早发性卵巢功能不全

储备功能减退、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰代表了卵巢功能逐渐下降的三个不同阶段。半数以上的患者病因不明，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能。

治疗原则是时无禁恳证者给予激者补充治疗至平均自然绝经年龄。赠卵体外受精-胚胎移植是牌决绝大多数患者生育问题的主要途径。

早发性卵果功能不全（premature oratian insuficienoy，POI）指女性在40岁以前出现的卵巢功能退，主要表现为月经异常、FSH水平升高、雌激素波动性下降。发病率为19％-5％，有增加趋势，报道的发病率可能低于实际发病率。

女性卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程，POI是卵巢功能减退至一定阶段所发生的疾病状态，与之相关的另外两个疾病状态分别是卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）和卵巢早（premature ovarian failure，POF）。DOR 指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，伴抗米勒管激素水平降低、窦卵泡数减少、FSH升高，表现为生育能力下降，但不强调年龄、病因和月经改变。POF指女性40岁以前出现闭经、FSH＞40IU／L和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。

【病因】

多数患者的发病原因目前尚不完全明确，主要由以下几种因素。

1．遗传因素 占POI病因的20％～25％，包括染色体异常和基因突变。染色体数目或结构异常

见于10％～13％的患者，原发性闭经患者高于继发性闭经者。

（1）X染色体异常及相关基因异常：X染色体异常约占异常染色体核型的94％，最常见的异常核型是45，X0及其嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失。X染色体候选基因包括BMP15、PGRMC1、FOXO4、POF1B等。

（2）常染色体异常及相关基因异常：常染色体异常见于约2％的患者。常染色体候选基因包括：

生殖内分泌功能相关的FSHR、CYP17、ESRI等，卵泡发生相关基因NOBOX、FIGLA、GDF9等，减数分裂

和DNA损伤修复相关基因MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等。但多数致病基因突变率不超过5％，单个

基因的临床诊断价值有限。

（3）综合征型POI的相关基因异常：以POI为临床表型之一的遗传性综合征，如睑裂狭小、上睑

下垂、倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等。综合征型POI在中国

患者中罕见，其候选基因有FOXL2、EIF2B和ATM等，但具体机制不清。

目前有13个基因被“在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）”命名为POF基因，其中NOBOX（POF5）、FIGLA（POF6）、ERCC6（POF11）、MSH5（POF13）由中国学者发现。

2．医源性因素 包括手术、放疗和化疗。手术引起卵巢组织缺损或局部炎症，放疗、化疗可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能。

3．免疫、环境及其他 自身免疫失调可能造成卵巢功能损伤，其中自身免疫性甲状腺疾病、Ad-dison病与POI的关系最为密切。不良环境、不良生活方式及嗜好也可能影响卵巢功能。

【临床表现】

1．症状

（1）月经改变：从卵巢储备功能减退至功能衰竭，患者经历数年不等的过渡期，可先后出现月经频发或稀发、经量减少、闭经。

（2）雌激素水平低下表现：原发性闭经患者表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性闭经，患者可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪和认知功能改变、心血管症状等。

（3）不孕、不育：生育力显著下降；在卵巢储备减退的初期，由于偶发排卵，仍有5％左右的自然妊娠可能，但自然流产和胎儿染色体异常的风险增加。

（4）其他：因病因而异，如Turner综合征患者可发生心血管系统发育缺陷、智力障碍等异常。

2．体征 原发性闭经患者常伴发性器官和第二性征发育不良、体态发育和身高异常等。

双卵巢体积较正常明显缩小，（AFC）小于5枚。血清AMH≤1.1ng/ml。遗传、免疫相关检测染色体核型、甲状腺功能、肾上腺抗体检测等。

1．诊断标准

（1）年龄＜40岁；

（0）月经稀发或停经至少4个月及以上；

1）至少2次血清基础FSH＞25IU／L（间隔24周）。亚临床期POI：FSH15-25IU/L属高危人。

2．病因诊断结合病史、家族史、既往史、染色体及其他辅助检查结果进行遗传性、免疫性、医源等病因学诊断。

处理】

1．心理及生活方式干预

缓解心理压力，健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物质的接触。

当补充钙剂及维生素D，尤其是已出现骨密度降低者。

2．生育咨询

对有POI或者早绝经家族史或携带POI相关遗传变异的女性建议尽早生育，或适

时进行生育力保存。

3．治疗 POI的发病机制尚不明确，目前仍无有效的方法恢复卵巢功能。

（1）激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）：不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血

疾病和骨质疏松症起到一级预防作用。若无禁忌证，POI女性均应给予HRT。由于诊断POI后仍

有妊娠概率，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用复方短效口服避孕药；有生育

要求的女性则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。

1）原发性闭经：从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗。因大剂量雌激素可加速骨骼成

熟影响身高，建议从12～13岁开始小剂量（成人剂量的1／8～1／4）开始补充雌激素，必要时可联合生长激素，促进身高生长。根据骨龄和身高的变化，在2～4年内逐渐增加雌激素剂量，有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜。

2）继发性闭经：需长期用药，应遵循以下原则：①时机：在无禁忌证、评估慎用证的基础上，尽早开始HRT；②特续时间：鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，之后可参考绝经后激素补充治疗方案继进行；③剂量：使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整；④方案：有子官的女性应添加孕激素没有子官或已切除子官者可单用雌激素。⑤随访：需每年定期随诊，以了解患者用药的依从性、满重度、副作用，必要时调整用药方案、剂量、药物、剂型。

（2）远期健康及并发症管理：POI女性发生骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍的风险增加，方式减少信险因本带来的不良影响，包括负重运动，建免吸烟以及维持正管体重等。对阴道干不适等院因素你系症状及性交困难者，可局部使用峰激素或阴道询治剂。