肺磨玻璃结节（GGN）临床处理策略

肺磨玻璃样结节临床处理策略

近年来随着医学影像技术的不断提高，对于肺部疾病的诊断率也显著上升，肺磨玻璃结节（ground glass nodule,GGN）是最为显著的影像学特征，可预示着某些肺部疾病；磨玻璃结节（GGN）是指 CT表现为局限性淡薄密度增高影，同时可见变形的气管、血管束以及小叶间隔的一种特殊结节^［１］。临床研究表明，肺泡间隔增厚或者某些肺泡腔包裹着液体、细胞以及组织碎片，是导致GGN的病理基础^[2]，可能与感染、水肿、间质纤维化、恶性肿瘤等相关;国外有研究报道，肺GGN 恶性率(34.1% ) 远高于实性结节恶性率( 7% )^［3］多数肺癌患者早期以GGN为主要表现,因此,快速准确地识别肺部小结节的类别、良恶性，积极开展早期治疗，有利于改善肺癌预后，现将有关肺磨玻璃结节结合文献复习综述如下：

1 定义及分类

中国专家共识对肺GGN的定义为：CT检查发现直径≤30 mm，边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，但病变密度又不足以掩盖其中走行的血管和支气管影。如果病变局限，则称为局灶性磨玻璃影（focal ground glass opacity，fGGO）；如果病灶边界清楚呈圆形或类圆形，表现为结节状则称为GGN。上述GGO/GGN可分为不含实性成分的纯磨玻璃影/结节（pure GGO/GGN，pGGO/pGGN）以及伴有实性成分的混合磨玻璃影/结节（mixed GGO/GGN，mGGO/mGGN）两大类。pGGN 和 mGGN 又都被合称为亚实性结节（subsolid nodule）^[4,5];

2 GGN的诊断

2.1常规CT与低剂量CT诊断价值
龙显荣等^[6]对65例患者均给予低剂量、常规剂量多层螺旋 CT 检查，比较两种方式对于肺磨玻璃结节的检出率、结节直径、扫描射线计量及与病理诊断的符合率；研究结果显示低剂量、常规剂量 CT 对于肺磨玻璃结节的检出率分别为 80.00 % 、81.54 % ，结节平均直径分别为( 2.54± 0.50) cm、( 2.60 ± 0.48) cm，无显著性差异( P ＞ 0.05) ，与病理诊断比较，低剂量、常规剂量 CT对于肺磨玻璃结节性质诊断符合率分别为恶性 ( 77.14 % vs 80.00 % ) 、良性( 73.33 % vs 76.67 % ) ，差异均无统计学意义( P ＞ 0.05) ，因此，在诊断肺磨玻璃结节方面，低剂量、常规剂量多层螺旋 CT 的诊断价值相当，均能够获得清晰的图像，确保诊断的准确率，而低剂量多层螺旋 CT 的辐射剂量仅为常规CT的1/5；潘祖军等^[7]对 48 例早期肺癌患者作 CT 检查，对比常规5 mm CT图像和低剂量1 mm薄层CT图像。结果显示在低剂量 1 mm 薄层 CT 图像中，分叶征、毛刺征、空气支气管征和空泡征等的检出率明显高于5 mm CT图像，差异显著（P＜0.05）。作者认为低剂量 1 mm 薄层 CT 图像能正确显示低密度结节、 小结节内部及边缘的特征，检出率较高。

上述研究显示低剂量 CT 扫描与常规剂量扫描 发现肺部GGN的差别不明显，而低剂量CT检查时患者受到的辐射量仅为常规CT的约五分之一，操作时间不到1 min。此外，低剂量1 mm薄层CT图像则明显优于常规5 mm CT图像；因此，在诊断肺磨玻璃结节方面，低剂量CT更值得推广。

2.2 PET-CT诊断价值
PET-CT 能够从分子水平上观察疾病的代谢变化，在癌症中有广泛的应用前景。PET-CT 可分析 GGNs 的影像解剖特征及病灶葡萄糖代谢情况，从而有助于缩小诊断范围，为诊断提供线索，目前广泛应用于癌症的诊断、分期、治疗评价和复发监测.

