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Graves病是何因?该咋治?一文详解

发表者:费健 人已读

优医迈 2022-04-27 21:00 陆志强教授(复旦大学附属中山医院内分泌科)

毒性弥漫性甲状腺肿(Toxic diffuse goite)又称Graves病,或称为Basedow病或Parry病,是一种自身免疫性疾病,由于多数患者同时有甲状腺毒症和甲状腺弥漫性肿大,故称为“毒性弥漫性甲状腺肿”,可同时伴浸润性突眼和浸润性皮肤病变。

病因和发病机制

本病为一自身免疫疾病,患者的B淋巴细胞产生抗体,其中一些可以与甲状腺滤泡细胞上的促甲状腺激素(TSH)受体结合并使受体活化,刺激甲状腺的增长并产生过多的甲状腺激素。此时,甲状腺滤泡细胞的TSH受体为抗体结合的位点,抗体与其结合后,能模拟TSH的功能,刺激甲状腺产生过多的甲状腺激素。

产生TRAb的机制尚未完全阐明。目前认为有易感基因(特异HLAⅡ类抗原基因)人群(尤其是女性)的甲状腺组织,在受到一些触发因子(如碘摄入过量、病毒或耶尔辛肠菌等感染、糖皮质激素治疗的撤药或应激、分娩、精神压力、辐射和干扰素γ应用等)的刺激下,甲状腺细胞表面特异的HLAⅡ类分子递呈TSH受体片段给T淋巴细胞,促使B淋巴细胞在免疫耐受缺陷时形成TRAb。在不同人种的患者中检出的HLA抗原的频率不尽相同。如白种人与DR-3抗原或HLA-B8,B46,日本人与HLA-Bw3,Dw12,中国人则与HLA-B46明显相关。

病理学

1 甲状腺

弥漫性肿大,血管丰富、扩张,腺滤泡上皮细胞增生,呈柱状,滤泡细胞壁皱褶增加呈乳头状突起伸向滤泡腔,高尔基器肥大,附近有许多囊泡,内质网增大增粗,核糖体丰富,线粒体数目增多。甲状腺组织中有弥漫性淋巴细胞浸润,甚至出现淋巴组织生发中心。

2 眼球后组织

增生,常有脂肪浸润、眼外肌水肿增粗,肌纤维变性,纤维组织增多,黏多糖沉积与透明质酸增多沉积,淋巴细胞及浆细胞浸润。

3 皮肤

黏液性水肿病变 皮肤光镜下可见黏蛋白样透明质酸沉积,伴多数带有颗粒的肥大细胞、吞噬细胞和成纤维细胞浸润;电镜下见大量微管形成伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖(acid glucosamine glycan)沉积。

4 其他

骨骼肌、心肌可有类似上述眼肌的改变,但较轻。久病者肝内可有脂肪浸润、灶状或弥漫性坏死、萎缩,门脉周围纤维化,乃致全肝硬化。少数病例可有骨质疏松。颈部、支气管及纵隔淋巴结增大较常见,尚有脾脏肿大等。

临床表现

本病多见于女性,男女之比数为1∶4~1∶6,各年龄组均可发病,以20~40岁最多见。多起病缓慢。患者有甲状腺毒症的症状和体征,同时又有其独特的临床表现。在表现典型时,甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿和浸润性突眼三方面的表现均较明显,偶伴有浸润性皮肤病变。如病情较轻可与神经症相混淆。有的患者可以某种(些)特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。由于诊断水平的提高,轻症和不典型患者的发现已日渐增多。

1 甲状腺肿

多数患者以甲状腺肿大为主诉。呈弥漫性对称性肿大、质软,吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称或肿大不明显。由于甲状腺的血流量增多,故在上下叶外侧可闻及血管杂音和触及震颤,尤以甲状腺上极较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征,在诊断上有重要意义。

