症,也是改写国内胃癌指南的研究。另外还有研究探讨了雷莫芦单抗的输液时间、联合伊立替康的数据。

抗HER2治疗一直是晚期胃癌治疗的重要方向。Zanidatamab(ZW25)是一种靶向HER2的双特异性抗体一种能够同时结合HER2靶点2个不同位点的双对位抗体:ECD4(曲妥珠单抗靶向位点)和ECD2(帕妥珠单抗靶向位点),独特的反式结合使ZW25具有多种作用机制。在ZW25用于HER2表达的胃食管腺癌(GEA)的I期研究结果中发现,ZW25耐受性良好,对于HER2表达且接受过含抗HER2靶向治疗后进展的GEA有着良好的抗肿瘤活性,ZW25单药:确认ORR:33%;DCR:61%;中位DOR:6.0个月 ZW25+化疗:确认ORR:54%;DCR:79%;中位DOR:8.9个月。ZW25在国内的开发和商业化权益被百济神州获得,正在国内开展ZW25的临床研究。

针对HER2靶点的新药MT-5111、MARGETUXIMAB治疗HER2阳性晚期胃癌的临床研究、HER2特异性抑制剂Tucatinib联合曲妥珠单抗以及雷莫芦单抗和紫杉醇治疗一线含铂类和氟尿嘧啶类失败的HER2阳性胃癌的III期临床研究、DS8201的联合治疗等也正在进行中。

其他药物:晚期胃癌一线免疫联合化疗的研究还在继续中,AK104(PD-1/CTLA-4双抗)联合XELOX在晚期胃癌一线显示了良好的疗效;KEYNOTE-859进行中;在BI754091(anti-PD-1) 联合BI754111(anti-LAG-3)治疗晚期胃癌的I期临床研究中,PD-1单抗联合LAG-3单抗并没有增加PD-1的有效率;I期研究探索了Varlitinib (ASLAN001,EGFR、HER2和HER4的抑制剂)的安全性和疗效;LEAP-005,仑伐替尼联合帕博利珠单抗在后线治疗中,31例患者中,ORR 10%,DCR 48%;该研究将继续入组扩展至100例。这个同EPOC 1706的疗效数据还是有挺大的差别。还有一些其他新药或者新的联合方式包括TAS-102联合伊立替康作为晚期胃癌二线的联合治疗,主要研究终点为PFS、ladiratuzumab vedotin(针对LIV-1靶点的ADC药物)、卡博替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期胃癌的II期研究、Zolbetuximab联合帕博利珠单抗治疗CLAUDIN 18.2阳性胃癌等正在进行中。

整体上,从临床实践上JACCRO GC-07和RAINBOW-ASIA应该会改变实践;还有几个新药也是有可能在胃癌取得好的结果,让更多的患者获益于治疗。


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发表于:2021-01-24 23:12

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