有学者^[8]以术后病理作为判断标准，回顾性对比 PET-CT 对肺孤立性磨玻璃结节良恶性诊断的价值，研究显示肺磨玻璃结节的大小对于诊断良恶性有重要价值,有研究表明鉴别肺磨玻璃结节大于 8 mm 多为恶性^［9-11］;入组的59例患者中病理证实51例恶性肺磨玻璃结节均大于9mm,与文献报道一致;目前 SUVmax 值已经广泛用于肿瘤的一项半定量指标，SUV阈值2.5已被经验确定能提供良好的敏感性和特异性用来区分良恶性肺结节^［12］。但是，SUV 阈值 2.5 通常对肺实性结节有重要诊断价值，却对磨玻璃结节的良恶性诊断不适合^［13］。文献报道炎性磨玻璃结节较恶性磨玻璃结节对于18F-FDG 摄取更高，SUVmax 值分别为( 2.00±1.18) 和( 1.26± 0.71) ^［14］。部分实性结节更倾向于炎性结节，而不是恶性结节。但也有文献报道大于 1 cm 的部分实性结节中恶性占 81%( 34/42) ^［15］;因此，PET-CT 主要用于实性或部分实性结节 ( mGGN，且实性部分≥ 10 mm) 的诊断和分期^［16］。Godoy 等^［17］推荐 GGN 采用 PET-CT 检查的原则见表1。

2.3经皮肺穿刺活检诊断价值

对于病灶直径＜5 mm 的GGN，经皮肺活检术的穿刺结果往往为阴性或常误诊，因此不推荐使用;对 5 mm≤直径＜ 20 mm 的 GGN，经皮肺活检术有较高的诊断效率， 但其并发症气胸、咳血、胸痛的发病率高达 31.8%、 14.5%、1.2%，且GGN是一种独立危险因素，可导 致咯血(OＲ = 5.10)^［18］。对于拟行手术的 GGN不推荐经皮肺活检术，而对于生长缓慢的 pGGN，推迟手术切除并不影响其预后分期，亦不推荐经皮肺活检术。因此，经皮肺活检术仅适用于不能进行手术而需采用立体定向放射治疗或射频消融等替代疗法的患者。

2.4 长期、规范合适的随访对GGN的诊断价值
GGN 的随访方案是基于 GGN 的生物学特性而制定。GGN 的两个重要生物学特性，一是 GG 的体积倍增时间(volume doubling time，VDT)，二是 GGN 的形态，这两种特性与GGN的恶性程度息息相关^［19］肺腺癌的 VDT与其组织病理类型明显相关,从癌前病变到浸润性腺癌，VDT明显缩短；实质性肺结节(SD)的VDT为 149 d，pGGN 的VDT为813 d，mGGN的VDT为457 d。对于实质性肺结节，若随访时间超过2年未见生长，考虑良性可能性大。但是对于磨玻璃密度结节，GGN 早期肺癌的生长呈惰性表现，长大 1 倍所用的时间较长，故 GGN 的随访时间至少为 3 年^［20］;

付金花等^[21］ 探讨了肿瘤倍增时间（TVDT）在肺 GGN 中的应用价值；分析78例肺GGN的影像学资料，根据密度差异将初诊 GGN分为 pGGN（40 例）及 mGGN（38 例），GGN 均经手术切除，术后病理证实为MIA 38例、IAC 40例。 术前 pGGN 的平均倍增时间（doubling time，DT）为 845 天，mGGN 的平均 DT为 538 天（P＜0.05）。作者提出mGGN较pGGN增长快速，随访中应缩短随访间隔，发现明显增大时应及时予以积极治疗。pGGN 进展很慢或数年无变化，或仅表现为逐渐密实仅有20%的 pGGN 在随访过程中会变大或变成 mGGN。约 40%的 mGGN在随访中增大，或实变区增大。mGGN 的恶性进展可表现为边缘由光滑逐渐进展为分叶、毛刺和不规则样，伴有空泡征、支气管造影征或微结节。^[22]