2 浸润性突眼

又称“内分泌性突眼”“眼肌麻痹性突眼症”或“恶性突眼”,较少见,病情较严重。也可见于甲状腺功能亢进症状不明显或无高代谢症的患者。

小部分患者有典型对称性黏液性水肿,与皮肤的自身免疫性损害有关。多见于小腿胫前下段,有时也可见于足背和膝部、面部、上肢,胸部甚而头部。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚,以后呈片状或结节状叠起,最后呈树皮状,可伴继发感染和色素沉着。少数患者尚可见到指端软组织肿胀,呈杵状,掌指骨骨膜下新骨形成,以及指或趾甲的邻近游离边缘部分和甲床分离现象,称为指端粗厚(acropachy)。

病因和发病机制

1 诊断

典型病例的诊断一般并不困难。轻症患者或年老和儿童病例的临床表现常不典型,常须借实验室检查以明确诊断。

1).高代谢症群

交感神经系统兴奋性增高,特征性眼征与特征性甲状腺肿大具有诊断价值。

2).甲状腺功能试验

表现不典型的疑似患者,可按下列次序选作各种检测,以助诊断。

(1)甲状腺激素水平:

患者血清中血清总甲状腺素(TT4)、总三碘甲腺原氨酸(TT3)、游离T4(FT4)和游离T3(FT3)均增高,FT3、FT4增高比TT3和TT4增高更为明显。在伴有严重疾病时,T4向T3转化受损,FT3正常而FT4增高(T4型甲状腺毒症)。偶尔有患者T4和T3不一致显著,T4水平正常而T3水平单独增高(T3型甲状腺毒症)。

(2)血清反T3(rT3)的测定:

甲亢时明显增高。

(3)血清超敏促甲状腺激素(S-TSH):

TSH是由腺垂体分泌的调节甲状腺的激素,以超敏法可测出Graves病患者的TSH水平低于正常。甲状腺激素水平正常,而FT3和FT4在正常水平者称为亚临床甲状腺毒症。

(4)甲状腺摄131I率:

本病近距离法常3小时>25%,或24小时>45%。如峰值前移为3小时,测定值不仅高于正常,也高于24小时值更符合本病,但增高不显著或无高峰前移则宜作T3抑制试验,以区别单纯性甲状腺肿。

(5)T3抑制试验:

试验前用三碘甲腺原氨酸片20μg每8小时1次,1周后,测甲状腺的摄131I率。正常及单纯甲状腺肿时第二次摄131I率明显下降50%以上。本病患者TSH在服用T3后第二次摄131I率不被抑制或下降率<50%。此法对老年有冠心病者不宜采用,以免引起心律失常或心绞痛。

(6)促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验:

正常者滴注TRH后血清TSH水平增高。如TSH降低,且不受TRH兴奋,提示甲亢(包括T3型甲亢)。

(7)甲状腺刺激球蛋白(TSI):

又称为促甲状腺素受体抗体(TSHRAb或TRAb),本病患者阳性率80%~90%,经治疗病情缓解后其血清水平明显下降或转正常,有助于疗效随访和判断停药后复发可能,选择停药时间。

(8)抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb):

在本病中TGAb和TPOAb均可阳性。

(9)超声检查:

采用彩色多普勒超声检查,可见患者甲状腺腺体呈弥漫性或局灶性回声减低,在回声减低处,血流信号明显增加,CDFI呈“火海征”。甲状腺上动脉和腺体内动脉流速明显加快、阻力减低。

对于可闻及血管杂音的甲状腺对称性增大、新发或新近加重的突眼合并中到重度甲状腺功能亢进症的患者,Graves病诊断依据充分。临床表现为甲状腺功能亢进症而诊断为Graves病依据不足时应进行碘131摄取检查,出现甲状腺结节时应行甲状腺ECT。如患者有放射碘检查的禁忌如妊娠或哺乳时,应作甲状腺超声检查。

2 鉴别诊断

须与下列疾病做出鉴别:

