Prader-willi综合征，小胖威利综合征，普拉德-威利综合征，附诊疗机构和组织

Prader-willi综合征(Prader-willi syndrome,PWS)也叫普拉德-威利综合征、小胖威利综合征，是一种罕见的、涉及基因印记的遗传性疾病。1956年由Andrea Prader, Alexis Labhart和Heinrich Willi首次发现并报道了此病，也因此而得名。根据国外流行学估计，PWS的患病率大约为1/3万~1/1.5万，多数病例为散发性，没有种族与性别的差异。

01PWS的病因是什么

15号染色体的15q11.2-q13区域长约6Mb，Angelman综合征印记区和Prader-willi综合征印记区均位于其中。印记中心(imprinting center)位于PWS印记区内SNURF-SNRPN基因启动子区域，掌控印记区内父源印记与母源印记之间的转换。PWS的致病原因是父源染色体体15q11.2-q13区域印记基因的功能缺陷所引起多系统的复杂表观遗传(epigenetic)病。

15q11.2-q13区域大体可分为4个区域：

①位于近端断裂点BP1和BP2之间的近端非印迹区域，包含4个双亲表达基因GCP5、CYF1P1、NIPA2和NIPA1 ；

②PWS父源表达区域，包含MKRN3、MAGEL2、NECDIN、双顺反子基因SNURF-Snrpn、C15orf2、C/D盒小核仁RNA基因簇(SnoRNAs)和几个反义转录本(包括UBE3A的反义转录本)；

③Angelman综合征(AS)区,包含母系优先表达基因UBE3A和ATP10A；

④远端非印迹区,包含3个GABA受体基因簇、眼皮肤白化病2型(OCA2)基因、HERC2和远端断裂点BP3。

目前还没有研究证明单个基因突变可以导致PWS，我们总结了一些与PWS患者代谢表型相关的候选基因。

PWS遗传分类为：

①缺失(Deletion)型是最常见的类型，大约占65%~75%，表现为典型的父源染色体15q11.2-q13片段缺失；

②其次是UPD型，约占20%~30%，表现为母源15号染色体单亲二倍体(Maternal uniparental disomy, UPD)导致15ql1.2-q13区域的父源等位基因缺失；

③印记缺陷型(Imprinting defects,ID)少见，约占1％～3％，表现为印记中心微缺失及突变；

④罕见型＜1％，表现为染色体平衡易位。

02PWS有哪些症状

PWS是一种以下丘脑-垂体轴功能障碍为特征的遗传性内分泌疾病。临床上PWS表现复杂多样，根据各年龄段其特点也不同，主要包括肌张力低下、生长激素缺乏、性腺机能减退、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和肥胖以及其共存病。

1、胎儿期的常见表现为胎儿活动减少、羊水过多以及臀位。

2、新生儿期主要表现为肌张力低下、喂养困难、特殊面容、外生殖器发育不良等，其中肌张力低下具备特异性。

3、婴幼儿期主要表现为生长迟滞，认知、运动及语言发育落后。随着年龄的增长，食欲逐渐旺盛，如果不限制进食会出现肥胖。

4、学龄期通常存在身材矮小，逐渐出现脾气暴躁、固执、强迫症等性格特点。异常行为包括强烈的觅食、搔抓皮肤、孤独症样行为等。约25％的PWS患者会出现癫痫。

5、青春期男性和女性患者均可出现第二性征出现延迟或出现不完全。由于肥胖可导致相关并发症，如呼吸睡眠暂停、肺源性心脏病、胰岛素抵抗甚至糖尿病等。脊柱侧突、骨质疏松、胃食管反流也较为常见。

6、成人期主要表现为肥胖及其并发症，包括心血管问题、糖尿病和睡眠呼吸暂停。其他表现为精神异常，不孕不育。

致命性危险：由口部运动不协调、肌张力过低、多食、狼吞虎咽的进食习惯 和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴饮暴食导致胃破裂。

03相关检查

01体格检查

可以发现特征性面容逐渐典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小脚、身材矮小、皮肤白皙、肌张力低、生殖器发育不良（如隐睾、阴囊发育不全或阴蒂发育不全）。