3 临床处理策略

Fleischner在2005年首次发布了肺部结节的管理指南，2017年Fleischner 肺结节管理指南进行了二次更新和修订，以反映当前对结节管理的思考修订后的指南包含了一些实质性的变化，增加了常规随访的最小阈值，建议随访间隔现在作为一个范围，而不是一个精确的时间，给放射科医生、临床医生和患者更大的自由裁量权。

通常，肺结节临床管理中以6mm为界限：对于孤立的、直径＜ 6 mm的 pGGN不需要随诊，尤其是年老者，因其在病理上可能是不典型腺瘤样增生，极少数为原位腺癌^［23］。检查方法优选薄层靶重建，连续1 mm图像可以监测到微小无症状结节。pGGN 罕见转移灶，故即便患者有肺外恶性肿瘤史，并不影响遵循这一指南；多发直径＜6 mm GGN多发散在＜6 mm 边缘清晰的GGN，尽管其中任何一个病灶都可能进展为浸润性腺癌，但总的可能性不及一个孤立病灶。应采取保守方案，建议2年及4年后随诊^［24］。多发微小 GGN 病变还应考虑到其他病变的可能，如吸烟者的呼吸性细支气管炎^［25］

而对于孤立的直径≥ 6 mm 的 pGGN，建议6～12个月后复查。如持续存在，则每 2年复查，至少持续5年。孤立的直径≥6 mm的pGGN病理上可为不典型腺瘤样增生、原位腺癌或微浸润腺癌。不建议使用抗生素，不推荐经皮肺活检术(阳性率较低)，PET 检查价值不大。对于病变增大、病变密度增高或实性成分增多的病变，应考虑采用胸腔镜下外科楔形切除、肺段或亚段切除。

多发至少有一个病灶直径≥6 mm 的 GGN 多发 pGGN，至少一个病灶直径≥6 mm，但没有特别突出的病灶(主病灶)，缺乏侵袭性依据，多考虑感染性病因，建议保守处理，3 月后复查。不变则以后每年复查，随访3年。若3 ～ 6个月后仍然存在，应考虑多原发性腺癌。有主病灶的多发 GGN，且主病灶直径≥6 mm，主病灶按独立病灶方式处理。首次 3 个月后复查，若病灶持续存在，建议对较大病灶给予积极处理，尤其是病灶内实性成分直径≥6 mm 者^［26］。目前关于多发 GGN 恶性可能性的报道有争议，一些研究表明，多发病灶中大病灶有可能发展成浸润性腺癌，但随访耽搁的时间并不影响患者的预后^［27-28］。因此无论患者是否有吸烟史，仍推荐每年 CT 随访。具有手术指征的多发 GGN 患者，推荐可视胸腔镜下局限性肺楔形切除或肺段切除。肺癌外科手术切除病例，建议每年 CT 随访监测，随访 3 年以上^［29］

关于孤立的部分实性GGN ,大量研究证明，不管结节大小，部分实性 GGN 较纯 GGN 及实性结节恶性可能性大，因而需要更加积极的诊断。需注意:①随访中体积缩小、密度增加提示可能是恶性; ②不推荐经皮肺活检术;③对于直径 8～10 mm 的部分实性 GGN，建议氟代脱氧葡萄糖 PET-CT 进一步分析，有利于更准确地评估预后以及优化术前分期;④术式推荐胸腔镜楔形手术或肺段切除，不推荐肺叶切除;⑤此类结节强调采用连续薄层低剂量 CT 扫描。
对于老年 GGN 患者 ，GGN 本身生长缓慢，较小的结节，不一定会影响到老年患者的寿命，或者生活质量。老年患者本身也可能无法耐受手术切除或化疗，即使是微创手术，也可能给患者带来较大的影响^［30］。因此，80 岁以上 pGGN 或直径＜ 6 mm GGN 患者，一般推荐密切随访。如果病灶突然变大，可考虑做局部放疗^［31］。