①单纯性甲状腺肿,除甲状腺肿大外,并无上述症状和体征。虽然有时131I摄取率增高,T3抑制试验大多显示可抑制性。血清T3、rT3均正常。

②神经症。

③自主性高功能性甲状腺结节,扫描时放射性集中于结节处,而结节外放射性降低。经TSH刺激后重复扫描,可见结节外放射性较前增高。

④其他:结核病和风湿病常有低热、多汗、心动过速等。以腹泻为主要表现者常被误诊为慢性结肠炎。老年甲亢的表现多不典型,常有淡漠、厌食、明显消瘦,容易被误诊为癌症。

单侧浸润性突眼症即使伴有甲状腺毒症,仍需与眶内和颅底肿瘤鉴别,如眶内肿瘤、颈动脉-海绵窦瘘、海绵窦血栓形成、眶内浸润性病变和眶内肿瘤等。

甲亢伴有肌病者,需与家族性周期瘫痪和重症肌无力鉴别。

治疗

常用的治疗方法有三种:抗甲状腺药物、放射性核素碘和手术治疗。对治疗方法的选择取决于患病的不同时期和严重程度、患者所处的特殊时期和医生的经验。应该对患者进行全面评估,提供的治疗建议需充分考虑病人的意愿。

在治疗的初期,应注意休息和营养物质的补充。在代谢水平恢复正常以及之后的一段时间内,患者都需要较多的热卡、蛋白质及多种维生素,应予以适当补足。

下面对甲亢的各种治疗方法进行分述:

(一)药物治疗

1 抗甲状腺药物治疗

对于症状严重的患者,首先应该应用抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成和释放,缓解症状。常用的抗甲状腺药物有硫脲类药物丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)、甲巯咪唑(methimazole)和卡比马唑(carbimazole)。

抗甲状腺药物的主要作用是抑制甲状腺的过氧化酶,抑制碘有机化和碘-酪氨酸耦联,从而抑制甲状腺激素的合成。两类药物对甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用,包括降低甲状腺滤泡细胞HLAⅡ类抗原的表达,并且可以减少其前列腺素和细胞因子与氧自由基的释放继而减轻自身免疫反应;还对激活的Ts细胞有短暂的升高作用。但也有人认为这种轻度的自身免疫抑制作用主要是由于甲状腺激素合成减少而产生的。

丙硫氧嘧啶还有抑制周围组织1型脱碘酶(D1),有抑制T4转为T3的作用,在体内可以使T3下降10%~20%。因此常用于T3增高为主的严重甲亢或甲亢危象的患者。甲巯咪唑的作用较丙硫氧嘧啶强10倍并可以长时间存在于甲状腺中,前者可以单次给药,后者宜分次间隔给药,但是这两个药物都高度地聚集在甲状腺部位。丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑虽都可以通过胎盘,但丙硫氧嘧啶有更好的水溶性,故较少进入胎儿体内。

(1)适应证:

抗甲状腺药物适用于:

①症状较轻,甲状腺轻、中度肿大的患者;

②20岁以下的青少年以及儿童患者;

③妊娠妇女(选用PTU);

④甲状腺次全切除后复发又不适合放射性治疗的患者;

⑤手术前准备;

⑥放射性131I治疗前后的辅助治疗。抗甲状腺药物不适合用于周围血白细胞持续<3×109/L或对该类药物有过敏反应及其他毒副作用的患者。

(2)剂量和疗程:

由于有丙硫氧嘧啶的肝细胞损害的原因致肝移植的报道,除了在妊娠前3个月、甲状腺危象、对甲巯咪唑治疗反应小且拒绝行放射碘或手术治疗的患者应考虑使用丙硫氧嘧啶外,对Graves病患者的药物治疗应选用甲巯咪唑。常用的丙硫氧嘧啶的初始剂量为每日300~400mg,常分3次使用;甲巯咪唑则为30~40mg,可以单次或分2~3次服用。这样的剂量对绝大部分的患者而言是有效的,但是在某些特别严重、疗效较差、甲状腺增大明显的患者中,药物可能降解较快,可以增加剂量。

由于抗甲状腺药物主要是抑制甲状腺激素的合成而不是抑制其释放,因此只有在甲状腺储存的激素消耗完以后才能见到明显的临床效果。一般在服药2~3周后患者的心悸、烦躁、乏力等症状可以有所缓解,4~6周后代谢状态可以恢复正常,此为用药的“初始阶段”。有些因素会影响治疗效果,如不规则的服药、服用碘剂或进食含碘较多的食物、精神压力或感染等应激状态等,应及时地帮助病人排除这些干扰因素对治疗的影响。