02常规化验

血常规、肝肾功能、血脂。

03影像检查

腹部B超、全脊柱正侧位、头颅MRI、骨龄、心脏彩超、多导睡眠监测、骨密度、发育评估。

04内分泌代谢

甲状腺功能、IGF-1、血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、尿酸、皮质醇、ACTH、睾酮、雌二醇、LH、FSH。

01临床诊断与鉴别

1、临床评分诊断

国际上通行的PWS临床评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄＜3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊 断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。

①新生儿和婴儿期肌张力低下、吸吮力差。

②婴儿期 喂养、存活困难。

③1～6岁间体重过快增加，肥胖、贪食。

④婴儿 期头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下等3种以上特殊性面容。

⑤外生殖器小、青春发育延迟或发育不良、青春期性征发育延迟。

⑥发育迟缓、智力障碍。

以上是主要标准，每项1分。

①胎动减少，婴儿期嗜睡、少动。

②易怒、情感爆发和强迫性行为等特征性行为问题。

③睡眠呼吸暂停。

④排除家族遗传问题，15岁时仍矮小。

⑤与家庭成员相比，色素沉着减退。

⑥与同身高人相比小手和小足，分别为＜正常值第25百分位数和＜正常值第10百分位数。

⑦手窄、双尺骨边缘缺乏弧度。

⑧内斜视、近视。

⑨唾液黏稠，可在嘴角结痂。

⑩语言清晰度异常。

?自我皮肤损伤(抠、抓、挠等)。

以上为次要标准，每项0.5分

2、分子遗传诊断

确诊需要分子遗传诊断，方法包括荧光原位杂交、微卫星连锁分析和甲基化分析等。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA)通过设计好的，多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率≥99％，但无法区分UPD和印记中心甲基化异常，需结合微卫星连锁分析进一步诊断并分型。

鉴别：

1、婴儿时期肌张力低下需要和缺血缺氧性脑病、感染、各类神经肌肉疾病，如先天性强直性肌营养不良1型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症2型以及其他遗传综合征如Angleman综合征、脆性X染色体综合征等。

2、儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断：

①其他原因所致继发性肥胖；

②其他遗传综合征如Rett综合征、Albright遗传性骨病、ROHHAD综合征、Cohen综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征、Urban-Roger综合征、Camera综合征、Vasquez综合征等；

③染色体缺失如1p36，2q37.3，6q16.2，10q26以及染色体重复3p25.3.26.2，Xq27.2-ter等。

03PWS相关治疗

01肥胖治疗

PWS可导致患儿暴饮暴食和儿童早期肥胖，需要进行相关控制及治疗，避免因肥胖引发的其他疾病。目前对患者肥胖主要是终身限制饮食。虽然生长激素有助于减轻体重，但迄今为止，还有没安全有效的药物可以治疗PWS中的肥胖。

①MetAP2抑制剂治疗暴饮暴食

FDA批准一种新型小分子药物 beloranib用于治疗PWS，但其可导致严重的静脉血栓的发生，beloranih不再作为一种潜在的治疗方法。近来Zafgen公司研发的第二代MetAP2抑制剂ZGN-1061，没有上一代的抑制增强凝血功能的副作用，为治疗PWS的肥胖提供希望。

②印度仙人掌提取物治疗暴饮暴

印度仙人掌提取物（ Indian cacuts extract，CFE)的十预治疗是众所周知的印度式草药疗法 。为PWS患者早期干预暴饮暴食和肥胖提供了一种新的策略。

③通过寡核苷酸5号序列调控5HT2C活性治疗肥胖

5HT2C是一种经过验证的抗肥胖药物靶点，通过寡核苷酸5号序列诱导选择性剪接调控 5HT2C的活性表明，处理Pre-mRNA的治疗方法可能有助于治疗PWS的暴饮暴食。

④外周限制性CB1R拮抗剂治疗肥胖

近来，越来越多的证据表明，CB1R可影响外周组织(脂肪、肝脏)中的大麻素信号，从而实现对脂肪代谢的调节，且不会引起与阻断中枢神经系统受体相关的行为效应。因此外周限制性CB1R拮抗剂治疗PWS重度肥胖可能是一种有效的治疗策略。

