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学术前沿

不能化疗,就没有选择了吗?/ PD1耐药怎么办?

发表者:张洁霞 人已读

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过去10年,

以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂

革新了晚期NSCLC患者的治疗策略

并成为近10年

实体瘤治疗领域的最大进展。

一旦耐药后,如何处理?

从去年ASCO年会开始,

陆续有学者探索了

免疫检查点抑制剂联合

表观遗传抑制剂治疗的可行性。

《遗传预警与营养饮食》

将近期这一领域的进展进行盘点,

以期为临床医生的治疗选择

提供新的治疗思路。


过去10年,免疫检查点抑制剂单药或联合化疗为驱动基因突变阴性的患者带来新的治疗选择,但是,仍有20~30%的患者无法从这一治疗中获益,有响应的患者,最终也可以因为耐药而导致治疗失败。因此,这部分患者,尤其是既往未能在免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者,存在巨大的未被满足的医疗需求。

既往很多研究显示,表观遗传抑制剂(HDACi)与免疫系统之间存在复杂的相互关系,HDACi不仅具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等作用,还具有促进体内抗肿瘤免疫活性的特点。此外,HDACi通过抑制PD-L1核易位阻碍肿瘤免疫逃逸和耐药,从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。


西达本胺是一款选择性表观遗传调控剂,西达本胺与现有的临床化疗药物在作用机制上截然不同,已有的研究表明西达本胺不仅具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡等作用,还具有促进体内抗肿瘤免疫活性的特点。当HDAC2过表达将胞内特定位点乙酰化,PD-L1发生类转录因子作用,促进免疫抑制分子表达,造成肿瘤免疫逃逸。

因此,HDAC抑制剂可以阻断PD-L1核转录,促进肿瘤的抗原呈递,与PD-L1抑制剂发挥协同抗肿瘤作用,增强免疫治疗的疗效。


一项HDACi联合PD1单抗治疗晚期NSCLC患者的研究在2020年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)进行壁报交流。研究入组既往未经治疗IV期NSCLC患者(如携带驱动突变如EGFR, ALK, ROS1等,既往可进行靶向药治疗),PD-L1表达≥1%,给予HDACi联合PD1单抗治疗,主要疗效指标是ORR。疗效方面,HDACi联合PD1单抗 vs. PD-1单抗单药对比,总体ORR为 52% vs.25%,DCR 91% vs.58%,疾病缓解及稳定率均有明显提高。该研究首次采用HDAC抑制剂与PD-1/PD-L1抗体联合用药作为实体瘤晚期一线方案进行探索,提示了该联合方案不仅在晚期二线及后线有治疗价值,还可以尝试作为一线方案。这也为不适合化疗不愿意化疗的患者提供了多一个不含化疗的治疗选择。


本文是张洁霞版权所有,未经授权请勿转载。
本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2022-09-21