当患者症状显著减轻,高代谢症状消失,体重增加,T4和T3尤其是TSH接近正常时可以根据病情逐渐减少药物用量(减量阶段)。在减量过程中,每2~4周左右随访一次,每次减少甲巯咪唑5mg或者丙硫氧嘧啶50mg,不宜减量过快。每次随访时要监测患者的代谢状况以及检测s-TSH和T3、T4水平,尽量维持甲状腺功能的正常和稳定。剂量的递减应根据症状体征以及实验室检查的结果及时做出相应的调整,约需2~3个月。如果减量后症状和T3、T4有所反跳,则需要重新增加剂量并维持一段时间。很多病人只需要治疗剂量的1/3或更少就能维持正常的甲状腺功能。也可以在使用抗甲状腺药物的同时使用甲状腺素(L-thyroxine)来维持正常的甲状腺功能(维持阶段),为期约1~2年,个别病人需要延长维持治疗疗程。

抗甲状腺药物治疗的疗程尚无定论,有效缓解所需的时间有明显的个体差异。文献报道显示,长程疗法(2~3年)患者甲亢的复发率明显低于短程疗法(6个月)的患者。长程治疗的患者约有1/3到半数的患者可以在治疗后获得长期缓解。大部分患者的复发出现于在停止应用抗甲状腺药物后3个月至1年。提示复发的主要指标为需要较大剂量才可以控制的甲状腺激素水平、T3水平较T4明显增高、甲状腺明显增大和升高的TSI水平。有认为大剂量的抗甲状腺药物结合甲状腺激素替代治疗(阻断-替代治疗方法)可以减少复发率,但未得到更多的临床研究支持。

(3)药物不良反应:

1)粒细胞减少:

这是最主要的毒性反应,相对于丙硫氧嘧啶而言,甲巯咪唑更多见,尤其在治疗剂量较大时。见于0.2%~0.4%的用药者。由于Graves病本身也可能引起白细胞减少,因此在治疗的开始前应该进行白细胞以及白细胞分类的仔细检测。如果在用药后白细胞出现逐步下降的趋势,一般在<3.0×109/L应考虑停用抗甲状腺药物。但是更为重要的是,必须再三告知每位病人有关粒细胞减少的临床症状。粒细胞减少的发生常常很突然,国外的指南并不推荐常规的白细胞检测。许多国内医生一般还是进行常规的白细胞检测。一旦有发热与咽喉疼痛等症状出现,必须立即停药与就医,并做粒细胞检测。对此高度警惕性与及时的检测和处理比定期检测白细胞更为重要。一旦证实发生粒细胞缺乏症,应立即停用抗甲状腺药物,视病情应用广谱的抗生素,粒细胞集落刺激因子有助于白细胞的恢复。由于两种抗甲状腺药物之间有交叉反应,出现粒细胞减少后不要换用另一种药物治疗。应改用其他治疗方法,如放射性131I治疗。

2)药疹:

多为轻型,仅见于2%~3%的用药者,极少出现严重的剥脱性皮炎。一般的药疹可以加用抗组胺药物,或改用其他类型的抗甲状腺药物,并密切观察。药疹严重时应立即停药并积极抗过敏治疗。

3)药物性肝炎:

部分患者在服用抗甲状腺药物后可以出现血清肝酶升高或胆汁淤积性黄疸,丙硫氧嘧啶有致肝坏死需移植的报道,而甲巯咪唑引起胆汁淤积更常见。轻者可以加用保肝药物,严密观察下减量用药;也可以换用其他抗甲状腺药物。肝酶升高趋势明显或出现黄疸时即应停药,以免导致肝衰竭。用药前与用药期间的肝功能检查以及密切临床随访是及早防治不良反应的重要手段。

4)其他:

非常少见的不良反应有关节疼痛、肌肉疼痛、神经炎、血小板减少、再生不良性贫血、脱发或头发色素改变、味觉丧失、淋巴结和涎腺肿大、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性血管炎的狼疮样综合征等。某些反应可以在停药后消失。