02生长发育评估

生长发育评估体重、身长身高、BMI（如可能，测量腰围，皮褶厚度）、身体成分、运动智力语言发育评估。

03激素替代治疗

①生长激素的替代治疗，可改善矮小、增加瘦体重，助肌肉组织发育，改善肌力，提高生活质量。但需要注意当存在感染时应暂停使用。生长激素使用的禁忌证：严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤和活动性精神病禁用。

②性激素治疗，以诱导、促进及维持青春发育，促进骨骼正常发育，因存在争议，需与监护人充分讨论利弊后实施。

③部分患者合并甲状腺功能减退，建议口服左甲状腺素钠，并定期检测甲状腺功能。

④PWS婴幼儿在发生中、重度应激事件中，应考虑氢化可的松替代治疗。

04脊柱侧凸

在生长激素治疗之前、治疗后每6～12个月进行骨科脊柱全长X线正侧位摄片检查，对比治疗前、后脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。

05阻塞性呼吸睡眠暂停(OSA)

多数情况下，扁桃体切除术后轻度OSA即可消失或缓解。在出现中、重度OSA情况下应暂停生长激素治疗，首先处理OSA，必要时给予持续气道正压通气治疗。

相关药物

重组人生长激素(医保乙类)、促性激素、促甲状腺激素、氢化可的松

03PWS相关诊疗机构

山东省立医院

李桂梅

主任医师、医学博士、博士生导师

擅长：小儿内分泌疾病的诊治，如各种原因导致的矮小症、多种垂体激素缺乏、性早熟、糖尿病、甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生症、低磷性佝偻病、成骨不全、普拉德-威利综合征、小阴茎、小睾丸、性发育不良、Turner综合征等。

出诊科室：儿内科

出诊时间：周三一天 周四一天 周六一天

具体时间以实际挂号为准

北京协和医院

伍学焱

主任医师、教授、博士研究生导师

擅长：个矮、儿童青春发育异常、性腺生殖内分泌、男性生殖分泌

出诊科室：内分泌科

出诊时间：周二上午 周三上午 周四上午 周六上午

具体时间以实际挂号为准

03患者组织

浙江小胖威利罕见病关爱中心成立于2017年3月，是浙江省民政厅批准正式注册的国内首家Prader-Willi综合征(俗称小胖威利综合征）患者家属的社会组织，是一家致力于以小胖威利患者及家庭在教育、医疗康复、心理关怀、就业方面的救助及知识教育宣传活动、组织医学专家、病人等开展罕见疾病健康咨询等服务的非营利性民间公益组织。

使命：人人皆知小胖威利，建立小胖家园，为小胖群体建立平等、受尊重的社会环境。核心价值观：平等、法治、真诚、互助

核心文化：每一位小胖威利人都有其存在的意义和价值，都值得被爱照亮。

愿景：人人皆知小胖威利，建立小胖家园，为小胖群体建立平等、受尊重的社会环境。

口号为：不止肥胖这么简单

目标：

1.提升小胖群体的社会知晓度，避免误诊，确保早预防、早发现，早诊断及精准治疗；

2.保障小胖群体政策资源、医疗资源、康复资源的最大可及性，缓解家庭的重压；

3.倡导社会公众正确认识小胖群体，关注并参与多元共融、和谐尊重的社会环境建设；

4.开展小胖群体相关的调查和研究，推动小胖群体在政策、医疗、教育、民生事业上的发展。

微信公众号:小胖威利

新浪微博:http://weibo.com/210102316

官网:http://www.xpwilli.org

03总结

随着临床诊疗水平的提高和分子遗传学技术的发展，许多遗传性疾病的治疗已不再遥不可及。目前随着对PWS认识的增加及应用合理的个体化治疗方案，PWS的存活率增高。

01但是，呼吸衰竭仍是PWS患者的主要死亡原因，由肥胖相关因素导致的死亡，在儿童时期出现，并在青春期至成年期间增加。

02由胃肠道问题和感染导致的死亡在整个生命周期中稳定在10%左右。

03因此，发现可疑PWS患儿，尽早治疗及综合管理将改善PWS患儿的远期预后。

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