4小结

如上所述，肺GGN已成为研究热点，主要原因有二。一是检出率高，二是与肺癌的关系密切。低剂量螺旋CT与常规剂量螺旋CT的比较研究指出，两者差异无显著性，低剂量CT能最大限度地降低受检者接受的辐射剂量，基本对身体无损伤，所以是安全而可靠的，在健康体检者值得推广；处理策略上根据结节大小、孤立与多发，实性与否，以6mm为界限，主要分为定期随访（随访时间依具体情况而定）与积极治疗。尽管不同研究获得的结果不尽一致，但总体而言，随着GGN的体积不断增大，其侵袭性越强的可能性越大。
为了最大限度地控制肺癌，对于肺GGN还有很多研究要做。例如，研究LDCT筛查的对象、间隔时间、其社会经济效益等；如何提高鉴别良性恶性GGN的准确率，既要使早期肺癌患者得到及时治疗，又要尽量减少对良性结节者的过度治疗；如何进一步确定暂时不宜手术的GGN患者的随访时间（间隔及长度）等等；这些都需要开展大样本的前瞻性研究，取得循证数据为肺结节患者保驾护航。

参考文献

[1] OHTAKIY，SHIMIZUK，NAGASHIMAT，etal．Clinical and drug diological discrimination 0f solitary pulmonary lesions in colorectal cancer patients[J]．WorldＪSurg，2018，42（４）：1161－1170．

［２］ 张金英，戚元刚，黄勇．肺部纯磨玻璃密度结节高分辨率 ＣＴ征象与病理组织学的关系［Ｊ］．山东医药，２０１８，５８（１）：８９－９１．

［3］LI L，LIU D，ZHU YY，et al． Progress in clinical research of lung ground glass nodules［J］． Chinese Journal of Lung Cancer，2016，19( 02) : 102 －107．

［4]李镭，刘丹，朱盈盈，等． 肺磨玻璃结节临床研究进展［J］． 中国肺癌杂志，2016,19( 02) : 102 － 107．

［5］ 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组，中国肺癌防治联盟专家组.肺结节诊治中国专家共识（2018年版）［J］.中华结核和呼吸杂志，2018，41（10）：763-771
[6]龙显荣,黄伟玲,余庭山. 低剂量多层螺旋CT与常规剂量多层螺旋CT对肺磨玻璃结节的诊断价值对比观察[J]. 包头医学院学报,2020,09:45-47+100.
[7]潘祖军，蒋磊.应用低剂量螺旋CT薄层重建技术对肺癌患者 进行早期筛查的效果分析［J］当代医药论丛，2015，13（3）： 44-45

[8]]秦显莉,王帅,董亚萍,罗靓洁,张松. ~(18)F-FDG PET/CT在肺孤立性磨玻璃结节中的临床诊断价值[J]. 中华肺部疾病杂志(电子版),2020,02:255-257
[9]Lee HJ，Goo JM，Lee CH，et al． Predictive CT findings of malignancy in ground-glass nodules on thin-section chest CT: the effects on radiologist performance［J］． Eur Ｒadiol，2009，19( 3) : 552-560．

[10] Kim HK，Choi YS，Kim K，et al． Management of ground-glass opacity lesions detected in patients with otherwise operable non-small cell lung cancer［J］． J Thorac Oncol，2009，4( 10) : 1242-1246．

[11] 刘晓飞，姚 昊，王志忠，等． 18F-FDGPET /CT 对磨玻璃结节样肺癌的临床应用价值［J］． 现代肿瘤医学，2014，22( 5) : 1090- 1093
[12] Hashimoto Y，Tsujikawa T，Kondo C，et al． Accuracy of PET for diagnosis of solid pulmonary lesions with 18F-FDG uptake below the standardized uptake value of 2．5［J］． J Nucl Med，2006，47( 3) :

426-431．

[13] Nomori H，Watanabe K，Ohtsuka T，et al． Evaluation of F-18 fluorodeoxyglucose ( FDG) PET scanning for pulmonary nodules less than 3 cm in diameter，with special reference to the CT images［J］． Lung cancer，

2004，45( 1) : 19-27．

[14] Chun EJ，Lee HJ，Kang WJ，et al． Differentiation between malignancy and inflammation in pulmonary ground-glass nodules: the feasibility of integrated 18F-FDG PET /CT［J］． Lung Cancer，2009，65( 2) :