2 其他辅助治疗药物

小部分Graves病患者可因为无法耐受抗甲状腺药物的毒性反应而不适合用此类药物,或因为妊娠或先期摄碘过多而不适用131I治疗,或者由于合并其他疾病而有手术高风险时,可以考虑用下列药物:

(1)锂盐:

碳酸锂可以阻抑TRAbs与配体的作用,从而抑制甲状腺激素的分泌,并不干扰放射性碘的聚集。对抗甲状腺药物和碘制剂过敏的患者可以每8小时1次地用300~400mg碳酸锂来暂时地控制甲亢症状。但因其不良反应较明显,可以导致肾性尿崩症、精神抑制等,故临床较少应用。

(2)碘及含碘物:

极少用于单独治疗,此类药物可以抑制过氧化物酶的活性,减少了酪氨酸的有机化,抑制甲状腺内激素的合成;超生理剂量的碘能抑制甲状腺滤泡内溶酶体的释放,抑制了甲状腺从甲状腺球蛋白上的水解和滤泡中甲状腺激素的释放,从而减低血液循环中甲状腺激素的水平(急性Wolff-Chaikoff效应)。这种短暂的减少甲状腺激素的作用对于长期的甲状腺毒症治疗并无裨益,只用于甲亢危象或危象前期、严重的甲亢性心脏病或外科的紧急需要时,与硫脲类药物联用。

3 β受体阻断药

β受体阻断药可以迅速阻断儿茶酚胺的作用,改善甲亢患者的心悸、烦躁、多汗、手抖等交感系统兴奋的症状,普萘洛尔还能减少T4向T3转换。因此常常作为辅助治疗的药物或应用于术前准备,尤其是应用在较严重的甲亢或心悸等症状较重的患者中。常用普萘洛尔,每天30~60mg(分3~4次),但哮喘或严重心衰以及有低血糖倾向者禁用。

(二)手术

甲亢的药物治疗保留了患者的甲状腺,而甲状腺次全手术是切除患者的部分甲状腺,因此其优缺点恰与药物治疗相反。甲状腺次全切除术治疗Graves病可以减少本病的复发。由于甲状腺次全切除术后仍然有2%左右的复发率,国外有行甲状腺全切除术的趋势。

1 适应证和禁忌证

手术治疗的适应证有:

①药物治疗疗效反应不好,或者有明显毒性反应,或者药物治疗后复发的,甲状腺较大且不适合放射性131I治疗的患者;

②甲状腺显著肿大,对邻近器官有压迫症状者;

③结节性甲状腺肿伴功能亢进者;

④胸骨后甲状腺肿伴亢进;

⑤伴有甲状腺结节不能除外恶性病变者。

手术禁忌证有:

①曾进行过甲状腺手术者;

②伴有严重的心、肺等重要器官疾病不能耐受手术者;

③妊娠期妇女尤其是妊娠中晚期的妇女,因麻醉和手术本身可能导致早产。

2 术前准备

术前应先用抗甲状腺药物控制患者的代谢状态,手术前甲状腺功能应接近正常,静息心率控制在90次/分以下,这样可以显著地降低手术的死亡率。应用复方碘制剂可以减少甲状腺的过度充血状态,抑制滤泡细胞膨胀,减少术中和术后的出血。加用复方碘溶液,每天3次,每次3~5滴,4~5天增至每次10滴,每天3次,连续2周。复方碘溶液必须在应用抗甲状腺药物、甲状腺功能正常的基础上使用,否则可能加重病情。与此同时,可以视具体情况使用普萘洛尔2~3周,以进一步消除甲状腺激素的效应以及降低T3水平,保证手术的安全性。

3 手术并发症

手术并发症的发生率与术前准备是否得当以及手术的熟练程度有关,常见的并发症有:

①术后出血;

②喉返神经受损;

③甲状旁腺的损伤或切除;

④甲状腺功能减退。

(三)放射性碘治疗

放射性131I治疗在不少国家已作为Graves病的首选治疗,与甲亢的手术治疗一样,放射性131I治疗也破坏了部分的甲状腺。

1 原理

甲状腺是唯一的具有高选择性聚131I功能的器官。131I衰变时产生的射线中,99%为β射线。β射线在组织内的射程仅约2mm,故其辐射效应仅限于局部而不影响邻近组织。131I在甲状腺组织内的半衰期平均约为3~4天,因而其辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭受破坏,甲状腺激素因此而减少,甲状腺高功能得到控制。

