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医学科普

罕见病—慢性无菌性骨髓炎(CNO)/慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)

发表者:付东 人已读

CNO是一组非感染性炎症性骨病,包括3种临床类型:6个月之内缓解的单一病程;持续性病程;以及病变呈现多灶性和多次复发性。最后1种类型被称为CRMO,可以是单纯CRMO,也可以见于SAPHO综合征。CNO/CRMO的确切发病机制尚不清楚。研究表明,抗炎因子(IL-10)和促炎因子(IL-6,TNFα)失衡在其发病中起到了主要作用。与正常对照相比,CRMO患者血清IL-6和TNFα水平升高,而IL-10水平则降低。CRMO患者的单核细胞在与LPS共培养刺激的环境下,仍未产生IL-10。研究认为,由于MAPK胞外信号调节激酶(ERK)1和ERK2活化减弱,继之引起转录因子特异性蛋白(SP)1与IL-10近端启动子的结合下降,以及组蛋白H3丝氨酸10磷酸化(H3S10P)不足,最终导致单核细胞和巨噬细胞表达IL-10水平下降。但是,ERK1/2活化减弱的原因仍不清楚。有趣的是,促炎因子IL-6和TNFα的表达似乎并不受ERK的影响,提示很可能MAPK和JNK功能仍正常,导致与另一边失调的ERK1/2水平失衡。

CNO/CRMO好发于儿童和青少年。起病时表现为轻微骨痛,可伴或不伴局部肿胀和发热,部分患者表现为急性起病的较剧烈的疼痛、乏力、低热,甚至出现骨折。部分患者的炎症过程呈现为自限性,病灶单发或者仅2~3处,部分患者可以表现为持续多年的慢性炎症,并出现后遗症例如椎体骨折、驼背。全身骨骼除颅骨之外均可出现病变。可以伴其他器官受累,包括皮肤、眼、胃肠道和肺。皮肤炎症表现为掌跖脓疱病、银屑病,偶可见坏疽性脓皮病。此外,CNO也可见于SAPHO综合征,后者好发于青少年和成人。CRMO和SAPHO综合征到底是不是发生于不同年龄的同一种疾病,目前尚无定论。高达60%(通常是青少年和成人)患者可能像或者演变为血清阴性脊柱关节病。Jansson等提出了1个关于CNO/CRMO的评分标准(表1),认为总分≤28分者可以临床监测;29~37分,也可以临床监测,但如果出现掌跖脓疱疹,则患CNO/CRMO可能性极大;≥38分,可以确诊CNO/CRMO。由于临床表现和实验室检查缺乏特异性,并且个体差异太大,所以散发CNO/CRMO是1个除外性诊断。需要与之鉴别的疾病包括感染(分支杆菌,化脓性骨髓炎等),恶性肿瘤(骨肿瘤,骨转移,白血病或淋巴瘤),良性肿瘤(骨样骨瘤,骨囊肿,纤维化),其他自身炎症性疾病(PAPA综合征,DIRA,Majeed综合征等),骨坏死,骨硬化症及其他疾病。实验室检查可发现炎症指标轻度升高(血红细胞沉降率,C反应蛋白,IL-6,TNFα),无高滴度自身抗体。部分病人缺乏任何全身炎症的血清学证据。目前尚未发现散发CRMO任何单一致病基因突变。CNO/CRMO的骨骼炎症改变在X线上表现为透光的溶骨性或硬化性改变,早期也可完全正常。MRI和骨扫描应用广泛,是诊断CNO/CRMO的有价值的检查手段。由于本病是全身性炎症,所以全身影像学检查有助于发现隐匿病灶病变,例如椎体。MRI更加敏感,可以在早期发现骨髓水肿表现,并且MRI可以评价周围组织病变。骨活检有助于排除上述鉴别诊断之疾病,早期主要是中性粒细胞浸润,后期主要是单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。溶骨性病变和骨硬化以及纤维化可以同时存在出现在晚期CNO/CRMO。晚期骨硬化改变常出现在活动性炎症数年之后。CNO/CRMO的治疗多为经验性。NSAIDS是轻、中度患者的一线选择。关节炎和(或)椎体受累的患者对NSAIDS反应欠佳。但是NSAIDS虽然对于症状缓解有效,影像学改变却与此不匹配。因此,无症状期是否值得服用NSAIDS,以及NSAIDS的停药时机,这些问题都尚无定论。二线药物包括糖皮质激素、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、TNFα拮抗剂(常用依那西普或英夫利昔单抗)、或双磷酸盐(常用帕米膦酸)。据文献报道,激素有效率可高达60%。双磷酸盐可以缓解疼痛和骨炎症,有效率可达80%,甚至可以一次输注后就达到完全缓解,但大多数患者需要反复输注以维持疗效。考虑到儿童和青少年长期用药的安全性问题,建议双磷酸盐仅用于重症患者(骨折)或其他治疗无效的患者。

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发表于:2021-11-14