180-186．

[15] Hu L，Pan Y，Zhou Z，et al． Application of positron emission tomographycomputed tomography in the diagnosis of pulmonary groundglass nodules［J］． Exp Ther Med，2017，14( 5) : 5109-5113．
［16］ Depeursinge A，Yanagawa M，Leung AN，et al． Erratum: “Pre- dicting adenocarcinoma recurrence using computational texture models of nodule components in lung CT”Med． Phys． 42，2054 (10pp．) (2015)［J］． Med Phys，2015，42(5):2653．

［17］ Godoy MC，Naidich DP． Overview and strategic management of subsolid pulmonary nodules［J］． J Thorac Imaging，2012，27 （4):240-248．
[18]Choi JW，Park CM，Goo JM，et al． C-arm cone-beam CT-guided percutaneous transthoracic needle

biopsy of small ( ≤20 mm) lung nodules: diagnostic accuracy and complications in 161 pa- tients［J］． AJＲ Am J Ｒoentgenol，2012，199(3):W322-330
［19］ Kakinuma Ｒ，Muramatsu Y，Kusumoto M，et al． Solitary pure ground-glass nodules 5 mm or smaller: frequency of growth［J］．Ｒadiology，2015，276(3):873-882．
[20] Travis WD，Asamura H，Bankier AA，et al． The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Coding T Categories for Subsolid Nodules and Assessment of Tumor Size in Part-Solid Tumors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classifica- tion of Lung Cancer［J］ J Thorac Oncol，2016，11 ( 8 ):1204-1223．

[21]付金花，陈武飞，滑炎卿.倍增时间在磨玻璃结节随访中的应用价值［J］.临床放射学杂志，2017，39（6）：886-888.
[22] Zhang Y， Shen Y， Qiang JW， et al． HＲCT features distinguishing pre-invasive from invasive pulmonary adenocarcino-mas appearing as ground-glass nodules［J］． Eur Ｒadiol，2016，26(9):2921-2928．
[23]Si MJ，Tao XF，Du GY，et al． Thin-section computed tomo- graphy-histopathologic comparisons of pulmonary focal interstitial fibrosis，atypical adenomatous hyperplasia，adenocarcinoma in si- tu，and minimally invasive adenocarcinoma with pure ground- glass opacity［J］． Eur J Ｒadiol，2016，85(10):1708-1715．

[24]Kim TJ，Goo JM，Lee KW，et al． Clinical，pathological and thin-section CT features of persistent multiple ground-glass opacity nodules: comparison with solitary ground-glass opacity nodule［J］． Lung Cancer，2009，

64(2):171-178．

［25］ Duhaylongsod FG，Lowe VJ，Patz EF，et al． Detection of primary and recurrent lung cancer by means of F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG PET)［J］． J Thorac Cardio- vasc Surg，1995，

110(1):130-139
［26］ Christe A，Lin MC，Yen AC，et al． CT patterns of fungal pulmo- nary infections of the lung: comparison of standard-dose and sim-ulated low-dose CT ［J］． Eur J Ｒadiol， 2012，81 ( 10 ): 2860-2866．

［27］ Lee SM，Park CM，Goo JM，et al． Invasive pulmonary adenocar- cinomas versus preinvasive lesions appearing as ground-glass nod- ules: differentiation by using CT features［J］． Ｒadiology，2013，

268(1):265-273．

［28］ Gulati CM，Schreiner AM，Libby DM，et al． Outcomes of unre- sected ground-glass nodules with cytology suspicious for adenocar- cinoma［J］． J Thorac Oncol，2014，9(5):685-691．

［29］ Moon Y，Lee KY，Moon SW，et al． Sublobar Ｒesection Margin Width Does Not Affect Ｒecurrence of Clinical N0 Non-small Cell Lung Cancer Presenting as GGO-Predominant Nodule of 3 cm or Less［J］． World J Surg，2017，41(2):472-479．
[30]Howington JA，Blum MG，Chang AC，et al． Treatment of stage I and Ⅱ non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer，3rd ed: American College of Chest Physicians evi- dence-based clinical practice guidelines［J］． Chest，2013，143(5 Suppl):e278S-e313S．

［31］ Lee CT． What do we know about ground-glass opacity nodules in the lung［J］Transl Lung Cancer Ｒes，2015，4(5):656-659．