2 适应证和禁忌证

有关适应证和禁忌证尚有争议。在近半个世纪的国内外放射性131I治疗经验已经证实131I治疗不会增加甲状腺肿瘤、白血病等恶性肿瘤的发生率。在接受过放射性131I治疗的患者的后代中,也没有发现基因缺陷的发生率增加。

目前我国比较认同的适应证有:

①成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上;

②ATD治疗失败或过敏;

③甲亢手术后复发;

④甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病;

⑤甲亢合并白细胞和(或)血小板减少或全血细胞减少;

⑥老年甲亢;

⑦甲亢并糖尿病;

⑧毒性多结节性甲状腺肿;

⑨自主功能性甲状腺结节合并甲亢。

相对适应证:

①在某些特殊情况下131I可应用于青少年和儿童甲亢,用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证。131I治疗在很小的儿童(<5岁)中应避免。131I剂量经计算所得<10mCi是可应用于5~10岁儿童。在>10岁儿童,若每g甲状腺接受的放射活度>150μCi,可接受131I治疗。

②甲亢合并肝、肾等脏器功能损害。禁忌证:妊娠和哺乳期妇女。由于担心儿童甲状腺癌的潜在风险,对于儿童,还是尽可能避免131I治疗。

3 治疗方法和剂量

可以根据甲状腺的大小、临床估测及其摄131I率等来计算放射性131I的剂量,但是由于个体差异,此种计算的方法并没有减少治疗后甲减或甲亢的发生率。因此,现在临床较多是根据触诊法以及甲状腺显像或超声测定来进行估测,给予5~15mCi(1Ci=3.7×1010Bq)的固定剂量,称为适度剂量法。该法疗效确切,迟发性甲减易于处理,我国多数医院使用该方法,缺点是甲减的发生和进展隐匿,需长期随访。

4 131I治疗前后的用药

对轻中度的甲亢患者,足够长的抗甲状腺药物的停用期是必要的,必须在治疗前3~5天停药,停用碘剂和含碘药物及食物需达到7天。对于重度的甲亢患者,如静息心率达到120次/分,伴有T3、T4水平的显著升高,在放射性131I治疗前,应以抗甲状腺药物及普萘洛尔治疗4~8周,待临床症状好转后再予以治疗,从而减少放射性131I治疗后可能发生的甲亢危象。因服131I后有一过性的甲状腺激素升高,故视情况可在用131I治疗后一周继续予抗甲状腺药物治疗。

5 疗效和并发症

131I治疗甲亢的疗效可达90%以上。约在服<131I后3~4周奏效,随后症状逐渐减轻。部分病人见效较缓慢,甚至在治疗后6个月症状才趋于好转。少数病人需要第二次治疗,其中又有极少病人需要多次治疗。重复治疗至少要间隔6个月以上。治疗后症状未完全消失者,需要延长观察期以确定其最终疗效。治疗后仅有轻度甲亢症状的患者,可辅以小剂量的抗甲状腺药物治疗,常有满意的疗效。

131I治疗后的短期不良反应轻微,甲状腺部位可以有肿胀感。由于放射性甲状腺炎,血液循环中释放的甲状腺激素水平可以增加,因此在治疗的第一周可能出现甲亢症状加重的表现。远期并发症中最常见的是甲状腺功能减退。

女性患者应在治疗后4~6个月明确甲状腺功能正常、平稳才开始受孕(在甲状腺成功消融并充分的甲状腺激素替代治疗后),对于男性患者则3~4个月后经过精子产生的循环后才考虑生育。然而在患者(不分性别)甲状腺功能正常后,生育能力和其后代的先天异常与正常人群无明显差异。

上述三种治疗方法在不同的情况下均能有效地控制甲亢,在临床工作中,应根据患者的具体情况进行综合分析,选择个体化的最合适的治疗方案。


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发表于:2022-04-28