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奥希替尼、吉非替尼……EGFR靶向药指南I级推荐那么多,优先选谁?

发表者:陈玲娟 人已读

随着国产的 3 代国产 EGFR-TKI 阿美替尼 III 期结果出炉,国内可选择的 EGFR 小分子靶向药物已非常完备。我们看 2021 版的 CSCO-NSCLC 指南药物推荐,除了因上市较晚的阿美替尼,其他的药物均为 I 级推荐(1A 类证据)。华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心陈玲娟


那么这么多指南 I 级推荐 EGFR 靶向药物,我们在治疗过程中如何选择「排兵布阵」呢?本文对指南 I 级推荐的 EGFR 靶向药物使用,根据笔者理解做出解读,以期对临床工作有所帮助。

EGFR-TKI 的区别?


按照 EGFR-TKI 作用特点和上市时间,我们将其分为 3 代。


第 1 代以吉非替尼为代表,1 代 EGFR-TKI 特点是与 EGFR 结合为可逆性结合。

2 代 EGFR-TKI 改进了这个缺陷,其与 EGFR 结合为不可逆结合,其作用更加强大,但 2 代 EGFR-TKI 没有克服获得性 EGFR 20 位 T790M 耐药突变。

3 代 EGFR-TKI 也是与 EGFR 不可逆结合,且解决了 EGFR 20 位 T790M 耐药突变问题。

为什么说有人说 19 外显子缺失突变(19del)和 21 外显子 L858R 突变(21 L858R)NSCLC 可能是两种疾病?

虽说各大指南和药品说明书均将 EGFR-19del 和 EGFR-21L858R 列为 EGFR-TKI 的敏感的突变,但实际上早在吉非替尼 IPASS 研究就发现,EGFR-TKI 对 EGFR-19del 突变和 EGFR-21L858R 突变疗效是差距是很大的,所有的 EGFR-TKI 对 EGFR-19del 突变的疗效都优于 EGFR-21L858R 突变,所以有学者认为 EGFR-19del 突变和 EGFR-21L858R 突变可能是两种疾病的说法。

所有的 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 患者,奥希替尼都是首选吗?

因奥希替尼 FLAURA 出色的研究结果和 NCCN 首选推荐,很多医师认为 EGFR-TKI 已经无需要「排兵布阵」了,如果家庭条件合适,患者首选奥希替尼准没错。但我们分析 FLAURA 研究 OS 结果亚组分析结果,统计树状图显示 L858R 亚组未显示有丝毫的获益 HR 1.00 (95%CI 0.71-1.40)。

考虑到 21L858R 患者首选使用 1 代靶向药与奥希替尼疗效相差无几,但两者价格差距巨大,笔者认为非脑转移的 21L858R 点突变晚期 NCSCL 的患者首选奥希替尼并不是一个很划算的治疗模式。

需要注意的是 FLAURA 研究 OS 亚组分析中,亚洲人群的 OS 也没有获益 HR 1.00 (95%CI 0.75-1.32)。但好在这是虚惊一场,在 2020 年 ESMO 上公布的 FLAURA 中国队列研究 OS 结果,OS 延长 7.4 个月,与全球 FLAURA 研究的 OS 获益一致。

2 代靶向药物有哪些优势?

lux-lung7 位 EGFR-TKI 首个头对头比较研究(阿法替尼 vs. 吉非替尼),结果显示,阿法替尼未显示具有统计学差异的获益,中位的 PFS 为 11 个月 VS.10.9 个月,从中位 PFS 看两者确实旗鼓相当,但长远看阿法替尼还是具有一定优势,在 18 个月,阿法替尼 VS. 吉非替尼为 PFS 人群为 27%VS.15%,在 24 个月,阿法替尼 VS. 吉非替尼为 PFS 人群为 18%VS. 8%。

阿法替尼最大的优势是其作用机制,阿法替尼是公认的泛 HER 抑制剂,其作用的靶点很多,不仅作用 EGFR,还作用 HER-2 和 HER-4,所以对于一些罕见 EGFR 突变(L861Q,G719X,S768I)我们可以优先选用阿法替尼。

阿法替尼还可应用于含铂治疗失败的无 EGFR 敏感突变的晚期转移性肺鳞癌患者(医保可报销),FDA 批准扩大适应症至无 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 一线治疗(未或 NMPA 批准,医保不报销)。

达可替尼也开展了与吉非替尼的头对头比较研究:ARCHER 1050,研究结果显示,达可替尼相比吉非替尼 PFS 显著性获益的 mPFS 14.7mVS. 9.2m(HR = 0.59,P<0.0001),OS 有获益趋势 mOS 26.8mVS. 34.1m (HR 0.760 ;95%CI 0.582-0.993;p = 0.0438) ,亚洲人群 mOS 29.1mVS. 37.7m(HR = 0.759,双侧 P = 0.0457)。注:ARCHER 1050 次要终点 ORR 未获得阳性结果,理论上是不能统计 OS 的,所以按照试验理论设计不能称为 OS 阳性,严格讲为 OS 获益需进一步验证。

ARCHER 1050 中 19del 和 21 外显子 L858R 突变两个亚组分析发现,达可替尼在 PFS 和 OS 上均有获益,尤其在 21 L858R 突变患者中,两组中位 OS 分别为 32.5 个月和 23.2 个月,达可替尼组延长 9.3 个月(HR = 0.665,P = 0.0203)。鉴于奥希替尼 FLAURA 亚组中 21L858R 点突变亚组未产生获益,单从疗效上来说,笔者认为达可替尼在 21 外显子 L858R 突变的 NSCLC 患者中应该可以优先选用的。

阿美替尼-mPFS 19.3 个月 结果惊艳

2021 年 5 月 19 日,国家药品管理局官网显示,第三代 EGFR 抑制剂阿美替尼新适应症上市申请拟纳入优先审评审批,其适应症为:具有表皮生长因子受体外显子 19 缺失或外显子 21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。

随后在 ASCO 会议上,阿美替尼公布了针对中国 EGFR 突变肺癌患者一线使用阿美替尼 VS. 吉非替尼的 III 期研究数据,强有力地证明了其一线治疗获益,结果惊艳。

研究结果显示,与吉非替尼相比,使用阿美替尼作为一线治疗的患者,无进展生存期(PFS)及持续缓解时间(DoR)均显著延长——mPFS 19.3 个月 vs 9.9 个月(HR 0.46,P < 0.0001),mDoR 18.1 个月 vs 8.3 个月(HR 0.38,P < 0.0001)。

尽管不同研究间数据不能直接进行对比,但是可以提供部分趋势信息。奥希替尼在中国人群中的亚组分析数据显示,奥希替尼和一代 TKI 的中位 PFS 分别是 17.8 个月和 9.8 个月(HR 0.56)。并且 AENEAS 研究是首个全部在中国人群中开展的三代 TKI 一线治疗研究,能更好地代表中国患者情况,为中国患者提供了更优治疗选择。 

据悉陆舜教授正在开展 EGFR 敏感突变的 NSCLC 脑转移的病人,阿美替尼加量 VS. 奥希替尼的头对头比较研究,这项结果很有可能改变现有的肺癌脑转移患者的指南推荐。

最后,综合现有的指南推荐、医保政策、循证医学证据,对于 EGFR-TKI 推荐如下:

奥希替尼:19del/20T790M 突变/脑转移

达可替尼:21L858R 突变

阿法替尼:罕见突变、未发现突变

吉非替尼:21L858R 突变/19del 和 21L858R 家庭困难人群

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2021-07-03 16:35

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